重癥腦出血病人發生急性腎損傷的列線圖模型建立與驗證

賀劍絎，李仁，郭庚

摘要目的：建立重癥腦出血病人發生急性腎損傷的交互式、動態列線圖模型，并驗證模型效能。方法：納入美國重癥監護醫學信息數據庫中997例診斷為腦出血的病人，通過LASSO回歸篩選影響因素，建立列線圖模型，在訓練集和驗證集中與傳統重癥評分模型比較，綜合評價列線圖的區分度、準確性和臨床適用性。結果：訓練集中443例（61.86%）病人發生急性腎損傷，LASSO回歸篩選出影響因素包括年齡、體重、心率、血肌酐、有創通氣、血管導管、心力衰竭、白蛋白及萬古霉素藥物使用和格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分，以此為基礎建立列線圖模型，受試者工作特征曲線顯示曲線下面積在訓練集中為0.78，在驗證集中為0.80，校準曲線評價顯示預測的急性腎損傷發生率與實際的發生率具有較好的一致性，決策曲線表明模型具有一定的臨床效益。結論：該列線圖模型可以在一定程度上預測重癥腦出血病人發生急性腎損傷的風險，有助于神經重癥醫生識別高風險病人，并為早期預防急性腎損傷的發生和個體化治療提供研究依據。

關鍵詞腦出血；急性腎損傷；神經重癥；列線圖模型

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.032

中風在全球范圍內是僅次于缺血性心臟病的中老年人第二大死因，也是致殘的主要原因，其中腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）約占所有中風病例的27.9%［1］。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是中風后常見的并發癥，與中風病人的高死亡率和致殘率相關［2］。有研究報道，住院期間發生AKI與重癥ICH病人死亡率升高、住院時間延長、慢性腎臟疾病發生和心血管疾病復發風險增加相關［3-6］。因AKI定義標準的不同、研究人群的差異，既往報道危重ICH病人AKI的發生率存在差異；部分醫療中心報告重癥監護室（intensive care unit，ICU）病人AKI患病率為32.0%～57.3%［7-9］。

腦-腎器官交互機制復雜，ICH引起的腦損傷可能通過激活與交感系統相關的神經內分泌途徑如腎素-血管緊張素系統和炎癥途徑，影響腎臟的自我調節，加重腎臟炎癥，導致內皮功能紊亂，損傷腎臟微循環和腎小管，最終發生AKI［10-11］。另一方面，重癥AKI病人可能由于血液中的神經毒性代謝物穿過血腦屏障，導致發生腦水腫、癲癇，甚至死亡［12］。因此，早期篩選出高風險病人，并防止腎臟功能損傷的進展顯得尤為重要。本研究旨在建立并驗證預測重癥ICH病人住院期間發生AKI風險的列線圖模型，為早期預防AKI的發生和個體化的臨床決策提供參考。

1資料與方法

1.1數據來源

美國重癥監護醫學信息 （Medical Information Mart for Intensive Care Ⅳ，MIMIC-Ⅳ） 數據庫是一個大型公開免費的綜合性重癥數據庫，該數據庫由貝斯以色列女執事醫療中心（Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC）和麻省理工學院合作建立，納入了2008—2019年在BIDMC住院的數萬名成年重癥病人。完成“保護人類受試者”的在線培訓（編號51144778），并簽署數據使用協議后允許訪問數據庫。本回顧性研究沒有影響納入病人的治療方案且所有數據均去標識化處理，因此，由BIDMC審查委員會授予豁免個體病人知情同意。

1.2研究設計

回顧性納入國際疾病統計分類（The International Statistical Classification of Diseases Code，ICD）第9版診斷代碼為“431”的重癥ICH病人進行研究。為避免數據收集和處理過程中出現混淆，對于多次入院病人，只保留首次入院診斷ICH病人的信息。排除標準：ICU停留時間＜24 h；入院前已有嚴重的腎臟疾病如診斷終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD）或入院24 h內接受腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT），由于數據庫中沒有RRT的直接記錄，使用中的透析導管或透析相關的記錄被視為接受RRT。AKI診斷參照全球腎臟疾病改善組織（The Kidney Disease Improving Global Outcome，KDIGO）的診斷標準，符合以下情況之一者診斷為AKI：48 h內血肌酐（serum creatinine，Scr）升高超過0.3 mg/dL（1 mg/dL＝88.4 μmol/L）；7 d內Scr升高超過基線1.5倍；持續6 h尿量＜0.5 mL/ （kg·h）。納入研究的病人以7∶3的比例隨機分組為訓練集和驗證集。

1.3數據收集

使用結構化查詢語言從MIMIC-Ⅳ數據庫中提取病人基線特征，包括人口統計學特征、生命體征、實驗室檢查、合并癥、醫療操作、使用藥物和格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）評分。人口統計學特征包括性別、種族、年齡和體重；入ICU 24 h內生命體征包括心率、呼吸頻率、體溫、收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、動脈血氧飽和度和血糖；24 h內實驗室指標包括：紅細胞比容、血紅蛋白、血小板計數、白細胞計數、陰離子間隙、碳酸氫根離子、Scr、血鈣、血氯、血鈉、血鉀、凝血酶原國際標準化比值、凝血酶原時間和部分凝血酶原時間；臨床合并癥根據ICD-9或ICD-10的診斷代碼提取包括：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭、高血壓、癲癇、腦水腫和蛛網膜下腔出血；醫療操作包括：數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）、有創通氣和置入血管導管；使用藥物包括：白蛋白、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、他汀類藥物、萬古霉素、甘露醇、尼莫地平和血管活性藥物。

1.4統計學處理

采用Shapiro-Wilk檢驗和直方圖來評估連續變量是否呈正態分布，符合正態分布的定量資料組間比較，以均數±標準差（x±s）表示，使用t檢驗，偏態分布的定量資料兩組間比較以中位數、四分位數［M（P25，P75）］表示，使用非參數檢驗；定性資料兩組間比較使用χ2 檢驗，以例數、百分數（%）表示。通過LASSO回歸篩選AKI發生的影響因素，基于篩選出的因素建立重癥ICH病人住院期間發生AKI的列線圖模型；使用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線和決策曲線（decision curve analyas，DCA）評估列線圖模型與傳統的重癥評分模型的區分度和臨床適用性，使用校準曲線評估模型在訓練集和驗證集中的準確性。通過Stata 16.0和R 4.2.1軟件進行數據處理和統計分析，統計學檢驗結果采用雙側檢驗，以 P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1訓練集病人臨床資料

MIMIC-Ⅳ數據庫共包含1 778例重癥ICH病人，根據排除標準篩選后，997例病人納入研究，其中包括620例AKI病人和377例非AKI病人，隨機分為訓練集（700例）和驗證集（297例），重癥ICH病人篩選流程見圖1。訓練集中重癥ICH病人住院期間AKI的發生率為61.86%，年齡（68.1±15.2）歲。入院24 h內記錄數據，體重、心率、呼吸頻率、血糖、白細胞計數、陰離子間隙、血鈉、凝血酶原時間和Scr均高于非AKI組；同時合并癥心力衰竭和高血壓的患病率也更高。在醫療操作和藥物治療方面，AKI組具有高有創通氣、置入血管導管的干預率，接受白蛋白、使用萬古霉素、血管活性藥物和尼莫地平等藥物治療的比例也更高，而非AKI組血鈣和GCS評分更高。詳見表1。

2.2變量篩選與列線圖模型構建

單因素Logistic回歸分析顯示，體重、心率、呼吸頻率、血糖、白細胞計數、陰離子間隙、Scr、血鈣、血氯、血鈉、部分凝血活酶時間、GCS評分、心力衰竭、高血壓、有創通氣、血管導管以及白蛋白及使用萬古霉素、血管活性藥物和尼莫地平等藥物治療是重癥ICH病人發生AKI的影響因素（P＜0.05）。詳見表2。為避免過度擬合，使用LASSO回歸在訓練集40余個臨床因素中篩選重癥ICH發生AKI的潛在影響因素（見圖2），通過10倍交叉驗證確定LASSO回歸的調整參數（λ）。考慮到納入影響因素數量，與最小偏差λ1個標準誤（1－s）的λ被認定為最優值，對應影響因素包括年齡、體重、心率、Scr、有創通氣、血管導管、心力衰竭、GCS評分、白蛋白和使用萬古霉素藥物治療。為可視化預測模型并便于其臨床應用，基于以上影響因素構建了交互式列線圖與動態列線圖，可以通過訪問https：//hehe666.shinyapps.io/ICH_AKI/，獲取在線動態列線圖（見圖3）進行風險預測。在圖3中提供了交互式列線圖示例，病人84.2歲，體重67.5 kg，入院第1天平均心率為72.3次/min，入院24 h內Scr最高達97.2 μmol/L，行有創通氣、置入血管導管和接受萬古霉素治療，進入ICU時GCS評分為6分，最終列線圖模型總得分300分，該病人發生AKI的風險為0.811。

2.3列線圖模型驗證

列線圖模型、序貫器官衰竭評分（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）、Logistic器官功能障礙評分（Logistic Organ Dysfunction System，LODS）和簡化急性生理學評分Ⅱ（Simplified Acute Physiology Score Ⅱ，SAPSⅡ）分別在訓練集和驗證集中建立ROC曲線（見圖4），列線圖模型在訓練集中ROC曲線下面積（the area under the ROC curve，AUC）為0.78，在驗證集中AUC為0.80，AUC最高，表明與SOFA、LODS和SAPSⅡ等模型相比列線圖模型具有更好的區分度（P＜0.05）。校準曲線中訓練集與驗證集的預測曲線接近標準理想線（見圖5）；Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示訓練集和驗證集的P值分別為0.473和0.491，預測結果與實際結果具有較好一致性，模型準確性高。DCA曲線顯示（見圖6），列線圖模型與其他3個評分模型相比，概率閾值在30%～100%具有更高的臨床凈獲益，這表明列線圖是指導臨床決策的有效工具。

3討論

MIMIC-Ⅳ數據庫中重癥ICH病人住院期間AKI發生率高于60%，這可能是由于該數據庫提供了更符合KDIGO診斷標準的詳細尿量記錄和Scr結果。有研究認為較高的基線Scr和尼卡地平的大劑量強化降壓治療以及入院時的嚴重高血壓狀態與AKI相關［13］。Zhang等［14］研究發現，年齡、ACEI、ARB、腎毒性抗生素、糖尿病、冠狀動脈疾病和高血壓是重癥ICH發生AKI的獨立危險因素。印度一項單中心回顧性研究認為男性、高血壓、較低GCS評分的重癥ICH病人更容易發生AKI［15］。但之前的研究并未建立預測AKI風險的模型，本研究通過LASSO回歸篩選出年齡、體重、心率、Scr、有創通氣、血管導管、合并心力衰竭、白蛋白及萬古霉素藥物使用和GCS評分10個預測因素，并建立了一個動態交互式列線圖模型。

SOFA、LODS和SAPSⅡ評分在臨床上被廣泛用于評估疾病嚴重程度、器官功能障礙和病人預后。訓練集和驗證集中列線圖模型與重癥評分模型比較結果顯示，SAPSⅡ的區分能力最差，且臨床適用性有限，這可能與SAPSⅡ主要用于評估疾病的嚴重程度和病人預后相關。本研究中列線圖模型通過對神經系統、呼吸系統、循環系統和腎臟系統等多個系統的評估實現對AKI的較全面預測，將AKI視為一種綜合性全身疾病，而非僅關注腎功能異常。因此，與SOFA和LODS評分模型相比，列線圖具有更高的區分度和臨床適用性。

本研究發現有創通氣、心力衰竭、體重和使用白蛋白是預測AKI的重要因素，這與之前的研究報道一致。有創機械通氣的病人更可能出現氧氣供需失衡及缺氧，引起一系列細胞功能紊亂，包括線粒體功能障礙和乳酸產生等，影響腎微循環血流和腎功能的代償機制，最終導致AKI［16］；AKI也與機械通氣時間延長、脫離呼吸機困難以及出現呼吸衰竭相關［17］。心力衰竭的病人由于心排血量降低、循環淤血或利尿藥物的使用導致循環血流異常，較容易發生AKI；另一方面，AKI可導致腎小管鈉的處理能力受損和尿量減少，從而增加循環血容量并加重心力衰竭［18-19］。高體重或肥胖的病人由于腎臟的組織學變化，如腎小球或腎小管的肥大、局灶性腎小球硬化或內分泌相關的疾病，更容易發生AKI［20-22］。此外，文獻報道肥胖與機械通氣時間增加和住院時間延長相關［23］，這也可能增加AKI的發生風險。部分研究認為低白蛋白血癥是發生AKI以及AKI相關死亡的危險因素［24-25］，這可能是由于白蛋白介導的維持灌注、保護腎小管功能和結合腎毒素等腎臟保護作用喪失所致［26］，靜脈輸注人血清白蛋白是否會加重腎臟負擔，從而直接增加AKI的風險，或僅作為低蛋白血癥的標志，需要進一步研究。本研究發現是否行數字減影血管造影（DSA）檢查并不影響重癥ICH病人AKI的發生率，這可能表明造影劑誘發重癥ICH病人AKI的發生率較低，這與多項研究結果一致［15，27-28］。基于這一觀點，部分研究者認為考慮到DSA對ICH的診斷價值，造影劑誘發AKI風險的擔憂不應成為取消DSA的理由［29］。需要進一步研究討論不同濃度、劑量及滲透壓的造影劑對于重癥ICH病人AKI發生的影響。

綜上所述，本研究建立了一個整合多系統臨床因素的預測重癥ICH病人住院期間發生AKI的列線圖模型，通過驗證模型，表明模型具有良好的區分度、準確度和臨床適用性，但本研究仍存在以下局限性：1）MIMIC-Ⅳ數據庫屬于單中心數據，需要外部數據進一步驗證模型準確性與臨床適用性；2）由于無法獲取病人的影像或癥狀數據，使用ICD診斷代碼納入病人，而不是基于臨床指標診斷ICH；3）受限于回顧性研究，MIMIC-Ⅳ數據庫存在部分數據缺失，如白蛋白、胱抑素C和β2-微球蛋白等可能導致AKI發生的影響因素，最終可能影響了預測模型的準確性，因此需要進一步完善相關研究。

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（收稿日期：2023-11-16）

（本文編輯王雅潔）