碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌致嚴重顱內感染治療的臨床研究

李慶崗，程 崗，孫君昭，張劍寧，劉如恩，李小勇

（1.北京大學人民醫院第二臨床醫學院神經外科，北京 100044；2.北京北亞骨科醫院神經外科，北京 102445；3.解放軍總醫院神經外科醫學部，北京 100039）

碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌（carbapenemresistant Gram-negative bacilli，CRGNB）廣泛傳播已成為全球公共衛生問題。碳青霉烯耐藥腸桿菌（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）、碳青霉素耐藥鮑曼不動桿菌（Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）和碳青霉素耐藥銅綠假單胞菌（Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa，CRPA）為全球抗生素耐藥細菌優先名單中的嚴重威脅病原體[1]，中國抗菌藥物監測網（China Antimicrobial Surveillance Network，CHINET）數據顯示：大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌是中國各地醫院臨床分離株中排名前5名的細菌[2-3]。隨著時間推移，CRGNB 流行率不斷上升，碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌（Carbapenemresistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）從2005 年的3%上升到2021 年的23.1%，CRAB 從31.0%上升到71.5%[4]。CRGNB 分離株通常具有廣泛耐藥性（extensively drug resistant，XDR）或泛藥物耐藥性（pandrug resistance，PDR），其抗菌治療選擇有限。這種難以治療的CRGNB 感染導致較高的病死率，最高達71%[5]。近年來，一些新型抗菌藥物已被批準用于臨床治療CRGNB 感染，但在國內新藥的推出有所滯后，限制臨床抗微生物藥物的選擇，并增加有效治療的難度。

顱內感染是開顱術后常見并發癥之一。手術次數、腦脊液漏、腦脊液引流、手術持續時間（＞4h）及靜脈竇進入是開顱術后感染的危險因素[6]。非標準手術，腦脊液滲漏和引流裝置密封性差可能是顱內感染的危險因素。特別是在重癥監護室（intensive care unit，ICU），一旦發生腦脊液滲漏，細菌通常由多重耐藥細菌組成，涉及革蘭陽性球菌、革蘭陰性桿菌等[7-10]。持續有效的引流、敏感抗生素的應用和提高個體免疫力是治療顱內感染的重要手段。因此，顱內感染的控制取決于持續有效的引流與敏感合理抗生素的應用[11-12]。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2020 年12 月-2023 年3 月54 例神經外科術后繼發CRGNB 致顱內感染病人，病人均有三甲醫院治療史，且感染控制不佳，臨床資料均完整，主要納入標準為腦脊液細菌培養結果為陽性且均為CRGNB，其中同一病人在7d內培養出相同病原，視為一株細菌，不重復計數。細菌培養均為腦室引流抽取腦脊液，注入到血培養瓶，進行細菌培養。結果由病原專家和神經外科專家根據病原學和臨床特征共同判斷，排除污染菌株。本研究通過醫院倫理委員會審核（倫理批件號：醫研倫審2023第003號）。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法： 病人顱內感染均明確，治療方案均先行腦室外引流，待腦脊液連續多次（＞4 次以上）培養陰性，且引流液無膿液，改為腦室腹壁外引流，繼續持續引流及藥物治療。

靜脈滴注及腦室內給藥方案。靜脈抗生素選擇依據細菌培養藥敏試驗結果：靜脈首選多黏菌素聯合替加環素，肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌根據藥敏試驗替加環素耐藥者，將替加環素改為頭孢他啶阿維巴坦鈉，靜脈抗感染治療在持續到腦脊液培養、宏基因組二代基因測序（Metagenomic nextgeneration sequencing，mNGS）均陰性后可停藥，一般持續靜脈用藥1～2 個月，根據病人具體情況可適當延長用藥時間。腦室內注射按照多黏菌素藥品說明書，均選擇給予黏菌素5 萬U 腦室內注射，每日1次，至連續腦脊液培養結果為陰性（連續培養＞4次），可改為隔日1 次，持續到腦脊液培養mNGS 均陰性，腦脊液生化常規檢驗（白細胞、蛋白、糖、氯）恢復到正常參考值范圍，停止腦室內用藥。

1.2.2 觀察指標： 收集病例的人口統計學特征（包括性別、年齡等）、入院診斷、感染細菌種類、治療轉歸，分析顱內感染病原體分布及耐藥性狀況和預后情況等。

1.2.3 感染轉歸評估： ①感染控制：腦脊液連續培養陰性，腦脊液生化常規檢驗（白細胞、蛋白下降，糖、氯升高)均恢復到正常參考值范圍，顱內感染治療結束。②感染好轉：腦脊液連續培養陰性，但腦脊液生化常規尚未達到正常范圍，感染治療未結束而出院。③無效：感染治療未結束病人死亡。

1.3 統計學方法 采取SPSS23.0.軟件對數據進行統計分析，計量資料以（±s）表示，計數資料以率（%）表示。兩組細菌感染控制情況的比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 病例資料（表1～2） 如表1，54 例顱內感染病人，全部經腦脊液細菌培養確診為CRGNB 感染，其中男性40 例（74.07%），女性14 例（25.93%）；平均年齡（42.85±17.40）歲。入院診斷：單純顱內感染7 例（12.96%），顱內感染合并腦積水44 例（81.48%），顱內感染合并腦膿腫2例（3.70%），顱內感染合并腦室積膿6 例（11.11%）（圖1～2），顱內感染合并化膿性腦室炎癥1 例（1.85%）。感染細菌：鮑曼不動桿菌感染29 例（53.70%），（其中1 例合并惡臭假單胞菌感染），肺炎克雷伯菌感染22例（40.74%），銅綠假單胞菌感染2例（3.70%），陰溝腸桿菌1 例（1.85%）。按照治療方案進行治療后，腦室內積膿在充分引流后消失、感染控制、腦積水緩解（圖3）。

圖1 顱腦CT 示CRGNB 感染加重形成腦室內積膿1A、1B 腦室擴大，腦室內積膿，枕部三角區可能出現黏連1C、1D 腦室內大量積膿，腦脊液與膿液平面形成，腦室黏連堵塞 圖2 膿液情況 2A 引流膿液2B、2C 抽出的膿液 圖3 腦室積膿治療前后對比3A、3C 治療前3B、3D 治療后

表2 銅綠假單胞菌和陰溝腸桿菌藥敏試驗結果

2.2 感染治療轉歸情況 病人經治療后感染好轉17例（31.48%），感染控制27例（50.00%），無效10例（18.52%）；有效率為81.48%。病人經治療后救治成功率明顯提高。

2.3 不同感染細菌的轉歸的對比 考慮到肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌為本研究占比最高的兩種感染菌，對以上兩種感染菌病人的預后進行對比（表3），兩組病人在感染轉歸情況上無明顯差異（P＞0.05）。

表3 不同細菌的感染轉歸情況對比（n，%）

3 討 論

3.1 顱內感染的現狀 顱內感染多發生于顱腦外傷、神經外科手術后，主要為細菌性腦膜炎，這是一種臨床常見的手術并發癥[13-14]。一旦發生顱內感染，對病人預后產生巨大影響，不僅給家庭及社會造成巨大經濟負擔，且致殘率和病死率高[15-16]。因此，對各種原因引起的顱內感染性疾病，均需要早診斷、早治療，而經驗性選擇抗菌藥物治療是其治療關鍵。在制定抗菌藥物方案時，需要考慮藥物的血腦屏障通透性、致病菌種類及耐藥性等流行病學特征，同時還要考慮特殊藥物的不良反應情況[17-18]。雖然目前文獻報道神經外科術后感染的主要致病菌仍是以金黃色葡萄球菌為代表的革蘭陽性菌，但近年革蘭陰性菌，尤其是革蘭陰性桿菌所占比例不斷增加[19-20]。另一個明顯的發展趨勢是感染細菌出現多重耐藥菌株的比例不斷增加[21]。這與作者的臨床研究數據相符，革蘭陽性菌感染病例占多數，但顱內革蘭陰性菌感染病例逐漸增多，多重耐藥菌株最多見。

3.2 顱內革蘭陰性桿菌感染情況 目前顱內感染病原菌中革蘭陰性桿菌比例增高，且耐藥菌株明顯增多，這是神經外科術后繼發院內感染的主要細菌[22]。治療CRGNB 引起的顱內感染，對神經外科醫生來說是一個巨大挑戰，因細菌多重耐藥性導致缺乏對這些細菌有活性的抗生素，既往常規經驗性藥物療效可能較差，導致感染病情延誤，最后病死率很高[21，23]。盡管這些感染的發病率在全球范圍內不斷增加，但由于缺乏隨機對照試驗的高質量證據，對于最合適的治療策略尚未達成共識[24]。CRGNB導致的嚴重顱內感染呈現多重耐藥，鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌感染多見，因此應謹慎、合理地使用抗生素，密切關注CRGNB 的發展，一旦出現細菌耐藥，將出現感染加重，甚至腦室內積膿，進而導致腦室內黏連，為后續治療帶來極大困難，嚴重者多數會造成死亡[25]。文獻報道腦室腹壁長時程外引流治療感染性腦積水有較好的持續引流效果，減少炎性腦脊液損害腦組織[12]。針對更復雜的CRGNB 顱內感染，本回顧性研究提出：應積極采取有效的靜脈抗生素治療方案，同時聯合腦室內注射抗生素治療，且持續有效的腦室腹壁外治療措施不可缺少，通過綜合治療方案來控制細菌感染，提高病人預后和生存率。腦室腹壁外持續引流，可降低炎性腦脊液引起的腦神經繼發損害，降低腦室內細菌載量，有利于控制感染，治療更有優勢。

3.3 治療方案及結果分析 本研究通過回顧性分析54 例CRGNB 顱內感染病例資料，病人均為神經外科術后出現不同程度和不同種類的細菌感染，其中鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌的感染率最高，達到53.70%和40.74%，是本研究最常見的感染菌。考慮目前臨床抗感染手段有限，同時考慮到顱內感染的難治性，因此均采用綜合治療手段；先行腦室外引流，通過靜脈及腦室內使用抗生素藥物控制感染，繼續持續腦脊液長程引流治療。當腦脊液細菌培養連續多次（＞4 次以上）均為陰性且引流腦脊液無膿性，改為腦室腹壁外引流，繼續持續腦脊液引流及藥物治療，直至腦脊液生化、常規化驗（白細胞、蛋白、糖、氯）恢復到正常參考值范圍。繼而行腦室腹腔分流術。根據2021年全國細菌耐藥監測網神經外科細菌耐藥報告結果顯示：肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類的耐藥率最高超過17.2%，而鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類的耐藥率平均為66.5%[2]。

本研究中鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌的感染率最高，且培養檢測出的細菌對碳青霉烯類均耐藥，因此選擇靜脈滴注方案為多黏菌素聯合替加環素，若藥敏提示替加環素耐藥者，將替加環素更換為頭孢他啶阿維巴坦鈉；腦室內用藥方案均選擇給予黏菌素5 萬U 腦室內注射，每日1 次，至連續腦脊液培養結果為陰性（連續培養＞4 次），可改為隔日1次；聯合腦脊液持續引流的綜合治療方案，主要是考慮CRGNB 的抗生素組合之間存在協同作用，對多重耐藥或泛耐藥菌的聯合作用更強，有利于提高病人的抗感染治療效果。本研究中54例病人中好轉17 例，感染得到控制27 例，有效率為81.48%；總體療效較好，對比文獻數據病死率明顯下降[5]。同時研究中對感染率最高的鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌病人的預后進行分析，結果發現：兩組病人在感染治療情況上對比，無明顯差異（P＞0.05）。

3.4 總結與展望 在針對神經外科術后顱內繼發CRGNB 感染的治療時，應選擇綜合治療方案。在進行積極靜脈抗感染治療時，需聯合腦室內用藥，同時充分有效的引流手段是治療關鍵部分之一，通過聯合治療方法，從而提高臨床救治成功率。

本研究通過回顧性分析CRGNB 病例資料，可為此類病人的臨床治療提供一定參考依據。考慮到病人例數不多，研究結果可能存在一定偏移，加上每個病人的治療方案、基線特征不盡相同，且未能設置對照組，后期考慮增加樣本量，設計大樣本、隨機對照研究，以及通過細菌耐藥基因檢測，繼續探究針對CRGNB 致顱內感染的治療與臨床研究，得出更可靠的科學依據。