血清分泌型卷曲相關蛋白5、脂質運載蛋白-2水平與急性左心衰竭病人心功能的相關性

范鴻儒，王棟，雷杰，陳昌貴，李立為，賀立群

摘要目的：觀察血清分泌型卷曲相關蛋白5（sFRP5）、脂質運載蛋白-2（LCN-2）水平與急性左心衰竭（ALHF）病人治療后心功能的相關性。方法：選擇本院2018年1月—2020年1月收治的172例ALHF病人，實施治療，評估病人治療1個月時美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級，檢測病人治療前血清sFRP5、LCN-2水平，比較治療后不同NYHA心功能分級病人基線資料、血清sFRP5、LCN-2水平及治療1個月時心功能，包括左室短軸縮短率（LVFS）、左室舒張末期內徑（LVEDD）、左室射血分數（LVEF）；分析血清sFRP5、LCN-2水平與ALHF病人治療后心功能的關系。結果：172例ALHF病人接受治療后，心功能分級Ⅱ級、Ⅲ級分別為77例、95例；Ⅲ級組治療后血清sFRP5、LCN-2水平均高于Ⅱ級組（P＜0.05）；經回歸分析結果顯示，ALHF病人治療前血清sFRP5、血清LCN-2水平過表達對病人治療后心功能有影響，可能是心功能Ⅲ級的風險因素（P＜0.05）；相關性分析檢驗顯示，ALHF病人治療前血清sFRP5、LCN-2水平均與治療后LVFS、LVEF呈負相關（P＜0.05），與LVEDD呈正相關（P＜0.05）；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，ALHF病人治療前血清sFRP5、LCN-2水平單項及聯合預測治療后心功能Ⅲ級的曲線下面積（AUC）均＞0.80，具有一定預測價值。結論：ALHF病人治療前血清sFRP5、LCN-2水平可用于評估病人治療后心功能，兩項指標與心功能指標存在密切關系，并可用于預測病人治療后心功能分級。

關鍵詞急性左心衰竭；分泌型卷曲相關蛋白5；脂質運載蛋白-2；心功能；左室短軸縮短率；左室舒張末期內徑；左室射血分數

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.024

急性左心衰竭（acute left heart failure，ALHF）是因各種心臟病進展至終末期引起，可進一步誘發急性肺水腫、心源性休克等并發癥，病人需反復住院接受治療，病死率高［1］。目前臨床可通過對ALHF病人實施急救治療，減少并發癥發生，使病人脫離生命危險，但病人心功能呈進行性損傷，仍有較高預后風險［2］。因此在治療過程中及時評估ALHF病人心功能損傷情況尤為必要。但因病人心功能損傷不可逆，心功能檢查具有滯后性，還應探討治療前與心功能相關的指標，以預測病人心功能損傷進展，及時調整治療方案［3］。有研究指出，分泌型卷曲相關蛋白5（secretory frizzled related protein 5，sFRP5）是抗炎脂肪細胞因子，與動脈粥樣硬化進程密切相關，在心血管疾病病情進展中發揮一定作用［4］。此外，脂質運載蛋白-2（lipocalin-2，LCN-2）作為新型脂肪細胞因子，參與血脂異常、動脈粥樣硬化進程，已被作為心血管疾病的預測指標及治療靶點［5］。提示sFRP5及LCN-2可能與心血管病人心功能有關。基于此，本研究選取ALHF病人進行研究，探討血清sFRP5、LCN-2水平與ALHF病人治療后心功能的相關性。

1.1臨床資料

選擇本院2018年1月—2020年1月收治的172例ALHF病人作為研究對象，年齡53～71（59.42±5.03）歲；男94例，女78例；原發病：風濕性心臟病31例，高血壓性心臟病41例，擴張型心臟病41例，缺血性心臟病53例，其他6例；原發病病程2～6（4.61±1.13）年；入院時心肌損傷標志物水平：血清磷酸肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）31～43（36.87±4.38）U/L；血清肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）210～326（274.31±32.26）ng/L。本研究經我院倫理委員會批準，病人及家屬對研究實施知情同意。

1.2納入及排除標準

納入標準：1）符合《中國心力衰竭診斷和治療指南》［6］中ALHF診斷標準；2）治療前美國紐約心臟病協會（New York Heart Association，NYHA）［7］心功能分級為Ⅳ級；3）心臟彩超檢查可見左心系統增大；4）左室舒張末期內徑（left ventricular end diastalic dimension，LVEDD）＞55 mm，左室射血分數（left ventricular ejection fractions，LVEF）＜50%；5）胸部X線檢查可見心胸比＞0.5。排除標準：1）入組前1個月接受過有關治療的病人；2）合并先天性心臟病的病人；3）合并急性心肌梗死的病人；4）合并心房顫動的病人；5）肺動脈壓力＞30 mmHg的病人；6）合并右心衰竭的病人；7）住院期間死亡的病人。

1.3方法

1.3.1血清sFRP5、LCN-2水平檢測

于治療前，抽取病人靜脈血5 mL，以2 800 r/min離心15 min，取血清，使用美國R＆B公司提供的酶聯免疫試劑盒檢測血清sFRP5、LCN-2水平，檢測方法為酶聯免疫吸附試驗，檢測操作按照試劑盒說明書進行。

1.3.2治療后心功能檢測

治療原則為改善心臟收縮和舒張功能，減輕心臟前后負荷，積極治療原發病。給予鎮靜、血管擴張藥、抗凝、利尿劑及洋地黃制劑等藥物；若病人存在呼吸困難、呼吸衰竭，為病人提供通氣及循環支持；識別病人有無心律失常、肺栓塞、高血壓急癥、冠狀動脈綜合征等，實施針對性治療。治療1個月后采用荷蘭飛利浦公司EPIQ 7C型超聲心動圖儀檢測病人左室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）、LVEDD及LVEF。

1.4統計學處理

采用SPSS 24.0軟件處理數據，定量資料經Shapiro-Wilk正態性檢驗，符合正態分布以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；定性資料采用例數、百分比（%）表示，比較采取χ2檢驗，若期望值＜5，采用連續校正χ2檢驗；采用Logistic回歸分析檢驗血清指標對ALHF病人心功能的影響；相關性采用一般線性雙變量Pearson直線相關性分析檢驗；繪制受試者工作特征（receiver operating curve，ROC）曲線，得到曲線下面積（area under curve，AUC），檢驗各指標對心功能分級的預測價值，AUC值＞0.90表示預測性能高，0.70～0.90表示有一定的預測性能，0.50～＜0.70表示預測性能較差。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1不同NYHA心功能分級病人基線資料、血清sFRP5、LCN-2水平比較

172例ALHF病人接受治療1個月后，NYHA心功能Ⅲ級95例（55.23%），Ⅱ級77例（44.77%）；Ⅲ級組治療前血清sFRP5、LCN-2水平均高于Ⅱ級組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組其余基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表1。

2.2血清sFRP5、LCN-2水平對ALHF病人心功能影響的回歸分析

將ALHF病人治療前血清sFRP5、血清LCN-2水平作為自變量（均為連續變量），將病人治療后心功能分級作為因變量（Ⅲ級＝1，Ⅱ級＝0），將年齡、性別、原發病、病程、入院時血清CK-MB、入院時血清cTnI及治療前血清sFRP5、血清LCN-2納入，建立多元Logistic回歸模型，結果顯示，ALHF病人治療前血清sFRP5、血清LCN-2水平過表達可能會影響病人治療后心功能改善，是心功能Ⅲ級的風險因子（P＜0.05）。詳見表2。

2.3心功能指標

172例ALHF病人治療1個月時LVFS為（33.74±5.68）%，LVEDD為（54.85±6.31）mm，LVEF為（52.41±5.37）%。

2.4血清sFRP5、LCN-2與心功能指標的相關性

一般線性雙變量Pearson直線相關性分析檢驗結果顯示，病人治療前血清sFRP5、LCN-2水平與治療后LVFS、LVEF呈負相關（P＜0.05），與治療后LVEDD呈正相關（P＜0.05）。詳見表3。

2.5ALHF病人血清sFRP5、LCN-2水平預測NYHA心功能的ROC曲線

ROC曲線發現，ALHF病人治療前血清sFRP5、LCN-2水平單項及聯合預測NYHA心功能Ⅲ級的AUC分別為0.824，0.820，0.895，AUC均＞0.80，均有一定預測價值。詳見圖1。截斷值分別取85.125 ng/L、187.800 μg/L時可獲得最佳預測效能，各檢驗變量對應的截斷值、特異度、敏感度等相關參數詳見表4。

3討論

ALHF多伴病程較長的心臟病史，包括冠心病、高血壓、心臟瓣膜病等，并與心功能損傷、過勞、用藥史等多種因素有關［8］。由于ALHF病因復雜、發病急、病情進展快，故有較高的心源性猝死風險［9］。隨著急診搶救技術的進步，ALHF住院病死率得到有效控制，但部分病人心功能損傷仍較為嚴重，可引發嚴重并發癥，近期預后仍不理想，需接受長期藥物治療［10］，故及時預測病人心功能，指導合理治療方案的調整尤為必要。

陳婉斐等［11］研究結果顯示，急性心力衰竭病人治療后心功能仍不理想，可通過血清相關指標評估病人治療后心功能。本研究結果顯示，172例ALHF病人接受治療后，有95例NYHA心功能Ⅲ級，有77例NYHA心功能Ⅱ級，證實病人經臨床規范治療后，心功能雖有改善但仍較差。進一步探討與病人心功能相關的血清指標，初步比較不同心功能分級病人資料后，實施回歸分析檢驗，結果顯示，ALHF病人治療前血清sFRP5、LCN-2水平過表達對病人治療后心功能有影響，是心功能Ⅲ級的風險因子，提示ALHF病人治療前血清sFRP5、血清LCN-2水平過表達可增加心功能損傷風險，影響病人治療效果，使心功能改善效果不理想。分析可能的原因為，Wnt信號通路與細胞增殖、分化及凋亡及免疫反應等多種生理活動均有關［12］。已有研究證實，Wnt信號通路參與心肌重構進程，與多種心臟疾病的病理改變密切相關［13］。血清sFRP5可通過與Wnt蛋白結合，抑制Wnt信號通路激活，從而調控脂質代謝、動脈粥樣硬化進程，維持炎癥的平衡狀態［14］。而血清sFRP5過表達提示病人脂質代謝異常及動脈粥樣硬化較嚴重，炎癥反應激烈，心肌缺血較重，心室重塑及心力衰竭進展，心肌損傷較為嚴重，治療難度增大，故導致治療后心功能不可逆，即便是經綜合性的治療，病人心功能改善效果仍不理想［15］。LCN-2廣泛分布于機體各器官、組織，受多種核因子調控［16］。白細胞介素、腫瘤壞死因子等炎性因子可激活核因子，使核因子結合LCN-2基因啟動子，增加LCN-2表達［17］。因此，在機體炎癥狀態較嚴重時，LCN-2可呈現為過表達。此外，還有研究證實，LCN-2參與動脈粥樣硬化進程，LCN-2可增加機體肥胖發生風險，提高血脂水平，加重血管內皮損傷，從而促進動脈粥樣硬化進程進展，參與各類心血管疾病的預后［18-19］。

本研究相關性分析結果顯示，病人治療前血清sFRP5、LCN-2與治療后LVFS、LVEF呈負相關，與治療后LVEDD呈正相關。其中LVFS可反映左室收縮功能受損狀況；LVEF能反映心臟泵血功能，在ALHF病人中，可進一步反映病人左心室負擔及缺血程度；LVEDD可反映左室舒張功能。各項指標受心室肥大、瓣膜等因素影響，可綜合反映病人心功能［20-21］。上述相關性結果提示，ALHF病人治療前血清sFRP5、LCN-2水平與各項心功能指標有密切關聯。進一步繪制ROC曲線發現，ALHF病人治療前血清sFRP5、LCN-2水平單項及2項聯合預測病人治療后NYHA心功能Ⅲ級的AUC均＞0.80，均有一定預測價值，提示ALHF病人治療前血清sFRP5、LCN-2水平可用于預測病人治療后心功能。臨床可根據ALHF病人治療前血清sFRP5、LCN-2水平對病人實施抗炎、降脂、抗動脈粥樣硬化治療等，以減輕病人心功能損傷，促進病人治療后心功能進一步改善。

但因本研究納入樣本量較少，且未能分析ALHF病人血清sFRP5、LCN-2水平與預后的關系，結論尚有一定局限性，有待進一步證實血清sFRP5、LCN-2在ALHF病人中的應用價值。此外，本研究中兩組病人血清心肌損傷標志物比較差異無統計學意義，可能與納入病人年齡段較窄，入院時NYHA分級為Ⅳ級有關，未來應納入各年齡段不同NYHA分級的ALHF病人，進一步探討血清心肌損傷標志物、血清sFRP5及LCN-2水平對病人心功能的預測價值。

綜上所述，ALHF病人治療前血清sFRP5、LCN-2水平可用于評估病人治療后心功能，兩指標與心功能指標存在密切關系，并可用于預測病人治療后心功能分級，指導臨床制定治療方案的合理擬定。

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（收稿日期：2022-09-16）

（本文編輯王雅潔）