早期應用人免疫球蛋白聯合干擾素治療兒童重癥手足口病的療效及對T淋巴細胞亞群的影響

劉召璞 劉麗敏 王云茹 郝現偉

手足口病屬臨床常見疾病,傳染性強,在幼兒時期發病率高,感染源為腸道病毒,主要通過消化道、接觸、呼吸道傳播[1]。該病可引起患兒口痛、低熱、手足以及口腔部位出現皰疹或潰瘍。病癥較輕者經過及時治療可在1周內痊愈,而重癥手足口病患兒一般不能自行痊愈,隨著病情的發展,可誘發循環、呼吸等系統障礙,引起肺水腫等并發癥,增加死亡風險[2]。目前,臨床對于重癥手足口病患兒尚無特效治療藥物,通常應用干擾素、利巴韋林、熱毒寧等藥物進行治療[3]。其中,干擾素具有廣譜抗病毒效果,能促進細胞生長、分化,調節機體免疫功能,獲得一定的療效,但單獨應用干擾素治療重癥手足口病時,具有較高的復發率,增加患兒痛苦,療效并不十分理想[4]。人體免疫球蛋白含蓋各種病原體特異性抗體,有利于增強患者自身免疫能力,且該藥物的生物利用度較高,臨床常用于治療重癥型手足口病[5]。本研究探討重癥手足口病患兒臨床治療中選用人免疫球蛋白聯合干擾素治療的效果及對T淋巴細胞亞群水平的改善價值,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2018年6至2020年6月我院收治的重癥手足口病100例患兒,隨機數字表分為觀察組和對照組,每組50例。觀察組中,男30例,女20例;年齡2～5歲,平均(2.31±0.47)歲;病程1～5 d,平均(2.64±0.21)歲。對照組中,男39例,女21例;年齡1～5歲,平均(2.56±0.23)歲;病程1～5 d,平均(2.23±0.54)d;2組患兒年齡、性別比和病程差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準后開展,且患兒及家屬均已經簽署知情研究協議書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①患者均與重癥手足口病診斷標準相符合[6];②年齡≤5歲;③父母具有良好的書寫和溝通能力者;④無藥物禁忌證患兒;⑤均未合并皰疹性口炎或者口蹄疫者。

1.2.2 排除標準:①合并惡性腫瘤病癥;②存在甲組遺傳精神疾病史;③臟器功能異常或者合并基礎疾病;④嚴重過敏;⑤合并自身免疫系統疾病者。

1.3 方法 患兒均采用常規治療,住院隔離治療。調節患者體內水電解質紊亂情況,補液,退熱,抗感染,做好隔離防護,定時幫助患兒更換床單被褥。用棉簽蘸取0.9%氯化鈉溶液進行局部消炎處理,還可以涂抹一些止痛緩解病情的外用藥物。患者不應穿過緊的衣物,以防止抓破皮疹,注意皮膚衛生清潔,可以為患兒涂抹甘石洗劑,若患兒出現傷口潰破癥狀,需要及時應用碘伏進行消毒。

1.3.1 對照組:干擾素治療,每天霧化吸入α-2b干擾素,以氧泵霧化吸入2次,α-2b干擾素用量為2 μg/kg,將其與2 mL 0.9%氯化鈉溶液混合后,吸入。

1.3.2 觀察組:患兒在對照組治療基礎上,聯合人免疫球蛋白治療,劑量200～400 mg·kg-1·d-1。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效評估標準[7]:①顯效:治療2 d后,患兒體溫、心率、血壓等均恢復至正常狀態,3 d內癥狀全部消失,可正常活動、進食;②有效:治療3 d后,患兒體溫、心率、血壓等均恢復至正常狀態,5 d內癥狀全部消失,可正常活動、進食;③無效:治療3 d后,患兒體溫、心率、血壓等均恢復仍未恢復至正常狀態,4 d內癥狀仍未完全消失,病情進一步嚴重或者無顯著好轉。

1.4.2 癥狀改善時間:記錄2組患兒治療后末梢循環改善時間、心率恢復正常時間以及血壓恢復正常時間和住院時間。

1.4.3 炎性因子水平:清晨采集患兒空腹靜脈血3 mL,離心處理,4 500 r/min速度離心后,取上層血清,放置于-20℃冰箱中備用,7600型全自動分析儀(日本日立公司生產)檢查,酶聯免疫吸附法測定炎性因子,包括白介素-2(IL-2)、IL-6、IL-10以及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)因子水平,試劑盒由美國羅氏公司提供。

1.4.4 T淋巴細胞亞群水平:清晨采集患兒的空腹靜脈血,離心處理,以4 500 r/min速度,離心后,取上層血清;日本日立公司生產的7600型全自動生化分析儀、流式細胞儀測定2組CD3+、CD4+、CD8+水平,計算CD4+/CD8+,試劑盒均購自美國羅氏公司。

2 結果

2.1 2組患兒療效比較 觀察組總有效率為94.00%高于對照組的70.00%(P<0.05)。見表1。

表1 2組患兒療效比較 n=50,例(%)

2.2 2組患兒癥狀改善時間比較 觀察組末梢循環改善時間、心率恢復正常時間、血壓恢復正常時間以及住院時間均顯著低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患兒癥狀改善時間比較 n=50,

2.3 2組患兒炎性因子水平比較 治療前,2組患兒炎性因子水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05);治療后,觀察組IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α水平均顯著低于對照組(P<0.05)。見表3、4。

表3 2組患兒炎性因子IL-2和IL-6水平比較 n=50,pg/mL,

表4 2組患兒炎性因子IL-10和TNF-α水平比較 n=50,pg/mL,

2.4 2組患兒T淋巴細胞亞群水平比較 治療前,2組T淋巴細胞亞群水平差異無統計學意義(P>0.05);治療后,觀察組CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平均優于對照組(P<0.05)。見表5、6。

表5 2組患兒T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+水平比較 n=50,%,

表6 2組患兒T淋巴細胞亞群CD8+、CD4+/CD8+比較 n=50,

3 討論

手足口病高發于夏、秋兩個季節,感染主要由于腸道病毒誘發,涵蓋腸道病毒71型、柯薩奇病毒A16型等[8]。手足口病的病程通常約為1周,少數會復發,治療手足口病主要使用抗病毒藥物干擾素。對于口腔潰瘍,可使用口腔潰瘍涂膜、金霉素軟膏,對于皮疹則可外用爐甘石洗劑治療。近年,我國小兒手足口病發病率呈逐年上升趨勢,該病致死原因主要為腦干受累及神經源性肺水腫[9]。手足口病具有傳染性高、傳播速度快等特征。手足口病主要是通過接觸、消化道、呼吸道等途徑傳播。一般病癥較輕的患兒若能及時接受治療可痊愈;反之,重癥手足口病可能并發心肌炎,可能導致心臟功能受損,甚至引發心力衰竭等嚴重后果,無菌性腦膜腦炎也是重癥手足口病的常見并發癥之一,可能導致患者出現頭痛、嘔吐、抽搐等神經系統癥狀,嚴重影響生活質量,更為嚴重的是,肺水腫和肺出血也是重癥手足口病的可能并發癥,這些并發癥的死亡率極高,需要緊急治療。除此之外,重癥手足口病患者還可能出現高燒不退、精神萎靡、呼吸急促等全身中毒癥狀,這些癥狀可能會對患者的身體造成嚴重的損害,同時,重癥手足口病也可能影響患者的免疫系統,使其容易受到其他感染疾病的侵襲。隨著疾病進展至重癥手足口病,將不能自行痊愈,甚至會威脅患兒生命安全。干擾素是具有多種功能的活性蛋白(糖蛋白),有較強的水溶性,可在同種細胞上發揮優越的廣譜抗病毒效果,對細胞生長及分化產生直接性影響,可調節患兒機體免疫功能,抵抗病毒導致的感染,抑制病毒進一步發展,提升患兒恢復速度與效果。但有研究指出,其對重癥型小兒手足口病患兒療效并不夠理想[10]。

人免疫球蛋白具有廣譜抗菌、抗病毒的特性,本身及其抗體會促進免疫網絡形成,具有免疫調節和免疫替代作用,能提高血液中IgG抗體水平并增強機體免疫力。重癥手足口病患者治療中,人免疫球蛋白能夠阻止病毒進入細胞,輔助治療疾病,特別是對免疫力降低的重癥手足口病患者,免疫球蛋白能夠增強機體對手足口病病毒的特異性免疫能力,有助于緩解病情。人免疫球蛋白提取于健康人體內,屬被動免疫制劑;其不僅具有廣譜抗病毒效果,還具有良好的抗細菌作用。有研究指出,重癥手足口病患兒采取聯合治療方式干預,以重組人干擾素α-2b霧化及人免疫球蛋白靜脈注射,能夠迅速改善患兒癥狀,療效顯著[11]。本研究顯示,與對照組比較,觀察組患兒的T淋巴細胞亞群、炎性因子及癥狀消失時間均更短,說明重癥手足口病患兒治療中選用人免疫球蛋白、干擾素聯合方案,可有效緩解患兒炎性反應,提升其免疫功能水平,促進患兒快速恢復,提升治療效果,分析原因:IL-2對機體的免疫應答和抗病毒感染等具有重要作用;在重癥手足口病活動期,呈上升趨勢,會引起免疫損傷;IL-10屬于抗炎因子;TNF-α為最常見的炎性介質之一,該指標的高低與患兒體內炎性反應情況呈正相關,IL-6屬于急性期損傷誘導物質,能夠與患兒自身免疫性疾病的發病相關聯,也與抗病毒和而致病形成相關[12]。手足口病的發展和轉歸與病毒感染后的炎性反應密切相關。當患兒受病毒感染后,其體內會出現廣泛的免疫炎性反應,IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α等水平均明顯上升[13]。人體免疫球蛋白的生物利用度較高,可以用于大量抗體輸注,有利于提升患兒抵抗力,增強其抗病能力。人體免疫球蛋白可通過中和病毒和抑制病毒復制的方式,有效阻滯病毒進入機體細胞之中,對自然殺傷細胞與巨噬細胞的活性具有較強的激活作用,直接抑制病毒的生長和擴散,從而減少病毒產生的炎性反應,進而對免疫病理損傷起到一定的阻斷作用,從而有效減輕手足口病患兒癥狀和體征,降低病情發展,促使其轉歸。人體免疫球蛋白應用,也有利于對效應細胞Fc發揮封閉作用,抑制體內炎性介質的釋放,防止過度的炎性反應導致組織損傷和血管通透性增加,有助于防止疾病進展,提升療效。與此同時,還有利于減少淋巴細胞的分化與繁殖,降低補體所介導的免疫損傷,短期內可以調節體內的免疫指標,規避炎性反應。由于外界病毒對機體產生影響的過程中需打破人體的免疫屏障,所以病原體入侵極大程度與免疫功能下降相關[14]。免疫球蛋白可以增強細胞清除垃圾的能力,從而減輕炎性反應和組織損傷[15]。手足口病會引起細胞死亡和崩解,產生大量細胞垃圾;重癥手足口病患兒年齡相對較小,其自身的免疫系統發育并不成熟,所以免疫力低下,這就需要不斷提升患兒的免疫力,更好地控制手足口病病情。人免疫球蛋白包含多種病原體特異性抗體,其含有各種免疫球蛋白,可以與患者的抗原相結合,發揮抵抗各種腸道病毒的能力,改善炎性介質對機體產生的不利影響,減輕病毒對機體損傷,緩解炎性反應;還有利于中和患者體內毒素,發揮免疫調節的作用。靜脈注射人免疫球蛋白,有利于提升患兒血液中的lgG水平,補充患兒體內缺乏的免疫球蛋白,有利于增強其免疫力,改善其T淋巴細胞亞群水平,加速抗病毒蛋白的形成以及藥物活性,對病毒的侵襲形成有效的抵御,而促進身體抵抗病毒能力,促進患兒免疫功能的提升。將人免疫球蛋白與干擾素聯合使用治療,可充分發揮兩種藥物各自的優勢,以達到協同增效的效果。

綜上所述,重癥手足口病患兒臨床治療中選用人免疫球蛋白與干擾素聯合方案,可有效降低患兒炎性因子水平,改善其免疫功能,促進其臨床癥狀改善效果,獲得顯著治療有效性。