EGFR基因突變對宮頸癌容積旋轉調強放療的效果及預后的影響

陳建

宮頸癌是一種多發(fā)于中年女性的婦科腫瘤,其發(fā)病機制較為復雜,主要是由多理化、多因素、多基因等因素聯(lián)合導致,與早產(chǎn)多育、不良性行為、環(huán)境、病毒感染、吸煙等相關,而人頭瘤病毒感染為主要致病原因,對患者生命安全威脅較大[1-3]。在宮頸癌治療中放療具有重要地位,調強放療隨著放療技術的進步逐漸應用于宮頸癌的治療中,容積旋轉調強放療可對不同靶區(qū)組織進行不同劑量的照射,進而克服了常規(guī)照射造成的直腸、膀胱、小腸較高劑量照射的損傷,提升腫瘤控制率的同時改善患者的生活質量[4]。表皮生長因子受體(EGFR)是一種可能參與血管生成、細胞增殖的原癌基因表達產(chǎn)物,在多種腫瘤中均呈較高r 表達,EGFR為癌癥藥物常用靶點,但關于EGFR基因突變后容積旋轉調強放療對宮頸癌治療效果的研究報道較少[5]。基于此,本研究中分析EGFR基因突變對容積旋轉調強放療治療宮頸癌的臨床療效及對預后的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019～2021年收治的EGFR基因突變宮頸癌(18號染色體上外顯子點突變)患者50例為研究組,另選取同期EGFR基因未突變宮頸癌患者50例為對照組。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。見表1。

表1 2組一般資料比較 n=50

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:患者符合《婦產(chǎn)科學》[6]中的診斷標準,均經(jīng)病理學檢查確診。

1.2.2 排除標準:①既往有子宮手術史者;②有嚴重出血傾向者;③預計生存期<3個月;④存在放化療禁忌者;⑤合并其他腫瘤;⑥合并嚴重腦、肺、心疾病者;⑦不能或不愿意配合定期隨訪者。

1.3 方法 2組患者均行順鉑化療,順鉑(山東鳳凰制藥股份有限公司,規(guī)格 2 mL∶10 mg),靜脈滴注,50 mg/周,共4～5次,在上述基礎上給予容積旋轉調強放療,取患者仰臥位,雙腿自然并攏,雙手置于額眉,熱塑體膜固定,后行CT掃描,掃描應在充盈膀胱后,自然呼吸狀態(tài)下進行,第三腰椎上緣至坐骨結節(jié)下緣下5 cm為掃描范圍,層間距為0.3～0.5 cm,掃描完成后將數(shù)據(jù)上傳至工作站,放療醫(yī)師進行危及器官、靶區(qū)勾畫,完成后行放療,給予宮頸病灶、宮旁組織、宮體D95%55Gy,直腸、股骨頭、膀胱V40Gy≤5%,雙腎V20Gy≤32%,小腸V30Gy≤40%,脊髓V1ccGy≤50%,5次/周,共25次。處方劑量要求:(1)處方劑量應包繞靶區(qū)95%;(2)臨床靶體積內無冷點,計劃靶區(qū)無熱點,直腸前、旁觀后無高劑量區(qū),對治療機擺位進行核實,確認無誤后進行治療。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效:2組患者臨床療效依照實體瘤療效評價標準[7]進行評估。①完全緩解:腫瘤病灶消失時間≥4周;②穩(wěn)定:腫瘤病灶兩徑乘積減少>50%時間≥4周;腫瘤病灶兩徑乘積減少或增大<25%;③病變進展:瘤病灶兩徑乘積增大≥25%。客觀緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%;疾病控制率=(完全緩解+部分緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 免疫功能指標:2組患者治療前1 d、治療結束后1 d早晨采集4 mL空腹靜脈血,置于促凝管中,低溫離心(3 000 r/min)10 min,上清液吸取后置于-70℃冰箱中。流式細胞儀檢測2組患兒CD3+、CD4+、CD8+水平,計算CD4+/CD8+。

1.4.3 腫瘤標志物:2組患者治療前1 d、治療結束后1 d早晨采集4 mL空腹靜脈血,置于促凝管中,低溫離心(3 000 r/min)10 min,上清液吸取后置于-70℃冰箱中。化學發(fā)光免疫分析檢測2組患者糖類抗原125(CA125)、鱗狀細胞癌抗原(SCC-Ag)、癌胚抗原(CEA)水平。

1.4.4 基質金屬蛋白酶、生長因子:2組患者治療前1 d、治療結束后1 d早晨采集4 mL空腹靜脈血,置于促凝管中,低溫離心(3 000 r/min)10 min,上清液吸取后置于-70℃冰箱中。2組患者基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)、MMP-9、血管內皮生長因子(VEGF)、堿性纖維細胞生長因子(bFGF)水平通過酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)進行檢測,孔中加入10 μL待測樣品、40 μL待測樣品稀釋液,搖晃均勻,加入酶標試劑100 μL,封板并孵育60 min(37℃),將孔中液體棄去,Wash Sohltion重復清洗后加入50 μL顯色劑,搖晃均勻,顯色處理15 min(37℃),后面再加入終止液50 μL,OD值在450 nm波長下檢測,然后檢查MMP-2、MMP-9、VEGF、bFGF的水平情況。

1.4.5 預后情況:統(tǒng)計2組患者6個月生存率、1年生存率。

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較 與對照組比較,研究組患者客觀緩解率、疾病控制率較高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床療效比較 n=50,例(%)

2.2 2組患者免疫功能比較 治療前,2組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,2組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平降低,CD8+水平升高(P<0.05);與對照組比較,研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高,CD8+水平降低(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者免疫功能比較 n=50,

2.3 2組患者腫瘤標志物水平比較 治療前,2組患者CA125、SCC-Ag、CEA水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,2組患者CA125、SCC-Ag、CEA水平降低,且研究組較低(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者腫瘤標志物水平比較 n=50,

2.4 2組患者基質金屬蛋白酶水平比較 治療前,2組患者MMP-2、MMP-9水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,2組患者MMP-2、MMP-9水平降低,且研究組較低(P<0.05)。見表5。

表5 2組患者基質金屬蛋白酶水平比較 n=50,ng/mL,

2.5 2組患者生長因子水平比較 治療前,2組患者VEGF、bFGF水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后2組患者VEGF、bFGF水平降低,且研究組較低,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 2組患者生長因子水平比較 n=50,

2.6 2組患者預后情況比較 與對照組比較,研究組患者6個月生存率、1年生存率較高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表7。

表7 2組患者預后情況比較 n=50,例(%)

3 討論

宮頸癌的主要發(fā)病機制為高危HPV感染,多數(shù)患者早期癥狀并不明顯,導致確診時已為中晚期,失去了手術治療的最佳時期[8-10]。但是近年來發(fā)現(xiàn),越來越多的宮頸癌患者存在EGFR基因突變情況,EGFR基因突變多發(fā)于絡氨酸激酶區(qū)域,主要包括18號外顯子746-759、21號外顯子L858R缺失,18號外顯子G719DS、20號外顯子T790M突變,上述EGFR基因突變均可對放療效果造成影響,故分析EGFR基因突變對容積旋轉調強放療治療宮頸癌的影響,對患者治療方案制定及預后改善具有重要意義[11]。

宮頸上皮內瘤變?yōu)閷m頸癌形成的基礎,因此對患者進行精準治療為生存率提升的關鍵,調強放療為宮頸癌放療中的常用方法,不僅可減少患者不良反應,且能提升治療效果[12]。容積旋轉調強放療可利用三維治療計劃系統(tǒng)、CT影像學進行重建,進而對腫瘤靶區(qū)范圍、危及器官進行準確定義,后通過逆向的放射治療計劃獲得高度適形的靶區(qū)三維劑量分布,在確保足量照射腫瘤靶區(qū)的同時保護了正常組織,使得放射治療增益比提升,腫瘤局部控制率提升,最終改善了患者預后[13]。本研究發(fā)現(xiàn),EGFR基因突變可使容積旋轉調強放療治療宮頸癌的療效提升,且可改善患者預后。

T細胞亞群可通過影響機體免疫狀態(tài)而參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展,而放療在殺滅腫瘤細胞時易對機體正常組織造成損傷,進而影響了機體免疫功能[14]。腫瘤標志物為癌細胞發(fā)生發(fā)展、轉移、浸潤期間分泌的活性物質,在非腫瘤患者體液中含量較低或不存在,而在腫瘤患者血液中則呈現(xiàn)不同程度的升高,故腫瘤標志物為腫瘤早期發(fā)現(xiàn)及治療效果評估的重要方法[15-17]。本研究發(fā)現(xiàn),EGFR基因突變宮頸癌患者容積旋轉調強放療治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CA125、SCC-Ag、CEA水平均較低,CD8+水平較高,提示EGFR基因突變可減輕容積旋轉調強放療治療造成的免疫損傷,且有利于腫瘤標志物下降。CD3+、CD4+、CD8+均為T淋巴細胞組成細胞,其中CD3+、CD4+是可增強機體免疫的輔助性T細胞,而CD8+為具有細胞毒殺功能的細胞毒性細胞,當上述細胞表達失衡可造成機體免疫功能異常,進而對放療效果造成了不利影響。鄭順杰等[18]發(fā)現(xiàn),CA125、SCC-Ag、CEA均為典型腫瘤標志物,其水平變化與患者病理分期、預后均具有一定相關性。容積旋轉調強放療可精準照射腫瘤靶區(qū),有利于腫瘤增殖、分裂的抑制,且對機體免疫功能影響較小。梅馨方等[19]研究發(fā)現(xiàn),EGFR控制細胞分化、增殖、分裂的任一環(huán)節(jié)受破壞或干擾均可造成細胞失控,而EGFR基因突變與腫瘤標志物表達水平相關,EGFR基因突變可成為放化療藥物奏效的重要靶標。

研究表明,宮頸癌的發(fā)生發(fā)展與細胞外基質降解存在密切聯(lián)系,基底膜完整性受損可促進癌細胞浸潤、轉移,且可加速新生血管形成,造成了宮頸癌患者不良預后[20]。本研究發(fā)現(xiàn),EGFR基因突變宮頸癌患者容積旋轉調強放療治療后MMP-2、MMP-9、VEGF、bFGF水平均較低,提示EGFR基因突變可提升容積旋轉調強放療治療宮頸癌的臨床療效,進而降低MMP-2、MMP-9、VEGF、bFGF水平,抑制了新生血管形成,改善了預后。晏軍等[21]研究表明,MMP-2、MMP-9均為明膠酶,可降解基底膜及結締組織,其中MMP-2對血漿纖維連接蛋白、層黏蛋白等基底膜主要成分具有分解作用,而MMP-9可分解巢蛋白。盧書芳等[22]研究表明,VEGF是具有增強血管通透性、促進基質金屬蛋白酶合成、改變血管內皮細胞基因表達方式等作用的二聚體糖蛋白;bFGF同樣對腫瘤新生血管生成具有促進作用,VEGF、bFGF表達上升可造成血管增殖紊亂,進而促進了腫瘤生長,最終導致患者預后不良。容積旋轉調強放療可對機架旋轉角度進行優(yōu)化,且可調制靶區(qū)強度,從在保護危及器官的同時提升了腫瘤局部療效,進而促進降低血清MMP-2、MMP-9、VEGF、bFGF水平[23]。

綜上所述,EGFR基因突變可改善容積旋轉調強放療治療宮頸癌的臨床療效,且可提升患者生存率,改善預后。