肺移植受者適應證變遷與手術方式選擇

華文潔，王梓濤，陳靜瑜（南京醫科大學附屬無錫人民醫院，江蘇 無錫 214023）

肺移植是目前終末期肺疾病唯一有效的治療方式［1-3］。終末期肺疾病患者經充分治療后，肺功能仍進行性降低，無進一步其他內科或外科治療的可能性，2 年內因肺部疾病致死的風險極高，即應考慮肺移植治療［4］。自1963 年密西西比大學醫學中心完成世界首例臨床肺移植手術以來，至2019 年全球已有260 多個肺移植中心完成了超過4500 例肺移植手術［5］。為明確肺移植受者選擇和手術適應證，國際心肺移植學會根據終末期肺部疾病管理的最新進展，為各移植中心提供受者評估和選擇的框架，不斷調整對肺移植適應證及其管理［6］。本文綜述肺移植適應證歷史沿革現狀，探討目前肺移植適應證的變遷。

1 肺移植適應證及手術方式變遷

1.1 慢性阻塞性肺疾病：慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）是最常見的慢性氣道疾病，慢阻肺的特征性病理表現為肺組織不同部位出現特異性炎癥細胞增加，以及慢性炎癥損傷與修復改變［7］。

慢阻肺患者經過積極充分的內科治療（包括戒煙、充分的支氣管舒張劑及激素吸入、康復鍛煉、長期氧療等）無法阻止疾病進展，不適合肺減容術或肺減容術后疾病進展時，肺移植手術是唯一有效的治療手段。據ISHLT 的統計，2007 年前慢阻肺是肺移植最主要的適應證，占總體肺移植手術比例為30.1%［6］。目前對于COPD 采用單、雙肺移植仍存在爭議。許多文獻報道雙肺移植的效果優于單肺移植。單肺移植后患者兩肺順應性差異大，易使本體肺過度通氣膨脹，導致不良預后。盡管如此，單肺移植具有吻合技術簡單，較短的供體缺血時間等優勢，圍手術期并發癥發生率及病死率低于雙肺移植。Delgado 等［8］通過對62 例肺移植患者回顧分析得出，雖然兩種術式在5 年生存率方面差異無統計學意義，但是單肺移植圍手術期并發癥明顯少于雙肺移植。總之，COPD 的肺移植手術方式選擇應考慮術后長期獲益。年齡較輕或合并肺部感染、肺動脈高壓等COPD 患者仍建議行雙肺移植，而對于高齡患者（一般建議55 歲以上），首先推薦單肺移植［9］。對于受者高齡無法耐受雙側肺移植，受者肺部影像學提示雙側肺氣腫嚴重程度有明顯差異，或在術中發現一側供肺質量不佳等情況時可考慮行單側肺移植同期對側肺減容手術［10］。

1.2 間質性肺病：間質性肺疾病（interstitial lung disease， ILD）是以氣體交換障礙和限制性通氣功能障礙為主要臨床表現的一組彌漫性肺疾病的總稱。其特征的病理改變是肺泡炎癥和纖維化導致的肺單位喪失，常見病因如環境暴露、中毒和結締組織病等，但相當比例的間質性肺炎誘因不明，稱為特發性肺纖維化［11］。ILD 是目前肺移植的最主要適應證，在全球肺移植手術中占比40.5%，其中特發性肺纖維化占比32.4%。

1.2.1 特發性肺纖維化：特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一種原因不明的慢性纖維化性間質性肺炎。多于50 歲以后發病，男女比例約2：1。IPF 起病隱匿，大部分患者在就診前6 個月已經出現癥狀。75%的IPF 患者有吸煙史。IPF 患者常表現為活動后呼吸困難，進行性加重，常伴干咳，全身癥狀相對少見。IPF 預后極差，對糖皮質激素和免疫抑制劑的治療反應差，可通過吡非尼酮、尼達尼布等抗纖維化藥物延緩肺功能下降，而無法阻止或逆轉病情發展［10］。故建議有影像學證據或組織學診斷的IPF 患者，不管肺功能如何，都應早期轉診至移植中心接受肺移植評估。目前，IPF患者肺移植術后全球生存率第1 年為80%，第3 年為64%，第5 年為54%，第10 年為32%［12］，國內生存率第1 年為67%，第3 年為58%［13］。有研究表明，在年齡小于60 歲IPF 患者中，雙肺移植后的生存率明顯高于單肺移植。然而，在60 歲以上的患者中，雙肺移植與單肺移植后10 個月內生存率無明顯差異，而在65 歲以上的患者中，1.5 年內生存率無明顯差異。而70 歲以上的患者行單雙肺移植的術后生存率未見顯著差異。因此，高齡IPF 患者更優先選擇單肺移植。由于IPF 患者胸腔重構，容積減小，右側膈肌因肝臟阻擋，常導致移植后肺不張［14］。故無特殊IPF 單肺移植常首選移植左側。

1.2.2 其他間質性肺疾病：非特異性間質性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia， NSIP）是 一 種 慢性間質性肺炎，其特征為均勻的致密或松散的肺間質纖維化，并伴有輕至中度的慢性間質性炎癥［15］。NSIP 的整體預后及治療反應優于IPF，但存在相當大的異質性。若經免疫抑制治療病情仍持續進展的NSIP 患者，尤其是纖維化型NSIP，應考慮肺移植手術。根據ISHLT 報告，2004 — 2015 年間189 例NSIP 患者接受了肺移植手術，術后的中位生存期為4.8 年，稍低于慢性阻塞性肺疾病患者的5.6 年［16］。結締組織病（connective tissue disease-related interstitial lung disease， CTD-ILD）可以累及呼吸系統各個部位，如肺間質、氣道、胸膜、肺血管等。CTD-ILD 肺移植適應證包括類風濕性關節炎、干燥綜合征、系統性硬化、混合性結締組織病、系統性紅斑狼瘡、炎性肌病（多發性肌炎/皮肌炎）、抗合成酶綜合征、ANCA 相關性血管炎等各種CTD 引起的ILD［17］。

結節病是一種系統性上皮細胞樣肉芽腫性疾病，可累及全身多個系統、組織和器官。縱隔、肺門淋巴結以及肺是結節病的好發部位。對于結節病引起嚴重肺纖維化且伴有肺動脈高壓的患者，肺移植可能是其長期存活的唯一希望。結節病患者接受肺移植手術后的生存率，與因其他原發病接受肺移植的生存率相當［18-19］。

肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（pulmonary langerhans cell histiocytosis， PLCH）是一種彌漫性囊性肺疾病，與香煙的煙霧暴露密切相關，其病理特征是以朗格漢斯細胞組織細胞大量增生和浸潤為主的肉芽腫性疾病［20］。晚期進展性PLCH 患者出現蜂窩肺、肺功能嚴重下降或合并重度肺動脈高壓時，應考慮肺移植手術，除非存在禁忌證。研究發現，PLCH 患者接受單側或雙側肺移植術后的1 年生存率約為77%，10 年生存率約為54%。術后大約10%的受者出現移植肺的PLCH 復發，但尚不清楚這是否影響移植術后的總生存率［21］。

1.3 塵肺病：塵肺病是長期反復吸入微小的游離二氧化硅、煤塵或其他粉塵，導致的以肺部彌漫纖維化為主要特征的一類疾病。根據疾病發展的快慢可分為慢性矽肺、加速型矽肺和急性矽肺。塵肺根據影像學特征分為單純型、復雜型和纖維化型三類。我國塵肺患者數量較多，常見于青壯年體力勞動者，內科治療措施有限。肺移植作為治療終末期塵肺唯一有效的手段。研究表明，2008 — 2014 年期間，美國塵肺受者平均等待時間為155 d，60%進行了雙側移植。中位生存期為3.7 年［22］。2006 — 2013 年期間，以色列共17 例矽肺進行了肺移植，單肺移植占比82.3%，1 年生存率達88%，3 年生存率達76%［23］。1989 — 2015 年，巴西進行了16 例塵肺肺移植手術，均為單肺移植，移植組中位生存時間為1226 d，非移植組僅為288.5 d，移植組1、3、5 年生存率分別為69%、44%和25%［24］。無錫市人民醫院報導的2002 — 2015 年期間接受肺移植治療的32 例Ⅲ期塵肺患者，其術后3 個月、1 年、3 年、5 年累積生存率分別為 90.6%、80.8%、76.7%、76.7%。綜上，肺移植治療塵肺的總體預后較好，但塵肺患者反復肺部炎癥刺激可導致致密胸腔黏連，增加手術出血風險，故單雙肺的選擇需根據個體差異選擇［25］。

1.4 感染性疾病

1.4.1 支氣管擴張癥：支氣管擴張癥是由各種原因引起反復發生的化膿性感染，導致中小支氣管反復損傷和/或阻塞，致使支氣管壁結構破壞，引起支氣管異常和持久性擴張。臨床表現為慢性咳嗽、大量膿痰、反復咯血、氣促和呼吸功能衰竭。支氣管擴張癥分為非囊性纖維化支氣管擴張（亞洲地區多見）和囊性纖維化性支氣管擴張。臨床研究分析1990 — 2013 年間Freeman 醫院因支氣管擴張而進行肺移植的患者：42 例支擴患者接受了肺移植，大多數進行了雙肺移植，平均移植年齡為47.1 歲，1 年生存率為74%，3 年生存率為64%，5 年生存率為61%，10 年生存率為48%，各類感染導致膿毒血癥是支氣管擴張早期移植后死亡的常見原因［26］。

1.4.2 肺囊性纖維化：肺囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）是一種具有家族常染色體隱形遺傳性的先天性疾病。肺移植是終末期肺CF 患者公認的治療方法。根據最新統計數據顯示，CF 患者肺移植后，10 年生存率有45%。這類患者肺移植的主要難點在于合并感染，如：伯克霍氏菌、膿腫分枝桿菌和芽孢桿菌的定植或感染；此外，這些患者常伴特有的肺外并發癥，特別是與胃腸道和內分泌系統有關的并發癥［27］。

1.4.3 肺結核：肺結核所致肺損傷是慢性呼吸衰竭的常見原因，目前還沒有有效的治療方法。肺移植是結核病治愈后慢性呼吸衰竭患者的選擇。活動性結核的患者或存在其他結核跡象的患者是移植的禁忌［28］。

1.4.4 彌漫性泛細支氣管炎：彌漫性泛細支氣管炎（diffuse panbronchiolitis， DPB） 是一種彌漫存在于兩肺呼吸性細支氣管的氣道慢性炎癥性疾病。受累部位主要是呼吸性細支氣管以遠的終末氣道。由于炎癥病變彌漫性地分布并累及呼吸性細支氣管壁的全層，故稱之為DPB。突出的臨床表現是咳嗽、咳痰和活動后氣促。嚴重者可導致呼吸功能障礙。DPB是一種罕見的復雜遺傳病，雖然長期大環內酯治療已被證明可顯著提高DPB 患者的生存率，但有些患者病情持續惡化，最終需要肺移植。肺移植是治療對大環內酯長期治療有耐藥性的進行性細氣管炎的可行選擇［29］。

1.5 肺淋巴管平滑肌瘤病：淋巴管平滑肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis， LAM）常發生于育齡期婦女，表現為進行性呼吸困難、反復氣胸、胸淋巴結病等，最終引起呼吸衰竭。雷帕霉素哺乳動物靶點抑制劑西羅莫司已證明對LAM 有療效。但對于終末期LAM 的患者，可考慮進行肺移植術。LAM 患者的肺移植預后與其他原發病相當，肺移植術后患者的生活質量可得到明顯改善。圍手術期應用西羅莫司可能會增加吻合口并發癥的風險，但目前仍有爭議。2021 年國際心肺移植學會發布的肺移植指南中對LAM 病患者肺移植評估指證給出了推薦意見［30］。

1.6 肺血管疾病：肺血管疾病可以簡單定義為任何病因影響心臟和肺之間血管的病理生理狀況導致血流動力學異常，包括一系列的疾病，如肺動脈高壓（pulmonary hypertension， PH）、肺栓塞（pulmonary embolism， PE）和慢性血栓栓塞性疾病（chronic thromboembolic disease， CTED）。這些疾病主要對肺血管阻力（pulmonary vascular resistance， PVR）和右心室（right ventricle， RV）功能有不同的影響。目前的指南建議對重度PAH 患者進行肺移植或者心肺聯合移植。于治療無效或 WHO 心功能分級維持在Ⅲ級或Ⅳ級的PAH 患者建議評估肺移植［31］。

1.7 艾森曼格綜合征：艾森曼格綜合征（eisenmenger syndrome， ES）是由先天性心臟病導致的最為嚴重的肺動脈高壓持續狀態。先天性心臟病導致明顯的體肺（從左到右）分流，如果未能及時矯正，則會導致肺血管結構改變，肺動脈壓力升高，甚至高于體循環壓力，出現右向左分流，患者臨床表現出現紫紺和活動耐力下降。ES 患者肺動脈高壓合并了可以修補的心臟畸形，且右心功能衰竭的程度輕微可逆，可以選擇心臟修補同期雙肺移植［32］。先天性心臟病合并艾森曼格綜合征患者有較長帶病生存期，簡單心臟畸形患者可生存40 歲左右，復雜心臟畸形患者也可以生存到30 歲左右。根據2015 國際心臟和肺移植協會共識，對于艾森曼格綜合征病人，在規范藥物治療情況下，預計生存期小于2 年應該考慮接受雙肺移植治療［33］。心臟修補同期雙肺移植在國內由北京安貞醫院首先開展，肺移植加心內畸形糾正與心肺聯合移植相比，具有節約供體資源并且避免了心臟術后免疫排斥反應的優點，國際上近年來應用增多。雙肺移植后肺動脈壓降低明顯、圍手術期相對平穩，優于單肺移植［34］。目前，術后1 年生存率已經提高到72%，術后5 年的生存率提高到49%，10 年生存率為31%，15 年生存率為22%［35］。

1.8 肺惡性腫瘤：1963 年James Hardy 進行世界首例肺移植手術，受者是1 例58 歲男性ⅢB 期左肺中央型肺癌患者。盡管人類歷史上首次進行肺移植手術是用于治療肺癌患者，但是在相當長的時間里，肺臟腫瘤并未能成為肺移植的適應證。此外，肺移植手術切除的病肺中可能意外發現腫瘤組織，發生率達0.1% ～ 3%。由于供肺緊張，腫瘤患者遠期預后差，且抗排斥反應的免疫抑制與抗腫瘤治療之間存在沖突，明確診斷患有肺癌通常為肺移植的禁忌證。目前僅有支氣管肺泡細胞癌是肺移植的明確適應證［36］。

在臨床實踐中，部分終末期肺病患者可合并非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC），無法耐受肺切除術，可嘗試進行肺移植。如無明確禁忌，肺移植術式應當選擇雙肺移植，有研究發現單肺移植后自體肺有6.9%的概率發生癌變，而雙肺移植術后幾乎不發生腫瘤。細支氣管肺泡細胞癌（bronchioalveolar cell carcinoma， BAC）是非小細胞肺癌中較為少見的一類。雙肺彌漫性BAC 中位生存期不到1 年。BAC 預后不佳，但肺外轉移罕見，所以雙肺彌漫性BAC 患者可以考慮肺移植［37］。根據ISHLT 2013 年報道BAC 患者行肺移植治療5 年生存率達53%，10 年生存率也有31%，顯著優于非手術治療。對滿足ISHLT 肺移植受者選擇指南，病灶局限于肺內但無法切除，且對現有放化療及靶向治療敏感性差的BAC 患者進行腫瘤MDT 討論和肺移植手術評估。

1.9 中毒性疾病：中毒性疾病引起的肺纖維化是肺移植術的適應證之一。能導致肺纖維化的有毒物質很多，包括：百草枯、有機氟、氯及其化合物、氨、氮氧化合物、硫酸二甲酯、毒鼠強、一甲胺、硫化氫、瓦斯爆炸氣體等。根據國內外報道，中毒性肺纖維化行肺移植手術的患者多為百草枯中毒。百草枯可引起多臟器損傷，而肺是百草枯的主要靶器官，患者多于后期出現肺纖維化，因肺纖維化導致的呼吸衰竭病死率高達60% ～ 80%。目前百草枯致肺損傷和纖維化的機制尚未完全闡明，盡早清除殘留藥物并進行肺移植評估是目前唯一有效的治療手段，在移植前，主要針對減少胃腸道吸收，促進胃腸道中毒物的排泄，血液凈化治療，機械通氣等進行對癥支持治療，盡快排除體內殘余毒素，維持肝腎功能。根據百草枯的代謝規律，1 個月左右甚至更長時間實施百草枯中毒肺移植是一個較為安全的時間截點［38］。

1.10 病毒感染性肺疾病：病毒性肺炎是指由病毒感染所致的肺實質和（或）肺間質部位的炎癥，可發生于免疫功能正常的患者，但在免疫功能不全的患者中更多見。根據病毒的毒力、感染途徑以及患者的年齡、免疫功能狀態、伴發疾病的不同，病毒性肺炎的臨床表現和疾病嚴重程度各不相同，嚴重者甚至可進展為不可逆轉的急性呼吸窘迫綜合征或繼發肺纖維化，治療手段有限，最主要的治療方法是支持治療。對于這部分由病毒感染導致的終末期肺疾病，在長時間機械通氣或體外膜肺氧合支持治療后仍無法恢復時，應當考慮進行肺移植評估［39］。

2 總結與展望

基于對原發病的病理生理過程理解的不斷加深，肺移植的適應證經歷了動態調整，進一步推動了移植受者的科學選擇和管理，提高術后生存質量。此外，邊緣性供肺的安全使用和供肺維護保存技術的進步可擴大供體池，使更多終末期肺病患者獲益，隨著肺移植術后生存率的提高和預期移植存活壽命的提高，肺移植的適應證有望進一步擴大。