腦微出血與卒中后抑郁相關性的研究進展

王子桓，朱旭瑩

摘要腦微出血是腦內微小血管病變導致血液滲漏的一種亞臨床性損害。以往認為腦微出血存在相較于腦內大血管病變危害較小，一般不會引起較明顯的臨床癥狀，但隨著對腦微出血深入研究發現，腦微出血常常與腦白質損害并存，其發生部位與卒中后抑郁密切相關。本研究旨在從中西醫結合的角度綜述腦微出血與卒中后抑郁相關性的臨床研究進展，探討腦微出血與卒中后抑郁相關的機制及目前研究存在的一些問題，以期為后續兩者相關性的研究提供更多證據。

關鍵詞腦微出血；卒中后抑郁；絡病；郁病；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.020

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是腦內微小血管病變導致血液滲漏，在血管周圍形成以含鐵血黃素沉積為主要特征的一種亞臨床性損害。在微出血發生時，含鐵血黃素的巨噬細胞會局灶性聚集，含鐵血黃素具有順磁性，會造成局部磁場不均，影像上微出血在磁共振成像（MRI）-T2梯度加權回波序列及磁敏感加權成像序列中表現為直徑2～5 mm圓形或類圓形低信號灶，周圍無水腫，同時應排除基底節區鐵或鈣沉積、血管流空影及其他疾病，如腦內轉移性黑色素瘤等所造成的類似低信號區或信號缺失［1］。在既往無腦血管病史的病人中，腦微出血檢出率為5%［2］，而在卒中病人中，腦微出血檢出率為19.4%～68.5%［3］。腦微出血的患病率會隨著年齡的增長而增加。在60～69歲人群中，微出血的檢出率為17.8%，在80歲以上的人群中，微出血的檢出率達到了38.3%［4］。相關研究顯示，微出血在腦小血管病人中的患病率約為39.7%［5］。目前腦微出血病因尚未完全明確，主流學說有腦血管淀粉樣變性和高血壓性血管病變［6-8］。相關研究指出，年齡、吸煙飲酒史、糖尿病、高血壓病、高脂血癥、腦淀粉樣血管病、高同型半胱氨酸血癥、炎癥反應、遺傳易感性、腎功能減退、過去使用抗凝或抗血小板聚集藥等均是微出血發生的危險因素［9-11］。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是一種情感障礙綜合征，主要表現為情緒低落、興趣喪失，甚至出現自殺觀念和行為，并且伴有軀體不適等癥狀，是腦卒中后常見的并發癥之一。在臨床上，PSD并發腦小血管病的病人越來越多，而腦微出血作為腦小血管病的表現之一，越來越受到研究者的廣泛關注。

腦微出血歸屬于中醫學“絡病”范疇，絡病即病邪侵襲，導致絡脈中氣血津液運化輸布失常，最終形成絡脈瘀滯不通的一類病癥。《黃帝內經》首次提出“絡脈”概念，絡脈是經脈支橫別出，位置表淺的分支。《靈樞·脈度》云：“經脈為里，支而橫者為絡。”絡脈較為細小，分布廣泛，呈網絡狀遍布周身，為氣血津液運行的通道。腦微出血屬于腦小血管病，本質上為腦小、微血管病變，小、微血管為分布于全身四末的細小網狀結構，基于吳以嶺教授提出的“三維立體網絡系統”理論［12］，認為腦小、微血管在結構上與絡脈具有一致性，因此，可將腦微出血歸于“絡病”論治。PSD在中醫學中歸屬“郁證”范疇，其病位在腦，與心、肝、脾、腎密切相關，其中與肝的關系最為密切。張介賓所述“凡五氣之郁，則諸病皆有此因病而郁也”，葉桂《臨證指南醫案》提出：“因情志不遂，則郁而成病”，《黃帝內經》曰：“憂愁者，氣閉塞而不通”等，由此啟發探討PSD的病機可以歸納成主、客觀兩個方面，主觀上與情志有關，中風后病人行動能力下降，生活質量減退，易情志不遂，日久則肝郁氣滯，郁而成病；客觀上則與中風后臟腑氣血失調密切相關，中風后夾痰夾瘀，痰瘀壅于經絡，阻滯氣血，氣血運行不暢，日久則臟腑功能失調，肝臟失于疏泄，肝郁氣滯，則生郁病。滬上名醫顏德馨教授認為“久病必有瘀，怪病必有瘀”，結合葉天士“久病入絡”的辨證觀點，中風后多夾帶痰瘀，侵襲絡脈，經久不去，病久絡脈瘀滯，氣血不行，加之情志不遂，肝郁氣滯，則成郁病。因此，從中醫學病因病機來講，腦微出血相關的PSD屬于中風后絡脈瘀滯引起的肝氣郁結，情志失調。絡脈瘀滯是聯系腦微出血和PSD的關鍵，且大量研究證實，活血化瘀法可有效改善腦微出血以及PSD［13-15］。本研究以中醫理論中腦微出血和PSD相關的觀點為基礎，回顧西醫學中腦微出血與PSD的臨床研究，探討兩者相關的機制及目前研究存在的一些問題。

1腦微出血與PSD的臨床研究

PSD是腦卒中病人最常見、最嚴重的并發癥之一［16］，探究PSD與腦微出血關系的研究近年來越來越多，本研究將從腦微出血數量和部位與PSD的關系展開論述。

1.1腦微出血部位與PSD的相關性

高大鵬等［17］研究發現，PSD病人腦微出血數較非PSD病人明顯增多，提示腦微出血可能是PSD的致病因素。王朝剛等［18］納入102例急性腦梗死病人，通過磁敏感成像將病人分為腦微出血組和無腦微出血組，以漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評估急性腦梗死病人的精神情緒狀態，結果顯示，腦微出血組HAMD評分高于無腦微出血組，得出急性腦梗死伴腦微出血病人發生PSD的風險更高。Tang等［19］納入了774例急性腦缺血性PSD病人，縱向觀察了PSD病人1年預后和腦微出血的相關性發現，PSD癥狀未緩解的病人更易出現腦葉微出血，證明腦葉腦微出血與PSD的發生密切相關。王剛等［20］納入175例急性腦卒中病人，通過簡易精神量表（MMSE）和Lubben社會網絡量表（LSNS）評估病人精神狀態，通過老年抑郁量表（GDS）評估抑郁狀態，將其分為PSD組和非PSD組，通過SWI成像診斷腦微出血及其部位，結果發現PSD組病人伴腦葉腦微出血的比例更高，由此得出腦葉腦微出血是PSD的獨立預測因子，一定程度上預測了PSD 的發生。除此之外，也有部分研究表明，腦深部腦微出血與PDS的發生存在一定相關性。李蕓等［21］納入210例缺血性腦卒中病人，依據PSD診斷標準將其分為PSD組和非PSD組，通過SWI成像檢測腦微出血，結果發現PSD組腦深部腦微出血發生率明顯較高，證明腦深部腦微出血病人PSD發生的風險明顯提高，提示腦深部腦微出血與PSD的發生密切相關。胡佳等［22］納入203例急性輕中度缺血性腦卒中病人，通過HAMD、MMSE、LSNS評估病人精神及抑郁狀態，以SWI成像檢測腦微出血及部位，結果發現輕中度急性缺血性腦卒中病人腦深部腦微出血是PSD發生的獨立危險因素。

對于腦微出血部位和PSD之間的關系，大部分研究傾向于腦葉腦微出血與PSD存在著更加密切的相關性，但也有部分研究表明了相較于腦葉腦微出血，深部及幕下腦微出血與PSD關系更加密切。這種觀點的不一致可能與研究人群范圍基線差異、應用評估PSD的量表不同、核磁參數及統計方法不同有關。因此，未來需要更多大樣本、多中心的前瞻性研究來進一步明確腦微出血部位與PSD的相關性。在腦微出血階段進行合理有效的防治，對于延緩或阻止PSD的惡化和發生具有重要意義。

1.2腦微出血數量與相關性

目前尚無研究指出腦微出血與PSD存在明確相關性［20-22］。研究中不同的算法和擬定的腦微出血直徑閾值不同，算出的腦微出血數量有所差別，且影響實驗的混雜因素較多，所以探究腦微出血數量與PSD相關性較難得出陽性結果。

2腦微出血與PSD機制的相關性

腦微出血發病機制尚未完全明確，目前大多研究者認為與腦淀粉樣血管病變和高血壓性血管病變兩個病理過程有關。腦淀粉樣血管病變是β-淀粉樣蛋白過度沉積導致的一種腦小血管病，過多的β-淀粉樣蛋白易沉積在腦微小動脈血管的中膜和外膜，損傷血管結構，部分出現微動脈瘤，血管破裂可能會導致腦微出血的發生。腦淀粉樣血管病變與腦葉微出血的發生關系密切，研究發現，腦葉微出血更易發生在β-淀粉樣蛋白沉積的部位［23］。但Van Veluw等［24］進一步研究發現，發生腦微出血的病灶周圍存在β-淀粉樣蛋白沉積的血管很少。這表明β-淀粉樣蛋白沉積只是腦微出血形成的中間過程，具體原因有待于進一步研究。高血壓性血管病變的病理基礎主要為長期高血壓引起小動脈透明樣變性及退行性病變，進而導致血管硬化，最終破裂出血。高血壓性血管病變與深部、幕下腦微出血關系密切。研究表明，高血壓病人更易出現腦微出血，且腦微出血部位主要集中在深部及幕下［25］。其機制可能在于深部及幕下主要是由大腦中動脈及大腦后動脈供血，兩條血管在解剖學結構上抗阻區域較短，更容易受到高血壓影響［26］。

已有研究發現，炎癥和氧化應激反應與腦微出血病理機制存在聯系，且這種聯系與腦微出血發生部位不存在特異性，這也間接印證了上述兩個病理過程與炎癥和氧化應激存在一定的聯系［27］。Miwa等［28］研究發現，老年腦微出血病人的外周炎性因子水平較健康對照組明顯升高。高中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）明顯增高了缺血性腦卒中病人發生腦微出血的風險，被認為是腦微出血的獨立預測因子［29］。Patwa等［30］研究發現，腦微出血中存在大量的基質金屬蛋白酶，氧化應激與其過度表達密切相關。此外，Sumbria等［31］通過炎癥和氧化應激反應成功誘導出腦微出血小鼠模型，也證明了以上觀點，炎癥和氧化應激反應參與了腦微出血的發生。

PSD的病理過程較為復雜，目前尚無法用單一的病理機制來解釋其發病過程，比較有說服力的PSD發病機制包括免疫機制、內分泌機制、神經遞質機制等，多種機制共同調節，參與了PSD的發病過程，而炎癥和氧化應激反應在這一過程中發揮了重要作用［32］。Chen等［33］研究發現，PSD病人NLR水平明顯高于健康對照組，證明NLR值可作為PSD的獨立預測因子。除此之外，白細胞介素、超敏C反應蛋白等均被認為與PSD的發病相關［34-35］。邊緣系統中的血清素和去甲腎上腺素、多巴胺一樣，被認為是調節情緒的重要神經遞質，血清素失調會誘發抑郁的發生。大腦缺血后會釋放大量的白細胞介素和腫瘤壞死因子-α，激活了吲哚胺2，3-雙加氧酶，這種酶將色氨酸代謝為犬尿氨酸，這個過程消耗了邊緣系統中的血清素，引起血清素失調，從而促進了PSD的發生［36］。下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）是調節情緒的主要應激反應系統。有研究表明，炎性因子對HPA軸激素也有一定的刺激作用［37］。腦源性神經營養因子（BDNF）可以通過調節炎性因子水平，減少大腦的缺血性損傷，對于PSD發病具有重要意義［38］。最近研究發現，PSD病人中BNDF水平明顯下降［39］。

炎癥和氧化應激反應共同參與了腦微出血和PSD的發病過程，諸如NLR等相關指標也在兩者發病過程中被發現。由此可知，腦微出血本質上是腦小血管的損傷，病灶周圍的微循環障礙激活了炎癥和氧化應激反應，產生的炎性因子（如白細胞介素、超敏C反應蛋白等）可能通過消耗邊緣系統的血清素、干擾HPA軸的調節或引起BDNF功能失調，最終促使了PSD的發生。

3小結

目前，關于腦微出血和PSD的臨床研究，還存在著以下的不足：1）研究人群的選擇上存在偏倚，由此導致結果不準確；2）依靠現在的影像學水平仍然不能檢測到所有的腦微出血，導致對腦微出血數量的低估；3）腦小血管病常合并出現，混雜因素較多，未來剔除混雜因素后可進行更多研究。

對于腦微出血與PSD單獨研究還比較少，且觀點存在不一致。關于腦微出血部位和PSD的關系，大多數研究支持腦葉部位的腦微出血與PSD具有密切相關性。關于腦微出血數量和PSD的關系，目前尚無研究明確指出兩者的相關性。因此，未來需要更多大樣本、多中心的前瞻性研究進一步明確腦微出血部位數量與PSD之間的關系。在機制方面，分析炎癥和氧化應激反應有助于進一步了解腦微出血和PSD在機制上的關聯性，為明確兩者之間的關系提供更多的證據，以便于對腦微出血相關的PSD病人提供更加精準的治療方案。在腦微出血階段進行合理、有效的防治，盡可能延緩或阻止PSD的發生發展。

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（收稿日期：2023-11-07）

（本文編輯王雅潔）