73例耐多藥肺結(jié)核并發(fā)肺毀損的臨床特征分析*

樊雅欣， 張惠勇， 張少言， 張順先， 李翠， 吳定中， 鹿振輝， 邱磊

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 呼吸疾病研究所， 上海 200032）

結(jié)核性毀損肺是由于結(jié)核分枝桿菌反復(fù)感染引起肺葉或一側(cè)肺廣泛性病變，單發(fā)或多發(fā)纖維空洞或干酪性空洞、纖維化、肺萎陷，導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)的廣泛破壞和肺功能的缺陷[1]。與藥物敏感肺結(jié)核相比，耐多藥肺結(jié)核治療的完成率和治愈率低，治療成本高，治療周期長(zhǎng)[2-4]，更容易進(jìn)展至毀損肺。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）《全球結(jié)核病報(bào)告2022》[5]指出，2019～2021 年，約16 萬例耐多藥肺結(jié)核或利福平耐藥肺結(jié)核患者接受治療，這僅為有需要治療患者數(shù)的1/3，2019 年全球耐多藥/利福平耐藥肺結(jié)核治療成功率僅為60%，側(cè)面反映了全球毀損肺的嚴(yán)重情況。一項(xiàng)韓國(guó)的小樣本臨床研究結(jié)果示，結(jié)核性毀損肺相關(guān)病死率為19%，中位生存時(shí)間為39 個(gè)月[6]。結(jié)核性毀損肺的首次描述是20 世紀(jì)60 年代，21 世紀(jì)開始對(duì)其進(jìn)行研究，但目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)結(jié)核性毀損肺的臨床特征及影像表現(xiàn)的報(bào)道較少，且尚無關(guān)于結(jié)核性毀損肺的診療指南及管理專家共識(shí)。基于此，本研究收集73 例耐多藥肺結(jié)核并發(fā)肺毀損患者的臨床資料，進(jìn)一步了解結(jié)核性毀損肺的臨床特征，為其診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013 年1 月—2017 年12 月來自15 省18 家醫(yī)院被確診為耐多藥肺結(jié)核并發(fā)肺毀損患者73 例（肺毀損組）和耐多藥肺結(jié)核未并發(fā)肺毀損患者589 例（非肺毀損組）的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性（包括入組時(shí)痰菌陽性或初次就診前30 d 內(nèi)的痰菌陽性）；②痰菌培養(yǎng)陽性菌株藥敏試驗(yàn)對(duì)異煙肼、利福平同時(shí)耐藥（包括入組時(shí)痰菌耐多藥、半年內(nèi)2 次培養(yǎng)顯示耐多藥）；③影像學(xué)表現(xiàn)符合毀損肺。排除標(biāo)準(zhǔn)：①體外藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果為前廣泛耐藥肺結(jié)核或廣泛耐藥肺結(jié)核；②患有精神疾病不能配合治療；③準(zhǔn)備妊娠、妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 參考WHO《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南：2008 年緊急修訂版》[7]制訂。長(zhǎng)程化療方案：6Am-Lfx-P-Z-Pto/18Lfx-P-Z-Pto（Am：阿米卡星，Lfx：左氧氟沙星，P：對(duì)氨基水楊酸鈉，Z：吡嗪酰胺，Pto：丙硫異煙胺），服用劑量頻次等參考指南要求；部分患者因?yàn)閲?yán)重不良反應(yīng)等原因，可適當(dāng)調(diào)整藥品劑量。

1.2.2 資料收集 通過查閱病歷資料，提取患者的一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、耐藥情況、結(jié)核病病史、中醫(yī)證候積分及影像學(xué)表現(xiàn)（由3位長(zhǎng)期從事呼吸系統(tǒng)疾病影像學(xué)診斷的副主任以上醫(yī)師共同負(fù)責(zé)閱片，商討后統(tǒng)一結(jié)果）等臨床資料。

1.2.3 相關(guān)定義 ①耐多藥肺結(jié)核定義：參照WHO《全球結(jié)核病報(bào)告2022》[5]，結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌經(jīng)體外證實(shí)至少同時(shí)對(duì)異煙肼、利福平耐藥。②結(jié)核性毀損肺定義：基于過去明確的結(jié)核病病史，接受或不接受抗結(jié)核治療后出現(xiàn)的廣泛肺實(shí)質(zhì)破壞、肺體積損失和/或單個(gè)肺葉超過一半的繼發(fā)性支氣管擴(kuò)張改變[6]。③治愈（符合下列條件之一者為治愈）：患者完成療程，在療程的后12 個(gè)月，至少最后5 次連續(xù)痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d；患者完成療程，在療程的后12 個(gè)月，僅有1 次痰培養(yǎng)陽性，其后最少連續(xù)3 次培養(yǎng)陰性，其間隔至少30 d，且不伴有臨床癥狀加重[8]。④實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：紅細(xì)胞沉降率> 20 mm/h 定義為加快，白細(xì)胞計(jì)數(shù)>9.5×109/L 定義為升高，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)< 3.8×1012/L 定義為降低，肌酐> 110.0 μmoI/L 定義為升高、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶> 35 u/L 定義為升高、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶>46 u/L 定義為升高。

1.2.4 證候積分 根據(jù)《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[9]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)在第0 個(gè)月對(duì)潮熱、咳嗽、咳痰、盜汗、胸痛及氣短癥狀進(jìn)行評(píng)分。無、輕度、中度、重度分別計(jì)為0、1、2、3 分，分值越高表示病情越重。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以中位數(shù)（下四分位數(shù)，上四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，比較用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

73 例肺毀損患者中，男性47 例（64.4%），女性26 例（35.6%）；22 例（30.1%）年齡≥ 50 歲；26 例（35.6%）營(yíng)養(yǎng)不良（體質(zhì)量指數(shù)< 18.5 kg/m2）。肺毀損組患者與非肺毀損組患者年齡比較，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），肺毀損組高于非肺毀損組。 肺毀損組患者中農(nóng)民43 例（58.9%），非肺毀損組患者中農(nóng)民237 例（40.2%），經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。肺毀損組患者中紅細(xì)胞沉降率> 20 mm/h 47 例（64.4%），非肺毀損組患者中紅細(xì)胞沉降率> 20 mm/h 249 例（42.3%），經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），肺毀損組紅細(xì)胞沉降率加快占比高于非肺毀損組。肺毀損組患者中白細(xì)胞計(jì)數(shù)> 9.5×109/L 13 例（17.8%），非肺毀損組患者中白細(xì)胞計(jì)數(shù)>9.5×109/L 35 例（5.9%），經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），肺毀損組白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高占比高于非肺毀損組。兩組紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低占比、肌酐升高占比、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高占比、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高占比比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。非肺毀損組和肺毀損組的藥物耐藥：鏈霉素分別為320 例（54.3%）和37 例（50.7%），吡嗪酰胺分別為277 例（47.0%）和27 例（37.0%），乙胺丁醇分別為163 例（27.7%）和21 例（28.8%），氧氟沙星分別為84 例（14.3%）和15 例（20.5%），丁胺卡那霉素分別為30 例（5.1%）和4 例（5.5%），對(duì)氨基水楊酸分別為30 例（5.1%）和2 例（2.7%），經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 兩組患者結(jié)核病史比較

肺毀損組患者肺結(jié)核初次診斷到耐多藥肺結(jié)核初次診斷時(shí)間為1 237 d（124.0，1 925.0），非肺毀損組患者為219 d（70.0，953.0），經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-3.830，P=0.000），肺毀損組長(zhǎng)于非肺毀損組；肺毀損組患者耐多藥肺結(jié)核初次診斷到耐多藥肺結(jié)核治療時(shí)間為59 d（20.0，254.0），非肺毀損組患者為37 d（17.0，93.0），經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.537，P=0.011），肺毀損組長(zhǎng)于非肺毀損組。

2.3 證候積分

兩組患者潮熱、咳嗽、咳痰、胸痛、氣短癥狀比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），肺毀損組癥狀嚴(yán)重于非肺毀損組；兩組患者盜汗的比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組耐多藥肺結(jié)核患者的中醫(yī)證候積分比較 例（%）

2.4 影像學(xué)表現(xiàn)

肺毀損組的病灶廣泛，兩組肺葉病變數(shù)量、肺葉受累數(shù)量比較，經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），肺毀損組患者肺葉病變數(shù)量≥ 3 葉的患者占比多于非肺毀損組，肺葉受累葉數(shù)多于非肺毀損患者。兩組空洞有無、空洞數(shù)量的比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 兩組耐多藥肺結(jié)核患者的肺部影像學(xué)表現(xiàn)特征比較 例（%）

2.5 治愈情況

肺毀損組患者治愈39 例（53.4%），未治愈患者34 例（46.6%）；非肺毀損組患者治愈456 例（77.4%），未治愈患者133 例（22.6%）。兩組治愈率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=19.825，P=0.000），肺毀損組治愈率低于非肺毀損組。

2.6 結(jié)核性毀損肺的影像學(xué)特征

肺毀損患者胸部CT 可見胸廓塌陷、肺不張或肺葉體積縮小，氣管、縱隔向患側(cè)偏移，其內(nèi)可見密度不均的斑片、點(diǎn)狀結(jié)節(jié)、樹芽征、纖維條索狀影及明顯肺實(shí)變，胸膜增厚、黏連、鈣化。典型病例影像見圖1。

圖1 典型病例

3 討論

毀損肺常見于欠發(fā)達(dá)國(guó)家，最常見的原因包括肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、曲霉菌病、壞死性肺炎等[10]。據(jù)報(bào)道，毀損肺最易發(fā)生在左肺，其主要原因?yàn)樽笾髦夤塥M窄而長(zhǎng)的生理結(jié)構(gòu)導(dǎo)致分泌物難以引流，以及主動(dòng)脈壓迫的支氣管更易發(fā)生阻塞[11]。結(jié)核性毀損肺則是由結(jié)核分枝桿菌長(zhǎng)期侵蝕肺組織，肺纖維化、淋巴結(jié)阻塞、壞死、支氣管阻塞、壞死及繼發(fā)感染，最終導(dǎo)致廣泛的肺實(shí)質(zhì)破壞以及肺葉體積的縮小，產(chǎn)生不可逆的病理改變和肺功能喪失[12]。蔡寶云等[13]的研究表明，除結(jié)核分枝桿菌、多重耐藥自身的特點(diǎn)外，結(jié)核病病程長(zhǎng)短、是否排菌、合并癥、肺葉病變數(shù)量也是結(jié)核性毀損肺發(fā)生的危險(xiǎn)因素。結(jié)核性毀損肺作為一種慢性發(fā)展的肺部結(jié)構(gòu)損傷，容易合并多種微生物定植及感染，頻繁出現(xiàn)急性加重事件，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)高。一項(xiàng)韓國(guó)隊(duì)列研究表明，結(jié)核性毀損肺患者每人每年的總費(fèi)用約為1 838 美元[14]。但目前國(guó)內(nèi)缺乏關(guān)于耐多藥肺結(jié)核并發(fā)肺毀損的大樣本流行病學(xué)調(diào)查。

本研究分析了耐多藥肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性毀損肺的臨床特征，結(jié)果顯示，耐多藥肺結(jié)核并發(fā)肺毀損患者的年齡更大、農(nóng)民比例更高、紅細(xì)胞沉降率及白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于正常值范圍的比例更高，肺結(jié)核初次診斷到耐多藥肺結(jié)核初次診斷時(shí)間、耐多藥肺結(jié)核初次診斷到耐多藥肺結(jié)核治療的時(shí)間較長(zhǎng)，中醫(yī)證候更嚴(yán)重，病灶范圍更廣，治愈率低（53.4%）。本研究中，肺毀損患者中農(nóng)民比例更高，耐多藥肺結(jié)核初次診斷到耐多藥肺結(jié)核治療時(shí)間延遲，可能與高昂的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有關(guān)。耐多藥肺結(jié)核治療費(fèi)用約為藥物全敏感結(jié)核病的100～200 倍[15]，導(dǎo)致農(nóng)民等低收入群體更易出現(xiàn)治療延遲、中斷或失敗。年齡增大與患者對(duì)抗結(jié)核化療方案的耐受性差密切相關(guān)，尤其是二線注射類抗結(jié)核藥物[16]，從而降低治療完成率、促使毀損肺發(fā)展。關(guān)于耐多藥肺結(jié)核合并結(jié)核性毀損肺臨床特征僅有少數(shù)零星報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)，與其他類型耐藥肺結(jié)核相比，耐多藥肺結(jié)核患者更易發(fā)生毀損肺[17-18]。肺毀損組患者的血紅細(xì)胞沉降率明顯加快，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，可能與活動(dòng)期肺結(jié)核及結(jié)核性毀損肺處于急性加重期合并感染相關(guān)，因此應(yīng)重視患者的血液生化指標(biāo)，盡早識(shí)別毀損肺。肺結(jié)核初次診斷到耐多藥肺結(jié)核初次診斷耗時(shí)長(zhǎng)可能與痰培養(yǎng)及藥敏技術(shù)推廣不足、臨床醫(yī)生誤診漏診等因素相關(guān)，這可能加重肺結(jié)構(gòu)破壞。本研究結(jié)果顯示，肺毀損組的病灶范圍很廣泛，平均受累肺葉數(shù)量為5 葉，明顯高于韓國(guó)（2.59±0.05）葉[12]，這可能和研究對(duì)象異質(zhì)性、背景治療方案差異等相關(guān)，側(cè)面提示我國(guó)耐多藥肺結(jié)核合并毀損肺的負(fù)擔(dān)及嚴(yán)重性可能未受到廣泛重視。

結(jié)核性毀損肺是結(jié)核病病程發(fā)展的終末階段，容易合并大咯血、反復(fù)感染、結(jié)核性膿胸等問題。第一、手術(shù)治療。抗結(jié)核藥物難以在毀損肺組織中達(dá)到有效濃度，需及時(shí)介入外科手術(shù)，臨床常需要使用微創(chuàng)介入栓塞止血、肺葉切除術(shù)等外科治療[19-20]。一些國(guó)內(nèi)外的研究表明，結(jié)核性毀損肺患者在標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)前抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上，待結(jié)核病灶穩(wěn)定，評(píng)估呼吸儲(chǔ)備情況后進(jìn)行肺葉切除術(shù)，術(shù)后患者肺功能改善明顯，生活質(zhì)量明顯提高，實(shí)現(xiàn)臨床治愈[20-22]。但毀損肺的肺葉切除術(shù)難度大、耗時(shí)長(zhǎng)、出血多，術(shù)后病死率高，易并發(fā)胸部感染、支氣管胸膜瘺、呼吸循環(huán)衰竭等，使手術(shù)治療的臨床應(yīng)用面臨諸多局限。第二、結(jié)核性毀損肺常合并氣道阻塞、支氣管擴(kuò)張、肺動(dòng)脈高壓等臨床問題。蘇秀麗等[22]的研究表明，毀損肺葉數(shù)是結(jié)核性毀損肺合并肺動(dòng)脈高壓及結(jié)核性毀損肺急性發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，結(jié)核性毀損肺由于肺體積減小和氣道容積下降，氣流受限會(huì)逐漸加重并反復(fù)出現(xiàn)急性發(fā)作，成為慢性阻塞性肺疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素[23]。韓國(guó)研究表明，受累肺葉越多的結(jié)核性毀損肺患者，肺功能越差，用力肺活量、第1 秒用力肺活量越低，氣流受限的可逆性甚至比慢性阻塞性肺疾病患者更差[14]。這可能是結(jié)核性毀損肺患者的氣流阻塞是由氣道機(jī)械破壞和狹窄引起的。RYU 等[6]的研究表明，肺毀損嚴(yán)重程度、第1 秒用力肺活量可能影響結(jié)核性毀損肺患者的預(yù)后。KIM 等[24]開展的吸入茚達(dá)特羅治療結(jié)核性毀損肺合并慢性阻塞性肺疾病患者的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示，吸入茚達(dá)特羅能夠顯著改善結(jié)核性毀損肺患者的癥狀和肺功能。目前尚無支氣管擴(kuò)張劑治療結(jié)核性毀損肺的高質(zhì)量循證證據(jù)，但結(jié)核性毀損肺穩(wěn)定期可參考慢性阻塞性肺疾病和支擴(kuò)的穩(wěn)定期的治療方案。

本研究存在以下局限性：①肺功能數(shù)據(jù)缺失度高，限制了耐多藥肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性毀損肺肺通氣、彌散功能和小氣道阻塞的評(píng)估。②缺失支氣管擴(kuò)張劑臨床使用數(shù)據(jù)，無法分析肺毀損組和非肺毀損組之間的支氣管擴(kuò)張劑使用率和差異。③本研究為小樣本回顧性臨床觀察，未能進(jìn)一步做亞組分析。未來需要通過隊(duì)列研究明確結(jié)核性毀損肺的危險(xiǎn)因素和中長(zhǎng)期結(jié)局，為結(jié)核性毀損肺臨床診斷與治療提供可靠性更高的循證依據(jù)。

毀損肺是常見但長(zhǎng)期未受重視的臨床問題，亟待引起結(jié)核病相關(guān)專科醫(yī)師的重視。筆者認(rèn)為未來應(yīng)當(dāng)在以下方面做出努力：①呼吁中西醫(yī)同行重視，開展專家共識(shí)調(diào)研，逐步形成結(jié)核性毀損肺共識(shí)性定義和防控策略，并將其納入結(jié)核病指南的管理章節(jié)；②關(guān)注伴有毀損肺高危因素（農(nóng)民、中年、肺葉病變廣泛等）的肺結(jié)核患者，加強(qiáng)抗結(jié)核全程督導(dǎo)治療，強(qiáng)化患者宣教，提高治療完成率，減少毀損肺發(fā)生率；③提升肺部病灶評(píng)估（胸部影像）在耐多藥肺結(jié)核臨床結(jié)局評(píng)價(jià)的地位，及時(shí)識(shí)別毀損肺發(fā)生，優(yōu)化抗結(jié)核化療方案，注重促進(jìn)肺部病灶吸收/空洞閉合治療目標(biāo)導(dǎo)向；④開展包括結(jié)核科、呼吸科、胸外科、康復(fù)科等在內(nèi)的多學(xué)科評(píng)估，盡早制訂有效治療方案；⑤不適宜手術(shù)患者，應(yīng)當(dāng)以改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間為長(zhǎng)期目標(biāo)，采取中西醫(yī)結(jié)合治療方案實(shí)現(xiàn)終末階段的姑息治療；⑥毀損肺是結(jié)核病復(fù)發(fā)和再發(fā)的高危因素，必須做好結(jié)核治愈后動(dòng)態(tài)隨訪監(jiān)測(cè)工作，及時(shí)識(shí)別預(yù)防結(jié)核復(fù)燃；⑦肺結(jié)核患者的微生物學(xué)治愈是其疾病的開始，并非結(jié)束，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)重視感染后結(jié)構(gòu)損傷及組織修復(fù)對(duì)結(jié)核病臨床治愈的價(jià)值意義。未來應(yīng)當(dāng)重視并完善結(jié)核后慢性肺部疾病的臨床診治理論，提高臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)水平，提高結(jié)核病全生命周期的健康管理水平，努力為實(shí)現(xiàn)“終止結(jié)核病”目標(biāo)貢獻(xiàn)“中國(guó)智慧”。