小腸細菌過度生長的治療新進展

高雯雯 張翔 王紅 尹雁惠

濟南市中心醫院臨床藥學科，濟南 250013

小腸細菌過度生長（SIBO）是指小腸內菌群數量或菌群種類發生變化，屬于腸道菌群失調的一種［1］。SIBO在普通人群中的患病率尚不清楚，大多數研究報道發病率在2.5%～22.0%，且隨著年齡及合并癥的增加而升高［2-3］。SIBO癥狀通常是非特異性的，包括腹痛、噯氣、腹脹、腹瀉和消化不良等，這些癥狀持續時間和嚴重程度各不相同。付新年等［4］研究發現，SIBO與炎癥性腸病、腸易激綜合征、肝性腦病、肥胖、胃輕癱、帕金森病、纖維肌痛、慢性胰腺炎、終末期腎病、系統性硬化癥、孤獨癥等多種疾病相關。本文在回顧最新文獻基礎上對SIBO的治療進展作一綜述。

抗菌藥物治療

雖然現在還沒有批準用于治療SIBO的藥物，但經驗性使用抗菌藥物是目前的主要治療方法［5］。

1.利福昔明

近年來，利福昔明越來越多用于SIBO的治療。利福昔明是一種口服不可吸收的選擇性抗菌藥物，對革蘭陰性菌和陽性菌均有效，并且在膽汁酸存在下其抗菌作用會增加［6-8］。另外，利福昔明在胃腸道內可以發揮益生菌作用，保護腸道微生物群，增加乳酸菌屬和雙歧桿菌數量，增強腸道屏障功能，限制細菌移位［9］。一項納入32個臨床試驗的meta分析評估利福昔明治療SIBO的安全性和有效性，該研究中利福昔明劑量為600～1 600 mg/d，治療持續時間為5～28 d［10］。意向性分析顯示，總體成功率為70.0%，不良反應發生率為4.6%。Wang等［11］研究納入21項觀察性研究和5項隨機對照試驗，涉及874例患者，意向性分析和符合方案集分析顯示，利福昔明總體根除率分別為59.0%、63.0%。亞組分析和meta回歸顯示，利福昔明對SIBO的根除率呈劑量依賴性，有21項研究評估利福昔明1 200 mg/d對SIBO根除的療效，結果顯示根除率為64.0%，只有1篇文獻中利福昔明劑量為1 600 mg/d，在所有劑量組中根除率達到80.0%［12］?？咕幬镏委烻IBO的缺點是存在一定復發率。Lauritano等［13］研究顯示，治療成功后3個月、6個月和9個月SIBO復發率分別為12.6%、27.5%、43.7%。利福昔明優勢在于它不會產生細菌耐藥性，可以再次使用［14］。

2.其他全身作用的抗菌藥物

用于治療SIBO的其他抗菌藥物包括環丙沙星、諾氟沙星、甲硝唑、磺胺甲噁唑/甲氧芐啶、多西環素、阿莫西林克拉維酸鉀、四環素和新霉素。但現有證據來源于低質量或中等質量的小型臨床試驗，文獻中推薦具體用法用量及療程見表1［15］。

表1 小腸細菌過度生長的抗生素治療方案

益生菌

益生菌在SIOB患者中的重要性在于它們能夠調節腸道菌群，防止細菌過度定植。益生菌可以產生一些抑菌成分，如抗菌肽、細菌素和許多代謝物（如乳酸），這些物質會對腸道定植微生物的增殖產生負面影響［16-17］。此外，益生菌還可與胃腸道中其他細菌爭奪營養，并粘附在宿主腸道上皮細胞上［18］。Zhong等［19］研究顯示，在SIBO患者中使用益生菌，可減少果糖呼氣試驗中產生的氫氣（RR=1.61，95%CI1.19～2.17）。Leventogiannis等［20］研究發現，5例腸易激綜合征合并SIBO患者使用益生菌治療1個月后，腸易激綜合征評分降低71.0%，而對照組只降低10.6%（P＜0.05）。然而，益生菌對SIBO的治療依賴于菌株，并不是所有益生菌都有治療效果。Rao等［21］研究表明，SIBO患者服用益生菌后出現腹脹、短期記憶力減退和精神不集中等癥狀，在停用益生菌制劑并開始抗菌藥物治療后，上述癥狀逐漸緩解。

促動力藥

盡管人們普遍認為正常的胃腸運動可以降低SIBO風險，但相關文獻仍較少［22-23］。Madrid等［22］研究顯示，12例肝硬化患者每日接受西沙必利治療6個月，與安慰劑相比，顯著改善了小腸蠕動，從而減少小腸細菌過度生長。Pimentel等［23］研究發現，在腸易激綜合征合并SIBO患者中，每日夜間使用小劑量替加色羅可以有效預防癥狀復發。

中草藥

越來越多證據表明，一些中草藥包括大蒜、丁香、肉桂、百里香、月桂葉、芥末和迷迭香等具有抗菌活性，這也引起人們對用草藥治療SIBO的興趣［24］。Chedid等［25］研究顯示，一組患者接受利福昔明治療，每次400 mg，每日3次，另一組為商業草藥制劑治療，每次2粒，每日2次，連續治療4周，結果顯示草藥組治療應答率為46.0%，而利福昔明治療應答率為34.0%，兩組之間差異無統計學意義（P=0.24）。

飲食療法

低可酵解食物（FODMAP）通過減少腸道發酵和產氣，緩解患者腹脹、疼痛或腹瀉等癥狀［26］。FODMAP含有可被發酵的低聚糖、雙糖、單糖和多元醇食物，具體包括低聚半乳糖、果聚糖、乳糖、果糖、山梨醇和甘露醇。一項隨機對照試驗比較低FODMAP和高FODMAP對腸易激綜合征患者癥狀嚴重程度和代謝的影響，結果表明，低FODMAP組腸易激綜合征癥狀嚴重程度明顯降低（P＜0.001），而高FODMAP組無此現象，并且乳果糖氫呼氣試驗顯示，與高FODMAP組相比，低FODMAP組氫氣產量略有降低［27］。然而，飲食療法也存在一定局限性，在低FODMAP飲食期間，患者應在癥狀緩解后謹慎添加其他食物，觀察是否會重新出現癥狀［26］。另外，FODMAP作為益生元，可以刺激雙歧桿菌生長，而低FODMAP飲食可能會加重微生態失衡。Zhang等［28］學者提出實施低FODMAP飲食1～2個月可能是有害的，因為它減少了有預防SIBO作用的雙歧桿菌數量。因此，低FODMAP飲食治療SIOB仍然是有爭議的。

其他

人體內有許多保護機制來確保小腸微生物群的穩態，防止細菌過度定植，當這些機制不足或缺失時，可能導致SIBO發生，其中重要的一個就是胃腸道抗菌防御機制，這主要與胃內酸性環境有關。手術、自身免疫性胃炎和抑酸藥物使用會導致胃內pH值升高，從而增加細菌繁殖機會。Su等［29］研究表明，質子泵抑制劑（PPI）是SIBO的重要危險因素（OR=1.71，95%CI1.20～2.43）。我國的一項研究表明，在長期接受PPI治療的老年患者中，SIBO患病率高于未接受PPI治療的患者（77.1%比58.3%），并且當服藥時間超過6個月時，SIBO患病率顯著增加［30］。接受持續PPI治療的老年患者SIBO患病率（88.6%）高于接受按需PPI治療的老年患者（65.7%），而按需PPI組與對照組之間SIBO發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。因此，PPI的合理使用對于防治SIBO是非常重要的，如果必須接受長期PPI治療，在原發病許可的前提下，應盡量按需服用。

結論

關于SIBO的治療現在研究最多的是抗菌藥物，特別是利福昔明，但對于抗菌藥物的品種選擇、劑量、療程等目前尚無明確共識［10-15］。而益生菌、促動力藥、飲食療法等仍存在一定爭議。因此，對于SIBO的治療有待進一步研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明高雯雯：醞釀和設計試驗，實施研究，采集、分析/解釋數據，起草文章，行政、技術或材料支持；張翔：對文章的知識性內容作批評性審閱，指導；王紅：采集數據，對文章的知識性內容作批評性審閱；尹雁惠：醞釀和設計試驗，分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，指導