自動化生物樣本庫建設與可持續發展的思考

□ 張易珂 ZHANG Yi-ke 孫珊 SUN Shan

生物樣本庫主要承載著生物樣本的標準化收集、存儲、處理和應用，涵蓋健康和疾病生物體的生物大分子、細胞、組織和器官等樣本(包括血液、血清、血漿、DNA、RNA 等)以及與這些生物樣本相關的臨床、病理、治療、隨訪、知情同意等資料。樣本數據信息不完整、樣本質量不高是生物樣本庫普遍存在的問題，對有關研究結果的精準性、可靠性造成直接影響?；诖耍@取并存儲數據完備、質量合格的生物樣本，讓其為醫學研究提供優質服務，成為我國生物樣本庫行業發展的重中之重。實現生物樣本“自動化”管理可以大幅提升制備樣本的質量，操作簡單便捷，避免交叉污染，不僅可以提升樣本的處理及準備速度，而且能減少出錯風險。

我國生物樣本庫建設存在的問題

1.存在問題。生物樣本庫又稱“生物銀行”，是進行標準化生物樣本(包含血液，DNA，組織等)采集、處理、儲存和使用，將實體生物樣本和與樣本相關生物學信息應用于臨床、治療、隨訪方面的綜合資源庫。生物樣本庫有多種分類，包括一些比較常見的組織器官庫，比如眼角膜庫、骨髓庫等，還有雞血干細胞庫、疾病基因庫等多種類型[1]。生物樣本庫的創建對我國醫療事業發展以及相關疾病研究都具有十分重大的意義。我國生物樣本庫的建設還在初級時期，目前存在一系列問題，例如缺少資源共享機制和高質量人才隊伍，缺乏標準化統一標準，樣本使用率低，法律不健全等[2]。

1.1 缺少資源共享機制。生物樣本庫為臨床醫學的研究提供各類資源，可樣本資源相對有限，難以滿足病因學研究工作需要的病例數量，所以很難確定疾病發生及發展的機制。通常由于單個項目的樣本數量不足會對計算結果造成影響，一般在物力、人力與時間方面也很難實現大規模的樣本量，因此建設生物樣本庫的關鍵是生物資源的整合與共享。在共享生物樣本庫資源的基礎上共享信息資源[3]。我國目前缺少統一規范的生物樣本庫建設標準，樣本庫的建設與管理良莠不齊，有關樣本內容、收集方式、信息系統存在差異，對接不同單位的管理系統不僅難度大而且成本高，加之異質性較高的樣本資源難以整合，在一定程度上增加了生物樣本資源共享難度，降低了樣本利用率，樣本庫只存不取最后大多變成“死庫”“垃圾庫”[3]。

1.2 缺少高質量人才隊伍。雖然在我國生物樣本庫的成立已有20 多年，可當前依然沒有形成正式學科。隨著飛速發展的科學技術、精準醫學與轉化醫學，綜合型醫院紛紛開始構建生物樣本庫，但是國家尚未設立生物樣本學科。醫院樣本庫工作者未系統學習專業理論知識，也沒有接受過專業的實踐技能培訓，大多數僅是通過參與科室內外部業務學習及培訓就可以任職。另外，生物樣本庫人員也沒有統一規范的考核標準等，一些研究型醫院均是掛靠醫院、大學的研究員、實驗員或是檢驗科人員等標準開展職稱評審與考核。

1.3 缺乏統一規范的生物樣本庫建設標準。生物樣本的高質量建設是精準醫學快速發展的重要基礎。但是我國不同醫院在進行生物樣本庫創建時使用不同的建設標準與規范，包括在樣本收集、樣本存儲等方面都缺乏統一的流程，不同地區及單位有關樣本收集儲存及信息系統存在差異，從而無法建設有效的生物樣本庫。2009年，我國生物樣本分會正式成立。2013年《全國組織生物樣本庫質量達標檢查管理指導原則》修訂完成。2016年GB/T37864-2019《生物樣本庫質量和能力通用要求》國家標準立項。2019年該標準(ISO 20387)作為生物樣本庫領域首個國標正式發布。2018年8月，ISO 20387《生物樣本庫通用要求》國際標準發布。2018年，中國合格評定國家認可委員會倡議和引領的生物樣本庫認可制度被國際認可組織確定為一項新認可制度[3]。

生物樣本庫建設中的自動化應用

2016年，上海長征醫院建立了我國首家百萬級全自動生物樣本庫，樣本庫采集的樣本涉及戰創傷救治、疑難疾病診治以及優生優等有關領域，遵循著開放、合作及共享的基本原則，服務于臨床研究工作。長征醫院的生物樣本庫采用自動化倉儲式存儲系統，占地面積60 多平方米[4]，配置了全自動核酸提取設備、全自動液體工作站等相關配套設備，可以實現由樣本前處理至分裝、入庫以及出庫等自動化操作。借助這一自動化系統，只需要2 人便能完成日常的樣本庫日常管理工作。為更好地配合從采集樣本到分裝、處理和入庫全部過程的數據信息登記，自動化存儲樣本，樣本庫借助管理軟件實現了各個醫院科室采集樣本之間的協同配合，自動對接醫院信息系統數據，自動獲取患者于醫院就診的相關數據。無縫銜接自動化設備，實現樣本入庫、樣本查詢以及樣本出庫等過程的自動化。依托自定義信息列表，數據接口以及預設接口項目自定義，有效銜接醫院信息系統實現自由配置。通過分析樣本管理軟件與自動化冰箱對接(如圖1所示)，操作者在樣本庫管理軟件上下達指令，系統發送任務，自動化冰箱接受到任務，對樣本盒底部二維碼進行自動掃描，挑選所需要的樣本進行高效出入庫操作。以樣本管理軟件作為中心，在儲存樣本信息自身信息的基礎上，和醫院信息系統相連，而且連通自動化設備可以優化樣本存儲操作，提升工作效率。

圖1 樣本庫信息樣本采集與管理流程

自動化存儲設備進行工作，也可以采用智能機器人進行操作，能夠通過機器人的機械手來進行單管或者多管的存儲和取用動作，批量存取，非常方便。機器人操作還具有一定的反饋機制，從而能夠防止機器人在自動化操作中能夠進行錯誤的識別，以免在操作中出現問題。自動化存儲設備還可以通過掃碼儀功能進行二維碼的掃取，這樣能夠更好地進行低溫的判斷，從而可以給機器人信號進行相應的操作。這種運用機器人進行自動化操作不但能夠節省很多人力資源，同時還能夠更加準確地進行操作，而且在極低溫的情況下仍然可以進行工作，從而解決了低溫對人體的傷害[5]。近些年，隨著樣本庫自動化技術的不斷發展，復旦大學附屬腫瘤醫院、華大基因、北京協和醫院、上海張江生物銀行等多家醫療機構紛紛引進自動化存儲設備，不僅可以極大程度保證了生物樣本質量，還極大節省了人力、物力、空間及能耗[6]。

生物樣本庫可持續發展相關策略分析

1.財務方面

1.1 成本。部分商務樣本庫有明確的成本管理體系，以英國生物樣本庫為例，其具有清楚的職權與預算范圍，囊括建設樣本庫、采集樣品等所有方面?？纱蟛糠稚飿颖編烊鄙俪墒斓某杀竟芾眢w系，難以實現對具體成本的追溯分析。生物樣本庫成本主要包含以下三方面：樣本成本、設施設備以及運行成本。樣本庫運營預算第一年的重點支出是設施設備，次年及以后設備的購買費用會有所減少，大幅度增加的是設備折舊、設備維護、員工工資等日常運行樣本庫的成本。樣本成本會貫穿在采集、處理、儲存樣本等整個過程。在投入大量資金后，需要合理制定成本回收模式加大持續運營資源投入，降低對于公共資金的倚靠。

1.2 效益。在一定程度上生物樣本庫的運營依靠政府撥款、短期機構支持、流入的課題經費資金，往往很難獲得專門的長期資金支持，可是為了更好地滿足轉化及基礎研究不斷增長的實際需求，一般樣本庫會花多年時間管理、累積以及存儲有關信息數據與臨床樣本，而且要在未來幾十年維持其可行性，由此為生物樣本庫的建設帶來艱巨挑戰，那么樣本庫應該具備自身造血能力和機制。因為生物樣本庫具備非營利性，倫理法律層面上樣本是不具有買賣性質的。現階段，生物樣本庫缺少一個明確的收益模式，所以應該構建讓人信服的一個價值體系，從而使機構、政府、醫院、投資者等均能看到樣本的巨大潛在價值。雖然難以量化樣本產生的效益，但是能從專利、論文、轉化、成果獎以及社會價值等加以參考。除此之外，在應用樣本時，針對提供機構有權力收取或有償應用費用，以此用于對日常樣本庫支出的貼補；在提供有償的顧問服務、技術服務、儲存樣本服務、數據分析服務時，也能收取相應的費用；與此同時，樣本衍生產品的開發或者是轉化研究，也能變成部分的樣本庫資金來源[4]。

2.運營方面

2.1 智能化。逐年增加的生物樣本庫的庫存樣本數量，以往生物樣本庫采取的存儲模式存在一定問題，比如樣本質量偏低，科研工作風險高，消耗大量物力與人力等，這也是自動化生物樣本庫產生的背景，其可以防止這些缺陷，以此提供更高的樣本質量。生物樣本質量的充分保障、高效集約儲存樣本集、存儲操作自動便捷、成本節約離不開自動化生物樣本庫的建設，自動化在一定程度上降低因為人為操作引發的誤差，保證儲存樣本的均一性，更好地推動我國生物樣本庫行業的資源共享與科學管理，因此自動化是生物樣本庫未來建設的更佳選擇。現階段，生物樣本庫的自動化建設仍舊處在起步階段，自動化存儲系統、樣本前處理工作站等相對常用。雖然購置自動化設備需要花費較高費用，可從長遠角度來看，自動化生物樣本庫投入的運行成本、人力資源成本、維護成本等各項成本總和相比傳統生物樣本庫會更低，可以預見這是我國未來生物樣本庫硬件建設的主流趨勢[5]。

2.2 認可化。有關認可，屬于針對合格評定機構滿足具體規定要求的證實，也是實驗室能否達標的一項重要指標[7]。一方面有助于提高組織的規范性、保障質量、能力等，另一方面有利于組織的自我完善與改進；同行業中提高產品的可信度，建立良好的品牌價值；強化市場競爭力，獲得來自社會各領域的信任；也為參與國際之間的多邊、雙邊合作等打下基礎。

自動化生物樣本庫建設展望

建設生物樣本庫具有系統化特征，主要涉及例如設備、場地等硬件的完善，而且也針對倫理建設、規范標準、信息化系統等方面提出較高要求。從實際情況來看，我國生物樣本庫建設還存在著缺乏統一標準、人才建設不足、樣本質量不均、資源難以共享等問題。而建設自動化生物樣本庫，可以顯著提高樣本存取的精準化、流程科學化、環境高質量化等，在一定程度促進生物樣本庫行業的資源共享與科學管理，以此為臨床轉化貢獻力量。當前，樣本庫已經進入大規模共享的時代，準確獲取樣本庫的各種資源信息，建立起依托計算機系統的存取樣本、共享分配資源的網絡至關重要。生物樣本庫的未來建設，自動化存儲系統是優先選擇，而且會有更多的生物樣本庫實現由人工存儲轉變為自動化存儲。

同時，我們也應認識到自動化存儲設備的不足：(1)當前主要依靠進口，投入費用十分昂貴，無法應用一般規模的生物樣本庫；(2)需要專業技術人員負責設備操作及維護；(3)針對建設場地提出特殊要求。怎樣實現自動化存儲系統國產化，是自動化設備能否在未來大范圍普及的關鍵因素。堅信在不久的未來，基于發展的科研技術、不斷革新的生物樣本庫系統技術，會逐漸降低自動化設備的成本。另外，第三方存儲也會是管理者的另一項選擇，有關研究人員能把樣本交給具備自動化儲存、處理能力的第三方進行統一管理和儲存，使用盡可能少的成本實現高質量樣本儲存[4]。

結語

中國是世界上的人口大國，生物樣本信息資源十分豐富，在各生物醫學研究領域積極地應用這些寶貴資源，將會大力推動我國醫藥衛生科研事業發展，也會推動大數據平臺及精準醫學的發展。擁有發展主動權的前提基礎是擁有資源，擁有主動權也就能擁有未來，怎樣利用好這些資源，以此降低與發達國家在基礎研究領域存在的差距，建設自動化、規?；?、集約化生物樣本庫，打造具有中國特色的生物樣本庫，這是我國生物樣本庫建設的重大主題，作為該領域的中堅力量及廣大青年研究人員應積極投身于此，從而讓我國生物樣本庫的建設發展步入自動化、標準化正軌。