缺血性腦卒中后癲癇危險因素及預測模型研究

曾 榕 刁麗梅

缺血性腦卒中后癲癇(post-ischemic stroke epilepsy,PISE)是指既往無癲癇病史,繼發于腦血管嚴重狹窄或閉塞造成的缺血性腦組織損傷,2次及2次以上(間隔24h)的非誘發性癲癇發作[1]。缺血性腦卒中是全球范圍內60歲以上老年人繼發癲癇的常見病因,發生率高達25%～50%。有研究表明,PISE存在長期累積風險,在所有PISE患者中遲發性癲癇發作比例為2%～15%[2]。國內外研究顯示,PISE的危險因素眾多,包括年齡、腦卒中嚴重程度、腦卒中部位、合并癥及用藥情況等,可為PISE高危患者的早期識別及防治提供參考。此外,大量研究者已通過建立PISE風險預測模型對腦卒中后人群進行風險預測、篩查高危因素,在癲癇發生前根據預測的不同風險水平向個體提供有效的預防措施,減少PISE的患病率和病死率,改善患者生活質量,減輕醫療經濟負擔。目前,預測模型在心腦血管疾病缺血事件中得以廣泛研究,現就PISE的危險因素及預測模型展開綜述。

一、缺血性腦卒中后癲癇的臨床表現

缺血性腦卒中發生后,局部腦組織缺血缺氧引起顱內壓增高,神經元細胞膜穩定性改變,軸突末梢過度去極化,進而誘發癇性放電[3]。依照國際抗癲癇聯盟對腦卒中后癲癇發作時間節點的劃分,以7天為節點,分為早發型癲癇和遲發型癲癇。臨床上,PISE早發型癲癇發作主要以全面性僵直-陣攣發作,或局灶性伴知覺障礙發作為主,尤以腦卒中發生后24h內癇性發作最為多見。病變區域的相關神經功能異常可引起意識狀態改變,如知覺、認知性和記憶功能障礙等。患者多表現為雙目上視,喉部痙攣,發出叫聲,牙關緊閉,全身肌肉持續性收縮,四肢抽動,發作1次或數次,同時伴有意識障礙,醒后無法回憶發作過程。遲發型癲癇發作以局灶性癲癇發作為主,患者發作時多無意識障礙,表現為發作性單側肢體或面部抽搐,持續時間短(<1min),突發突止,伴見面色蒼白、瞳孔散大、多汗、腹鳴及煩渴等自主神經性發作;伴意識障礙發作者,常出現突然仆倒、雙目上翻、呼之不應等臨床表現,部分患者可出現自動癥,如不自主舔唇、咂嘴、咀嚼、吞咽、摸索、無目的走動、自言自語等,發作結束后均不能回憶。因發作時病灶側的皮質活動度更高,隨著時間的推移可擴布成全面性僵直-陣攣發作[4]。

二、缺血性腦卒中后癲癇的危險因素

1.年齡:動脈缺血性腦卒中引起的癲癇發作和癲癇在全年齡階段呈“U”型分布,年齡與風險閾值呈負相關,再發風險在缺血性腦卒中后首次癲癇發作的6～12個月內高達90%[5]。缺血性腦卒中是≥65歲以上高齡人群遲發性癲癇的主要原因,由于高齡患者基礎慢性疾病疊加,腦功能狀態減退,缺血性腦卒中的發生加重了腦代謝障礙,繼發出現認知功能障礙增高了癲癇發作風險,故老年患者死亡風險是年輕人群的2～3倍[6]。缺血性腦卒中的圍生期新生兒早期急性癲癇發作可增加3倍遲發性癲癇發作風險,在出生后第1年內達到峰值,半數以上兒童10年內可發展為活動性癲癇,隨著患兒腦功能持續受損,可出現智力下降、運動功能或軀體感覺障礙,甚者進展為藥物難治性癲癇[7]。

2.缺血性腦卒中嚴重程度:腦卒中嚴重程度根據美國國立衛生研究院腦卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)評分分為輕度(≤3分)、中度(4～10分)和重度(≥11分)。重度缺血性腦卒中是引起急性癥狀性癲癇發作,并進展為腦卒中后癲癇的獨立危險因素。腦卒中后癲癇發作時間與中重度腦卒中水平、大腦皮質梗死及大動脈粥樣硬化有關,持續性神經興奮毒性、神經炎癥級聯反應與血-腦脊液屏障破壞的聯合作用致使癲癇網絡延展,擴大腦卒中預后不良的負面影響[8]。為提高PISE的確診率,Redfors等[9]納入NIHSS評分、TOAST病因分型、OCSP臨床分型共同評估腦卒中嚴重程度,完全前循環梗死和部分前循環梗死的患者腦卒中程度更高,是PISE的獨立預測因子。在一項評估神經功能損傷與腦卒中后癲癇關系的相關研究中發現,NIHSS評分與PSE呈正相關(Spearman分析結果顯示:r=0.341,P<0.001)[10]。

有研究表明,153例超急性期缺血性腦卒中患者接受阿替普酶靜脈溶栓后21例(13.7%)患者出現癲癇發作(OR=3.07,95% CI:1.22～7.75,P=0.018),15例(9.8%)患者出現癲癇,初始NIHSS平均得分為10.95±6.25分,3個月后NIHSS平均得分為2.09±3.55分,NIHSS評分嚴重程度影響腦卒中患者溶栓后90天內的出血性轉化和神經功能損害程度,可作為PISE患者不良預后的預測因子[11]。

3.缺血性腦卒中受累部位:研究表明不同年齡階段的缺血性腦卒中患者皮質受累時最易繼發癲癇[5]。60歲以上的患者發生全面性癲癇發作頻率更高,對60例缺血性腦卒中老年患者進行影像學定位檢查發現,腦室擴張(83.3%±34.0%)、皮質下神經節(76.7%±37.0%)、右半球或顳葉(60.0%±37.9%)、皮質下(56.7%±37.3%)、額葉(50.0%±35.4%)、左半球或皮質彌漫性萎縮變化區域(43.3%±32.6%)、顳葉(20.0%±17.9%)、枕葉(16.7%±15.2%),提示腦卒中后癲癇的高發率與前循環大面積腦梗死有關[12]。

PISE可引起相關神經功能缺損,Kumral等[13]將76例PISE患者以癲癇發作后48h內的神經功能狀態為界限,分為短暫性局灶性神經功能缺損惡化(transient neurological worsening,TNW)及長期持續性神經功能缺損惡化(long-lasting neurological worsening,LLW),進行為期1個月的MRI-DWI前后對照研究,結果顯示,與TNW患者比較,LLW患者在DWI上出現多發性病變的頻率更高,多個腦葉受累引起高頻度重復癇性放電可導致原發梗死病灶持續擴大,并出現出血性轉化。血管周圍間隙擴大(enlarged perivascular space,EPVS)與腦血管疾病患者的神經功能預后、生活質量密切相關,基底核區EPVS增高缺血性腦卒中的復發風險(45.5% vs 32.8%,P=0.030)[14]。半卵圓中心EPVS的不對稱分布是急性缺血性腦卒中后癲癇發作的獨立危險因素(OR=3.7,95% CI:1.5～9.1,P=0.004),可能與穿支動脈病變破壞內皮細胞,腦脊液代謝引流障礙,大腦電生理失衡,血-腦脊液屏障通透性改變有關[15]。

4.缺血性腦卒中后癲癇首次發作時間:急性癥狀性癲癇發作作為PISE的獨立危險因素,在10年內復發率為33%,而缺血性腦卒中遲發性癲癇發作在10年內復發率高達72%[16]。缺血性腦卒中老年人群以遲發性癲癇發作多見,遲發性癲癇比早發性癲癇復發率更高,這可能與皮質表面含鐵血黃素沉積、腦神經元重組連接、梗死病灶周圍組織功能改變有關[17]。急性癥狀性癲癇發作(P<0.001)和腦電圖的癲癇樣異常(P=0.02),是腦卒中后癲癇發作的強預測因子,這可能與腦卒中病灶同側的海馬硬化有關[18]。在167例急性癥狀性癲癇患者中進行缺血性腦卒中隊列子分析發現,嚴重的神經功能缺陷(NIHSS評分>14分)、癲癇發作時間間隔延長(腦卒中后第4～7天)及多次急性癥狀性癲癇發作,是PISE的獨立相關危險因素[19]。

5.合并癥及用藥情況:多數PISE患者可同時具備兩種及以上的傳統危險因素,多變量邏輯分析模型中較為顯著的是高血壓、煙酒史、糖尿病、血脂異常、冠狀動脈疾病、肺部感染、腦卒中或癲癇相關家族史,其中高血壓、煙酒史、血脂異常和糖尿病是最主要的危險因素,通常被認為是腦血管事件一級、二級預防的主要目標[20]。此外,反復的癲癇發作可增加血管性認知功能障礙風險,在缺血性腦卒中患者中發現,糖尿病(OR=5.242,95% CI:1.680～16.363,P=0.004),高同型半胱氨酸水平(OR=1.103,95% CI:1.008～1.207,P=0.033)和抗癲癇藥物數量(OR=3.354,95% CI:1.225～9.180,P=0.019)與PISE認知功能損害相關[21]。

在皮質缺血性腦卒中的成年男性中有高血壓、高脂血癥、冠心病等基礎疾病病史的患者PISE發作頻次增多,而腦卒中合并癥及聯合用藥情況還可增加PISE死亡風險[22]。例如腦卒中后抑郁的發生率高達25%～79%,臨床常使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)藥物對癥治療,一項以腦卒中后抑郁患者為研究對象的全國性隊列研究表明,使用SSRIs的缺血性腦卒中患者的癲癇發生風險較非使用者高2.74倍,這可能與藥物不良反應——細胞離子失衡所致的低鈉血癥有關[23]。針對高風險PISE患者在選擇抗癲癇藥物治療時,需要結合藥代動力學和藥效學考慮該年齡組的合并癥、多藥物綜合治療的相互作用。肝藥酶誘導劑卡馬西平、苯妥英鈉等一線抗癲癇藥物與抗凝、抗血小板聚集等治療高血壓或其他基礎疾病的藥物聯合使用,可降低后者血藥濃度,影響合并癥的治療效果,然而轉用非酶誘導劑又可能導致血藥濃度升高,增加中毒風險,從而使PISE治療復雜化[6]。

三、缺血性腦卒中后癲癇的預測模型

目前國外已有研究者在危險因素分析的基礎上,針對腦卒中患者建立癲癇風險預測模型,現有模型多以評分量表作為篩查工具,應用于臨床簡易便捷,可行性高,能幫助選擇干預措施以減少高風險患者的發生率,對于患者的預后、抗癲癇治療的啟動和癲癇發作的減少具有積極意義。

1.SeLECT量表:SeLECT評分是缺血性腦卒中后癲癇發作的特異性預測模型,以五大危險因素腦卒中嚴重程度(severity of stroke,Se)、大動脈粥樣硬化病因(large-artery atherosclerosis,L)、早期癲癇發作(early seizure,E)、皮質受累(cortical involvement,C)及大腦中動脈受累區域(territory of MCA,T)作為變量進行選擇評分,陰性預測率高,更適用于輕度PISE的排除預測,是PISE遲發性癲癇發作的良好預測指標[24]。該評分模型仍存在一定的局限性,未能全面考慮可能影響腦卒中后癲癇(post stroke epilepsy,PSE)發生的因素,如遺傳因素、基礎疾病(高血壓、糖尿病、抑郁癥等)用藥情況、創傷性腦損傷嚴重程度的影像學評估標準、電話依賴性隨訪不可避免的主觀因素等,故評分結果仍屬于推測性結論,陽性檢出率較低[25]。斯堪的納維亞腦卒中量表(Scandinavian Stroke Scale,SSS)也并非一個成熟的預測指標,僅用于衡量腦卒中的嚴重程度,但可以作為第一步篩選工具,與SeLECT評分量表搭配使用開始整個預測過程,提供相應的臨床參考依據[26]。

2.PSEiCARe量表:中國臺灣地區一項針對老年PISE患者的多變量COX回歸分析隊列研究,通過開發并驗證一個名為“PSEiCARe”的預測模型用于評估缺血性腦卒中1年內遲發性PSE風險,范圍為0～16分,包括以下因素:住院時間延長(>2周,1分)、入院時癲癇發作(6分)、老年患者(年齡≥80歲,1分)、入院時重癥監護病房住院(3分)、認知障礙(癡呆,2分)、心房顫動(2分)和入院時呼吸道感染(肺炎)(1分);其次依據評分高低進一步劃分為低(0分)、中(1～5分)、高(6～10分)、極高(≥11分)風險組;綜合判斷PISE獨立危險因素為老年患者(年齡≥80歲)、認知障礙(癡呆)、心房顫動、肺炎、高血壓、糖尿病、高脂血癥、惡性腫瘤[27]。心房顫動是心源性腦卒中的最常見原因,與其他病因的缺血性腦卒中比較,發生皮質缺血性病變、自發性動脈再通和出血性轉化的概率更高,故及時應對心房顫動的管理和控制也能發揮對腦卒中復發和PSE的預防作用。劉燕[20]采用回顧性調查的方法對PSEiCARe與SeLECT評分工具進行評估發現,二者對腦梗死發病后1年內PISE均有較好的預測價值,而且SeLECT評分對腦梗死患者1年內預測癲癇發作風險的價值優于PSEiCARe評分。

3.PoSERS量表:PoSERS(Post-stroke Epilepsy Risk Scale)可同時應用于出血性腦卒中和缺血性腦卒中。在一項前瞻性研究中,以264例腦卒中患者為研究對象進行為期1年的隨訪來評估他們腦卒中后癲癇發作風險,通過使用PoSERS量表收集了10個風險項目的數據,其中包括腦卒中部位、持續神經功能缺損、腦卒中亞型、血管性腦病、早發型和晚發型癲癇發作等。結果顯示,特異性(99.6%)和陰性預測值(98.8%)相對較高,而腦電圖對腦卒中后癲癇發作的預測價值不大[28]。該模型需要更多的評估項目、更詳細的神經系統檢查、對腦卒中分型的標準化評估和對病變部位的準確定位等完整的病例信息,臨床操作復雜,實踐難度大,隨訪資料依賴性強,因此與其他預測模型比較具有更高的特異性及預測率,但其對同步腦電圖預測的敏感度相對較低,這可能與腦電圖持續記錄時長不足有關[26]。故PoSERS可能是一種在腦卒中后預測早發性癲癇發作風險最有價值的工具。

4.機器學習:人工智能技術更新換代的同時也促進了醫療診斷水平的提高,通過采用腦電圖監測結合機器學習的方法來預測癲癇發作時間,這些機器學習模型包括腦電信號采集、信號預處理、信號特征提取以及不同發作狀態的分類,與腦電圖單體監測方式比較,檢測癲癇發作前狀態具有高達92.23%真陽性率。癲癇發作的早期預測確保了在癲癇實際發在癲癇實際發生之前有足夠的時間采取藥物治療措施來避免發作,該模式更適用于各類神經重癥患者,如癲癇持續狀態。再進一步引入長期循環卷積網絡(long-term recurrent convolutional network,LRCN)將長短期記憶塊納入學習識別癲癇發作前狀態的時間序列,從數據中自動提取深層特征創建預測癲癇發作的時空深度學習模型,用于分析腦卒中后癲癇患者腦電圖的特征變化來預測癲癇發作。該預測模型提出了新的網絡設置和后處理策略,在基于腦電圖片段的評估中達到了93.40%的準確率、91.88%的敏感度和86.13%的特異性,與傳統的機器學習方法比較,提高了5%～9%的敏感度和特異性,有利于臨床醫生為患者提供及時有效的治療。

四、展 望

流行病學調查研究表明,缺血性腦卒中后癲癇的發生率和病死率呈明顯上升趨勢,積極控制影響PISE的危險因素,降低發生率和病死率已成為當前缺血性腦卒中預后轉歸的防治要點。目前關于缺血性腦卒中后癲癇的發病機制仍缺乏可靠的循證依據。此外,腦缺血動物模型引發的致癇性神經損傷是研究繼發性癲癇和預防性藥物治療的有用工具,但這些模型與特定類型的人類腦卒中相關性仍然不清楚,尤其是在年輕雄性嚙齒動物中建立腦卒中模型缺乏對老年人群的臨床相關性。

隨著腦卒中后癲癇動物模型的深入研究,有望發現癲癇發作的關鍵細胞及分子機制、作用神經元、病理生理變化及高危誘發因素,并篩選出高效治療藥物。盡管現有預測模型已擴增社區和種族多樣性,但早期風險模型建立仍存在相應地域局限性,如美國Framingham研究中心的研究對象仍以危險因素水平較高的美國白種人為主,其預測模型尚未能完全適配我國人群研究,將這項大型前瞻性隊列研究結果與國內PISE患者的臨床資料進行回顧性分析與總結類比,研究結果較為類似,可作為學術證據進行相互論證。故缺血性腦卒中后癲癇相關預測模型的建立,可根據缺血性腦卒中后癲癇發病的相關危險因素進行針對性的風險評估和危險分層,有利于提高臨床對腦卒中后癲癇發生、發展的警惕性,促進快速診斷和治療開始,降低癲癇發生率。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。