碘難治性分化型甲狀腺癌的醫學影像學研究進展

許海瑞 石野寬 黃曉紅 楊凡慧 游金輝

甲狀腺癌（thyroid carcinoma，TC）是最常見的內分泌惡性腫瘤，在近幾年里呈增長趨勢。2020年甲狀腺癌占全球惡性腫瘤的3%，占國內惡性腫瘤的4.8%［1］。而分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）占甲狀腺癌的90%以上，預后通常較好［2-3］。大多數DTC經過相關治療后效果良好，10年生存率達到90%以上［4］。然而少數患者可能會出現進展，導致局部復發或者遠處轉移，使得其10年生存率低于10%［5］。有研究表明，由于腫瘤細胞的失分化，鈉碘同向轉運體（sodium-iodine isotropic transporter，NIS）基因定位障礙和NIS蛋白表達水平降低，使腫瘤細胞攝取碘的能力降低甚至完全喪失，導致其對131I治療不敏感，最終發展為放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（radioactive iodine refractory differentiated thyroid carcinoma，RAIRDTC）［6］。

為了更好地管理這一亞型的甲狀腺癌，2015年美國甲狀腺協會（American Thyroid Association， ATA）對RAIR-DTC進行了分類［7］。然而，至今對于RAIR-DTC的診斷標準以及是否應該放棄131I治療仍存在爭議［8］。RAIR-DTC的早期診斷可使患者減少不必要的131I治療，并且及早選用有效治療方案以改善患者的生存質量是臨床工作的重點。本文簡要綜述RAIR-DTC的影像學研究進展，為優化其診療方案，盡早選擇相關有效治療方法提供參考。

1 核醫學相關研究

1.1131I 全身顯像 通過小劑量診斷性131I全身顯像（131I-whole body scan，131I-WBS）來辨別RAIR-DTC是最具特異性的診斷方法。131I-WBS可以判斷殘留甲狀腺組織、局部或遠處轉移灶是否具有攝碘功能，從而判斷是否需要繼續進行131I治療或者選擇其他有效的治療方法，避免患者遭受不必要的輻射。當131I-WBS診斷陰性時，應該考慮RAIR-DTC的可能。2015版ATA成人分化型甲狀腺癌管理指南［7］指出，對于中高風險的DTC患者隨訪應進行低劑量診斷性131I-WBS檢查，并可以通過SPECT/CT進行解剖定位放射性131碘攝取病灶，并區別是腫瘤轉移還是非特異性攝取可能。Spanu 等［9］對224例經131I-SPECT/CT長期隨訪確定有頸部攝碘病灶的DTC患者進行評價，SPECT/CT確定頸部攝碘病灶449個，131I-WBS 頸部攝碘病灶322個，結果表明131I-SPECT/CT可正確檢測和描述DTC患者的頸部淋巴結轉移，SPECT/CT能夠發現更多的攝碘的頸部病灶，并從殘余甲狀腺組織或良性或生理性攝取區域鑒別淋巴結轉移，從而減少不明確性和假陽性結果，提高平面131I-WBS的診斷效能，因此建議常規使用SPECT/CT。有研究表明，繼發非甲狀腺疾?。ㄖ夤軘U張、肺部感染、皮下注射到臀部脂肪組織、主動脈鈣化、良性骨囊腫、椎骨血管瘤、近期非甲狀腺手術部位、肩袖損傷、成熟囊性畸胎瘤和卵巢濾泡囊腫等）的DTC患者在進行治療后131I-WBS成像時可出現假陽性放射性碘攝取灶，但可以通過SPECT/CT和放射學手段來解釋［10］。有研究表明，診斷劑量131I-WBS可能會使部分患者產生甲狀腺組織頓抑效應（thyroid stunning），從而出現假陰性可能［11］。所以在使用131I-WBS來診斷RAIR-DTC時可以利用SPECT/CT進一步排除假陽性/假陰性病灶，但131I-WBS仍是辨別RAIR-DTC最具特異性的診斷方法。

1.218F-FDG PET/CT顯像18F-氟脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）正電子發射計算機斷層成像/計算機斷層成像（positron emission computed tomography/computed tomography，PET/CT）被2015版ATA成人分化型甲狀腺癌管理指南［7］推薦用于RAIR-DTC患者，即血清甲狀腺球蛋白（thyro-globulin，Tg）升高（通常＞10 ng/mL）且放射性碘（radioactive iodine，RAI）成像陰性的高危DTC患者。Wan等［12］對包括1195例患者的17項研究進行meta分析，結果顯示18FDG-PET/CT對無131I攝取能力的DTC的診斷靈敏度為86%（95%CI：79%～91%），特異度為84%（95%CI：72%～91%）。唐瀟偉等［13］在排除了碘治療、近期手術對病灶攝取FDG水平的影響后，篩選出18F-FDG PET/CT檢查時間在碘治療前半年內、術后3個月以上的28例患者進行18F-FDG PET/CT顯像，其中15例根據2015版ATA成人分化型甲狀腺癌管理指南標準確定為RAIR-DTC，13例為非RAIR-DTC，RAIR-DTC組SUVmax/SUV肝臟本底比值高于非RAIR-DTC組（5.79比1.82，P＜0.01），并得出SUVmax/SUV肝臟本底比值鑒別RAIR-DTC的最佳截斷值為3.01；當SUV-max/SUV肝臟本底=3.01時，18F-FDG PET/CT的診斷效能最大，敏感度、特異度分別為86.7%和92.3%，其結果表明，18F-FDG PET/CT有望用于鑒別RAIR-DTC。Roy等［14］對37例RAIR-DTC患者的18F-FDG PET/CT參數進行回顧性研究，收集的參數包括每個轉移部位（頸部、縱隔、肺、肝臟、骨骼）和總轉移部位的MTV、SUVmax和進展情況，發現在RAIR-DTC中，縱隔、肝臟和總體腫瘤負荷（overall tumor burden）的18F-FDG PET/CT參數是提示1年和5年總生存期（overall survival，OS）較差的預后因素。Ha等［15］對63例接受過FDG PET/CT顯像的疑似復發或轉移的放射性碘顯像陰性并且進行過BRAFV600E基因突變檢測的DTC患者進行回顧性分析，發現89%的患者（55/63）具有BRAFV600E突變，FDG PET在92.1%的患者（58/63）中檢測出高代謝復發或轉移性病灶，結果表明大多數復發性或轉移性碘掃陰性的DTC患者具有BRAFV600E基因突變，并且在FDG PET/CT上可檢測到病灶。Wang等［16］對20例接受阿帕替尼治療的RAIR-DTC患者進行3次18F-FDG PET/CT檢查，其中11例還進行了2次68Ga-NOTA-PRGD2 PET/CT檢查，結果表明18F-FDG和68Ga-NOTAPRGD2 PET/CT早期評估對阿帕替尼治療RAIR-DTC的療效預測和評估是有效的。另有研究表明，18F-FDG PET/CT顯像在多發性肺轉移的RAIR-DTC患者使用靶向藥物治療的過程中具有良好的應用前景，可以輔助選取靶病灶，并通過病灶的SUVmax來預測靶向藥物的治療效果［17］。Ahmaddy等［18］對22例接受樂伐替尼（Lenvatinib） 治療的晚期、放射性碘難治性PTC、FTC和低分化甲狀腺癌（poorly differentiated thyroid carcinoma，PDTC）患者的18F-FDG PET/CT進行回顧性研究，結果表明FDG PET/CT對腫瘤反應的評估優于CT的形態學反應評估，并似乎與結果分析的相關性更強。因此通過18F-FDG PET/CT顯像診斷、評估RAIR-DTC患者腫瘤反應是一種非常有前景的方法，可以提高這些患者的診斷準確性，值得進一步研究。

1.3 FAPI PET/CT顯像 成纖維細胞活化蛋白（fibroblast activation protein，FAP）屬于一種非典型絲氨酸蛋白酶，同時具有二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase，DDP）和內肽酶（endopeptidase，EP）活性；它在腫瘤相關成纖維細胞中高表達，并參與多種促腫瘤活動，如基質重塑、血管生成、化療耐藥和免疫抑制等；同時由于FAP在大多數正常器官中低表達，因此它是近些年來靶向成像和內照射治療中獨特的靶點［19-20］。有研究表明，一種放射性碘標記的 FAP 特異性酶抑制劑（fibroblast activation protein inhibitors，FAPI）FAPI-02能在FAP高表達的腫瘤組織中迅速聚集，以非常高的對比度進行快速成像，其具有靶點親和力高、腫瘤內化快、體內清除快的能力，非常適合腫瘤成像［21］。Lindner等［22］在基于喹啉的 FAP 靶向放射性藥物研究的基礎上，成功開發了FAPI-04作為治療診斷工具，不僅可用于診斷成像，也可以用于靶向治療具有高含量活化成纖維細胞的惡性腫瘤。研究表明，68Ga-FAPI PET/CT作為一種新興的診斷方法，可用于各種癌癥顯像，其腫瘤與背景的對比度等于甚至優于18F-FDG［23］。Fu等［24］對35例臨床疑似或確診轉移性DTC患者進行68Ga-FAPI和18F-FDG PET/CT檢查，35例患者的68Ga-FAPI顯像的最大標準化攝取值（SUVmax）比18F-FDG顯像的SUVmax在頸外側區（6.0比3.5，P＝0.001）、腋窩（8.5比4.3，P＝0.01）、縱隔（9.1比5.0，P＝0.001）淋巴結和肺轉移（1.7比1.1，P＝0.004）均更高；68Ga-FAPI PET/CT比18F-FDG PET/CT識別頸部病變的靈敏度［分別83%（65/78），95%CI：73%～90%；65%（51/78），95%CI：54%～75%；P＝0.01］以及識別遠處轉移的靈敏度［分別79%（87/110），95%CI：71%～86%；59%（65/110），95%CI：50%～68%；P＜0.001］均更高；結果表明68Ga-FAPI PET/CT在識別轉移性DTC，尤其是淋巴結和肺轉移灶方面優于18F-FDG PET/CT。Chen等［25］對24例RAIR-DTC患者進行68Ga-DOTA FAPI-04 PET/CT成像，87.5%（21/24）的患者被檢測出共有118個明確的轉移病灶，包括11個淋巴結病灶、80個肺部病灶和27個骨病灶，其中3例有淋巴結轉移的患者淋巴結無FAPI異常攝取，6例有肺轉移的患者無FAPI異常攝取，其余大部分病灶均在68Ga-DOTA-FAPI-04 PET/CT圖像上呈陽性，包括淋巴結轉移及遠處轉移；得到33個靶病灶（target lesion），包括30個肺轉移和3個淋巴結轉移，并用于檢測平均生長率，靶病灶的平均SUVmax為4.25，平均生長率為6.51%，SUVmax與靶病灶的生長率在統計學上有相關性（P=0.047）；結果顯示，在RAIR-DTC患者病灶中可觀察到68Ga-DOTA FAPI-04的中高程度攝取，并可以清晰檢測到淋巴結和肺、骨等遠處轉移灶，表明68Ga-DOTA FAPI-04 PET/CT對RAIR-DTC轉移灶具有良好的檢出效果。

與目前廣泛使用的68Ga標記配體相比，18F標記的配體具有一些顯著的優點，能產生更高的圖像分辨率［26］。此外，國內加速器使用目前較為普及，氟標的占用率較高，有利于此類示蹤劑的進一步普及和發展［27］。Mu等［28］對42例Tg生化水平升高或Tg抗體陽性的DTC患者行18F-FAPI-42 PET/CT檢查，其中11例在7天內同時行18F-FDG PET/CT檢查，結果18F-FAPI-42 PET/CT共檢出27例（64%）患者161個病灶；FAPI在腫瘤局部復發的區域攝取強度最高，其次是淋巴結、其他部位（骨和胸膜）和肺部病變（平均SUVmax分別為4.7、3.7、3.0、2.2；P＜0.001）；使用這2種方法的7例患者共檢測到90個陽性病變，18F-FAPI陽性病變中30%（27/90）的SUVmax高于18F-FDG，23%（21/90）病變的SUVmin相等，47%（42/90）病變中18F-FAPI的SUVmax低于18F-FDG，而所有陽性病灶在18F-FDG上的SUVmax均高于18F-FAPI （2.6比2.1；P=0.026）；然而在局部復發和淋巴結病變中，18F-FAPI的SUVmax高于18F-FDG （4.2比2.9、3.9比3.4；P＞0.05）；結果表明18F-FAPI-42可在Tg或Tg抗體生化水平升高的DTC患者局部復發轉移過程中檢出病灶和反映FAP表達；同時表明18F-FAPI-42 PET/CT的診斷性能與18F-FDG PET/CT相當。目前FAPI PET/CT在RAIR-DTC患者診斷方面的相關文獻報道有限，需要在未來的研究中繼續探索FAPI PET/CT對RAIR-DTC患者的診療作用。

1.4 其他PET/CT相關研究 Parihar等［29］采用前瞻性研究共納入44例治療后131I全身掃描陰性的RAIR-DTC患者，分別進行18F-FDG PET/CT和68Ga-DOTA-RGD2 PET/CT顯像并通過組織病理學證實，68Ga-DOTA-RGD2 PET/CT共檢出123個病灶，其敏感性、特異性和準確性分別為82.3%、100%和86.4%；18FFDG PET/CT共檢出144個病灶，其敏感性、特異性和準確性分別為82.3%、50%和75%；最常見的病變部位是淋巴結轉移（82.9%），其次是甲狀腺床病變（10.5%）；結果表明68Ga-DOTARGD2 PET/CT在檢測RAIR-DTC患者的病灶方面表現出與18F-FDG PET/CT相似的敏感性，但特異性和總體準確度更高；這種血管生成成像模式的新應用可以證明在RAIR-DTC診斷中有用，尤其是在18F-FDG PET/CT陰性/可疑的患者中。

Lengana等［30］報道了1例考慮轉移性甲狀腺乳頭狀癌的47歲RAIR-DTC女性患者，進行18F-FDG和68Ga-PSMA PET/CT顯像，結果表明，68Ga-PSMA成像不僅顯示了在18F-FDG PET/CT上可見的病變，而且強度更高，提示177Lu-PSMA靶向治療可能適用于RAIR-DTC。De Vries［31］等對5例RAIR-DTC患者進行68Ga-PSMA PET/CT顯像并結合Tg值評估對177Lu-PSMA-617治療的反應，結果表明68Ga-PSMA PET/CT似乎對RAIRDTC患者具有附加價值，因為它能夠檢測各種類型的病灶，其中一些病灶未被18FDG PET/CT檢測到；此外，68Ga-PSMA PET/CT可用于識別符合177Lu-PSMA-617治療條件的患者。但68Ga-PSMA PET/CT顯像在RAIR-DTC患者的相關研究報道也較少，68Ga-PSMA PET/CT顯像的診療效果仍需繼續探索。

2 其他影像學研究

超聲檢測在RAIR-DTC患者頸部病灶復發的診斷中有較高的準確率。Gao等［32］前瞻性納入了17例（術后病理結果15例甲狀腺乳頭狀癌，2例低分化甲狀腺癌）經組織學證實為局部晚期或轉移性RAIR-DTC的成年患者，并將RAIR-DTC患者頸部病變的超聲（ultrasound，US）特征與對照組59例非RAIR-DTC患者的頸部淋巴結轉移US特征進行比較，17例RAIR-DTC患者中，15例（88.3%）出現頸部淋巴結轉移；RAIR-DTC組的頸部淋巴結大小（2.0±0.9） cm大于非RAIR-DTC組（1.3±0.7） cm；RAIR-DTC組的頸部淋巴結轉移呈現多發性病灶和較多的有血流信號病灶，而高回聲點狀病灶少的特點（與對照組的前述病灶相比較P＜0.05）；除此之外，在隨訪過程中發現17例RAIRDTC患者的遠處轉移率（100%）遠大于對照組患者的遠處轉移率（3/59，5.1%），提示對于RAIR-DTC患者應進行長期的超聲評估。高璐瀅等［33］對9例使用阿帕替尼治療的RAIR-DTC患者進行超聲檢查及血清Tg檢測，結果顯示經過阿帕替尼治療后，超聲提示頸部轉移淋巴結的最大徑線縮小，平均同比下降達31.3%，頸部可疑淋巴結的最小徑線縮小，平均同比下降達10.2%；同時，阿帕替尼治療前RAIR-DTC患者的Tg顯著升高，治療后Tg明顯下降。超聲還可以用于引導125I粒子植入治療RAIR-DTC。陳為等［34］對15例分化型甲狀腺癌術后頸部復發患者共31個頸部病灶進行超聲引導下125I粒子植入治療，結果顯示超聲引導植入125I粒子治療RAIR-DTC操作簡便、安全、可靠，可成為甲狀腺癌綜合治療方法的有效補充。

胸部CT在診斷RAIR-DTC肺轉移中具有一定的價值。2015版ATA成人分化型甲狀腺癌管理指南［7］推薦對于血清Tg升高（一般為＞10 ng/ mL）或Tg抗體升高，伴或不伴放射性碘顯像陰性的高危DTC患者，應考慮進行胸部常規CT或增強CT。有研究報道，105例經過病理組織診斷或者影像學方法診斷為肺轉移的DTC患者（88例乳頭狀癌，17例濾泡狀癌），其中41例患者在131I治療前進行了胸部CT檢查，38例患者顯示肺結節，靈敏度為92.7%［35］。但常規CT較難發現微小結節和彌漫間質型的肺轉移灶，當肺轉移灶直徑＜2 mm時，CT即表現為假陰性。金從軍等［36］對118例伴有肺結節的RAIR-DTC患者，其中明確診斷為甲狀腺癌肺轉移者55例，甲狀腺癌伴良性結節者63例，進行胸部CT檢查并聯合BRAFV600E基因檢測，結果顯示胸部CT 的靈敏度、特異度及準確度分別為81.8%（45/55）、76.2%（48/63）和78.8%（93/118）；聯合BRAFV600E診斷的靈敏度、特異度及準確度分別為94.5%（52/55）、63.5%（40/63）和78.0%（92/118）；結果表明，胸部CT聯合BRAFV600E基因檢測可應用于肺轉移的RAIR-DTC患者，有助于增加診斷效能，為早期肺轉移RAIR-DTC患者提供診斷依據，有利于臨床治療。

MRI目前用于RAIR-DTC患者的相關報道較少。Samanci等［37］對32例DTC（26例乳頭狀甲狀腺癌和6例濾泡性甲狀腺癌）術后血清Tg水平升高但131I-WBS為陰性的患者進行頸部和上縱隔MRI檢查和18F-FDG PET-CT顯像，評估了32例患者的44個病灶（其中病理證實26個為轉移病灶），頸部和上縱隔MRI檢查中22個（84.6%）病灶被評估為真陽性（true positive，TP），4個（15.3%）被評估為假陽性（false positive，FP）。18FFDG PET-CT成像在23個（88.4%）病灶被評估為TP，3個（11.5%）被評估為假陰性（false negative，FN）中未檢測到病灶；MRI的陽性預測值（positive predictive value，PPV）、陰性預測值（negative predictive value，NPV）、靈敏度、特異度和準確性分別為81.4%、76.4%、84.6%、72.2%和79.5%，而18F FDG PET-CT的PPV、NPV、靈敏度、特異度和準確性分別為100.0%、85.7%、88.4%、100.0%和93.1%；結果表明，雖然MRI不能替代18FFDG PET-CT，但MRI可作為18F-FDG PET-CT的輔助手段用于評估復發性或頸部和上縱隔轉移性甲狀腺癌；然而，MRI不足以檢測小淋巴結中的轉移。另有研究表明，對30例經病理證實的DTC患者（其中4例為早期淋巴結轉移，26例臨床實驗室懷疑淋巴結轉移，血清Tg水平升高，131I-WBS陰性）進行頸部淋巴結的彌散加權磁共振成像（DW-MRI），并且通過組織病理學、術后臨床影像學數據資料和隨訪調查等手段得出30例患者中有25例頸部淋巴結轉移陽性（23例轉移性乳頭狀癌，2例轉移性濾泡癌），其余5例為良性增生、炎癥改變或原發疾病等非淋巴結轉移，從而得到DW-MRI的真陽性、假陽性、真陰性及假陰性分別為21例（70%）、2例（6.7%）、3例（10%）及4例（13.3%），DWMRI靈敏度、特異度、NPV、PPV和準確度分別為84%、60%、42.8%、91.3%和80%［38］。所以MRI在RAIR-DTC診斷中的效果有待進一步探討。

3 展望

近些年，甲狀腺癌的發病率呈上升趨勢，碘難治性甲狀腺癌的患者也在逐漸增多。而RAIR-DTC患者的預后差，生存率低下，所以早期確診RAIR-DTC可為臨床治療提供及時有效的依據。上述多種醫學影像學診斷方法中核醫學相關的顯像方法對于早期診斷RAIR-DTC患者有很大幫助，超聲、CT、MRI在形態學診斷方面具有各自的優勢，但缺乏功能性診斷方面的相關信息，有待進一步探討和優化。核醫學方法中診斷性131I-WBS顯像雖然可能出現假陰性/假陽性的情況，但仍不失為一種有效的診斷方法；18F-FDG PET/CT顯像因為其機制能將功能顯像及解剖顯像有效的融合，可大大提高RAIR-DTC的檢出率，并通過結合相應參數評價療效和預測預后；FAPI PET/CT顯像近些年來成為了一種熱門的腫瘤病灶顯像方法，不僅可以用于診斷顯像，還可以提供潛在的治療靶點。但是FAPI PET/CT及其他PET/CT方法對于RAIR-DTC的診斷價值尚未得到充分證實，FAPI PET/CT在識別轉移性DTC，尤其是淋巴結和肺轉移灶方面是否優于18F-FDG PET/CT尚未能達成共識，值得進一步探索及研究。