活血化瘀經方防治動脈粥樣硬化探析 *

吳 丹 葛召波※ 劉貫龍 谷萬里 李亦晗

（1.聊城市人民醫院中醫科，山東 聊城 252000；2.山東中醫藥大學中醫學院，山東 濟南 250355）

動脈粥樣硬化是慢性漸進性動脈疾病，是心腦血管疾病的主要病因。隨著生活水平的不斷提高，動脈粥樣硬化引起的心腦血管疾病日漸增多，嚴重威脅人類健康。中醫認為，血瘀為動脈粥樣硬化的重要病機，活血化瘀中藥及其有效成分有防治動脈粥樣硬化的作用，且效果確切、不良反應少。張仲景的活血化瘀法散見于《傷寒論》《金匱要略》的多處條文，體現在具有活血化瘀作用的方藥之中。探究經方的活血化瘀之法及用藥特點，可以為動脈粥樣硬化的防治及研究提供思路及方向。

1 經方中的活血化瘀之法及用藥特點

張仲景在《金匱要略·驚悸吐衄下血胸滿瘀血病脈證治》中首次提出“瘀血”證名，詳述其脈證，又根據其兼證之變化、病因病機之不同，在辨證論治原則上創立功效各異的活血化瘀方劑，散見于各篇，開創了血瘀證之理法方藥體系。經方中的活血化瘀之法，包括瀉熱逐瘀法、攻下逐瘀法、化瘀消癥法、扶正祛瘀法、益氣活血法、溫經活血法、活血通經法、解毒祛瘀法、破瘀逐水法、理氣活血法等，據此法創立的活血化瘀方劑有桃核承氣湯、桂枝茯苓丸、下瘀血湯、大黃?蟲丸、黃芪桂枝五物湯、抵擋湯、當歸芍藥散、鱉甲煎丸、溫經湯、大黃牡丹湯、土瓜根散、大黃甘遂湯、旋覆花湯、紅藍花酒等20余首，用于治療蓄血證、妊娠腹痛、產后腹痛、虛勞、瘧疾、不孕、月經不調、腸癰、肝著、腹痛等疾病。

張仲景常用的活血藥物中，植物藥主要包括當歸、川芎、芍藥、桃仁、大黃、茜草、紅藍花、土瓜根、牡丹皮等，動物藥主要包括?蟲、水蛭、虻蟲、蠐螬、土鱉蟲、蜣螂、鼠婦等。經方中具有活血化瘀作用的方劑用藥具有以下特點：（1）氣血同治：“氣為血之帥，血為氣之主”，氣虛或氣滯均可導致瘀血的發生，瘀血的形成又常常影響氣的運行，故活血化瘀方劑中常用補氣或行氣藥。（2）瘀水同治：“血不利則為水”，瘀血阻礙津液運行，形成水飲痰濕等病理產物，水飲痰濕形成日久亦阻礙血行，形成瘀血；瘀水致病，互為因果，故活血化瘀方藥中適當加入利水藥可增強療效。（3）溫藥辛散：血“得溫則行，遇寒則凝”，故活血化瘀經方中常配伍辛溫之品以助血行，如桂枝、吳茱萸、生姜等；且仲景活血方中多用酒，或以酒煎藥，或酒服丸散，或用酒炮制藥物，亦是取酒之溫通行血之性。（4）攻補兼施：當瘀血內阻，久而傷正，虛實并見，或祛瘀藥物攻伐太過、易傷正氣時，在祛瘀之中加用補益藥，以顧護正氣、攻補兼施。（5）峻藥緩攻：在用破血逐瘀等較強效的活血藥時，常配以蜂蜜、甘草等以緩其峻猛之性，或采用丸、散劑型緩緩圖之，以防損傷正氣。（6）善用蟲類：對于瘀血重癥或久病之人，仲景常用蟲類藥如?蟲、水蛭、虻蟲、蠐螬、土鱉蟲、蜣螂、鼠婦等，散在于大黃?蟲丸、抵擋湯、抵擋丸、鱉甲煎丸、下瘀血湯、土瓜根散等活血化瘀方劑中，取蟲類藥善行搜刮通絡之特性，以達破血逐瘀之功。（7）擅用大黃：《神農本草經》記載：“（大黃）味苦寒。主下瘀血，血閉，寒熱，破癥瘕積聚……推陳致新”，其入血分，有活血祛瘀通經的作用，既可以下瘀血又可以清瘀熱，為仲景治療血瘀證的常用之品。

2 血瘀與動脈粥樣硬化的關系

血瘀是血液運行受阻的基本病理變化，多因氣虛、氣滯、寒凝、痰阻、濕熱阻滯而成。動脈粥樣硬化患者多出現胸痛、頭痛、下肢疼痛等癥，舌脈多表現為舌暗紅或紫暗，有瘀斑、瘀點，脈弦澀，此為血瘀證的表現。尹玉潔等［1］認為血瘀與西醫學動脈粥樣硬化由管腔狹窄血流受阻，引起臟腑組織急性缺血發作的病理過程是相吻合的；而與其主要病理環節，如血栓形成、血小板活化、血管狹窄是可以結合起來的；血管壁脂質沉積、平滑肌細胞增生以及血小板聚集引起管腔狹窄，導致血流不暢，與血瘀證也是相符的。臨床研究［2，3］表明，動脈粥樣硬化患者的中醫證素以血瘀為主。

血瘀既為病理產物又為致病因素，是動脈粥樣硬化發生發展的重要病因病機，貫穿于發病的始終。故活血化瘀藥物在防治動脈粥樣硬化中的作用，成為近年來研究的熱點，取得了較好的臨床療效和豐厚的研究成果。

3 活血化瘀經方對動脈粥樣硬化的防治

目前，經方中具有活血化瘀功效的方劑仍在臨床上被廣泛應用。但隨著各代醫家對血瘀證認識的不斷深入，血瘀證的理論更加完善，活血化瘀經方的應用范圍早已不再局限于仲景原文論述之疾病，而擴展到臨床各系統疾病，且取得了滿意的療效。正所謂“有是證用是法”，亦即“異病同治”。現代醫家將活血化瘀經方應用于防治動脈粥樣硬化及相關疾病，亦取得了較好效果，并進行了臨床及實驗研究，以證明其臨床療效或闡明其作用機制。筆者選取以下7 首近年臨床應用較廣泛、研究較深入的活血化瘀經方，加以歸納、總結。

3.1 大黃?蟲丸大黃?蟲丸源自《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》：“五勞虛極羸瘦，腹滿不能飲食，食傷、憂傷、飲傷、房室傷、饑傷、勞傷、經絡營衛氣傷，內有干血，肌膚甲錯，兩目黯黑。緩中補虛，大黃?蟲丸主之”，主治五勞虛極、干血內停證，具有祛瘀生新、緩中補虛之功效。現代研究發現大黃?蟲丸具有調節血脂代謝、抗脂質過氧化、穩定斑塊、改善動脈彈性、抑制血管平滑肌細胞的增殖與遷徙、保護血管內皮細胞、減輕炎癥反應、抑制血小板活化和聚集、降低全血黏度等作用，可防治動脈粥樣硬化。方永軍等［4，5］以大黃?蟲丸干預頸動脈粥樣硬化家兔，發現其可改善家兔血脂代謝、消融斑塊、減輕頸動脈狹窄程度，同時可顯著降低血清及病變血管中血管內皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）含量，從而起到穩定、縮小動脈粥樣硬化斑塊的作用，與阿托伐他汀鈣相當。石光煜等［6］利用經血管回聲跟蹤技術檢測的脈搏波傳導速度，評價經大黃?蟲丸治療的早期2型糖尿病患者，發現其有助于改善早期2型糖尿病患者下肢動脈彈性。

3.2 抵擋湯抵擋湯在《傷寒論》及《金匱要略》中的論述有4 處，原為治療下焦蓄血證之方劑，具有破血逐瘀、蕩滌邪熱之功效。抵擋湯通過抑制血小板黏附、減輕血管內皮細胞的炎癥，增強血管內皮防御功能、降糖、調脂、抗氧化應激，從而延緩動脈粥樣硬化的進展。傅紅敏等［7］以載脂蛋白E敲除小鼠誘導制備糖尿病大血管病變模型，探討不同劑量抵擋湯對糖尿病大血管病變的影響，結果提示其能改善糖尿病大血管病變，可能與下調NOD 樣受體熱蛋白結構域蛋白3（NLRP3）、半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1（Caspase-1）蛋白表達，減輕炎癥級聯反應相關。任秋月等［8］建立2型糖尿病大鼠模型，觀察抵擋湯早、中、晚期干預組大鼠血清中MMP、基質金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）蛋白表達程度，結果提示抵擋湯早期干預可通過上調MMPs∕TIMPs，改善細胞外基質合成分解失衡，延緩2型糖尿病大血管病變纖維化進展。

3.3 桂枝茯苓丸桂枝茯苓丸源自《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》：“婦人宿有癥病，經斷未及三月，而得漏下不止，胎動在臍上者，此為癥痼害。妊娠六月動者，前三月經水利時，胎也。下血者，后斷三月，衃也。所以血不止者，其癥不去故也。當下其癥，桂枝茯苓丸主之”，具有活血化瘀、消癥除積的功效，用于癥病的治療。現代藥理研究［9］發現桂枝茯苓丸具有降低血黏度、調節脂代謝、抑制過氧化脂質的生成、增加纖溶活性、保護血管內皮細胞、抗氧化、抑制炎癥反應等作用，可防治動脈粥樣硬化的發生發展。李健兵等［10］研究發現，長期有氧運動聯合桂枝茯苓膠囊治療高血壓頸動脈粥樣硬化，能夠有效改善患者的血壓控制情況，顯著改善脂代謝情況，并降低頸動脈內中膜厚度、縮小斑塊面積，效果優于單純長期有氧運動治療。孔令剛［11］選取血瘀型冠心病合并高膽固醇血癥患者為研究對象，對照組給予瑞舒伐他汀治療，觀察組在對照組基礎上給予桂枝茯苓丸；研究結果顯示，桂枝茯苓丸聯合瑞舒伐他汀治療血瘀型冠心病合并高膽固醇血癥效果較好，可有效降低三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，效果優于單純瑞舒伐他汀治療。

3.4 桃核承氣湯桃核承氣湯出自《傷寒論·辨太陽病脈證并治》第106 條：“太陽病不解，熱結膀胱，其人如狂，血自下，下者愈。其外不解者，尚未可攻，當先解其外；外解已，但少腹急結者，乃可攻之，宜桃核承氣湯”，具有瀉熱逐瘀之效，是治療下焦蓄血實證的方劑。現代研究［12］發現，桃核承氣湯可保護血管內皮、減輕炎癥反應、穩定斑塊、清除氧自由基及有害物質、緩解氧化應激、抑制血栓形成和血小板聚集、降低血糖血脂血壓、降低血漿同型半胱氨酸，在防治動脈粥樣硬化方面起到積極作用。郭燕玲等［13］用脂多糖誘導大鼠主動脈內皮細胞損傷模型，給予桃核承氣湯含藥血清干預，結果提示其可減輕主動脈內皮細胞的凋亡，促進內皮細胞的新生。徐陽等［14，15］檢測糖尿病大鼠大血管病變中TOLL 樣受體、轉化生長因子-β（TGF-β）和胰島素樣生長因子-1（IGF-1）表達發現，桃核承氣湯能有效降低TOLL 樣受體、TGF-β 的表達，升高IGF-1 的表達，說明其可明顯改善大血管病變情況，減緩纖維化進程。

3.5 黃芪桂枝五物湯黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治》：“血痹，陰陽俱微，寸口關上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風痹狀，黃芪桂枝五物湯主之”，具有益氣溫經、和血通痹的功效，用治血痹。現代研究［16］發現黃芪桂枝五物湯可通過保護血管內皮細胞、防止炎癥反應、改善血凝-纖溶系統功能、抑制血小板聚集、縮小和穩定斑塊、調節血糖等機制，防治動脈粥樣硬化。劉宛欣等［17］通過H2O2誘導人臍靜脈細胞損傷模型實驗研究發現，黃芪桂枝五物湯可提高內皮細胞總超氧化物歧化酶（T-SOD）活性、促進細胞一氧化氮（NO）分泌、提高細胞內谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平，降低細胞內皮素-1（ET-1）水平以拮抗氧化應激造成的細胞損傷，調控凋亡相關基因及蛋白Bax、Bcl-2，抑制線粒體凋亡途徑，從而對氧化應激損傷的血管內皮細胞起到保護作用。段艷菊等［18］比較黃芪桂枝五物湯與西藥治療糖尿病下肢血管病變患者的效果，發現二者治療均有一定效果，前者能明顯改善患者血糖水平及趾臂指數（TBI）、踝肱指數（ABI），減少下肢動脈狹窄程度，延緩血管病變及動脈硬化。

3.6 鱉甲煎丸鱉甲煎丸出自《金匱要略·瘧病脈證并治》：“病瘧，以月一日發，當以十五日愈；設不差，當月盡解；如其不差，當云何？師曰：此結為癥瘕，名曰瘧母，急治之，宜鱉甲煎丸”，具有活血化瘀、軟堅散結之功效，用于治療瘧母、癥瘕。現代藥理研究［19］發現鱉甲煎丸可能通過調脂、抑制炎癥反應、保護血管內皮細胞功能、穩定斑塊、抗血小板聚集、降低血漿全血黏度等作用，起到抗動脈粥樣硬化的作用。邢繼軍等［20］在腦梗死患者常規西醫治療基礎上加用鱉甲煎丸，發現其可改善膽固醇（TC）、TG、LDL-C、凝血因子（FIB）、VEGF、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及超敏C 反應蛋白（hsCRP）情況，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，療效優于單純西醫治療，故得出結論：鱉甲煎丸可調節血脂指標平衡，抑制炎癥反應，保護血管內皮細胞功能。張文富等［21］將急性缺血性腦卒中患者隨機分為鱉甲煎丸組和常規治療組，研究結果提示在常規治療的基礎上應用鱉甲煎丸能減小患者頸動脈粥樣硬化斑塊面積，減少不穩定斑塊數目，并降低血清炎癥因子（CRP、TNF-α）水平，效果顯著優于單純常規治療組。

3.7 當歸芍藥散當歸芍藥散出自《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》：“婦人懷妊，腹中?痛，當歸芍藥散主之”，原治肝脾失調、氣郁血滯濕阻導致的妊娠腹痛，具有調和肝脾、活血化濕作用。現代研究［22］發現當歸芍藥散主要通過調節脂代謝、抗氧化、減少脂質過氧化物產生、清除自由基、抗炎、改善血管內皮功能、改善血流動力學等機制，起到防治動脈粥樣硬化的作用。劉衛紅等［23］以脂多糖刺激體外培養的小鼠腹腔巨噬細胞，建立炎癥細胞模型，觀察當歸芍藥散含藥血清對其炎癥因子和炎癥信號通路的影響；結果提示當歸芍藥散含藥血清對NF-κB、PPARγ 信號通路有顯著的調控作用，并可降低其下游促炎因子白細胞介素-6（IL-6）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的分泌水平，對代謝性炎癥有明確的治療作用，減緩了動脈粥樣硬化的病理進程。任攀等［24］則發現，當歸芍藥散可能通過抑制動脈粥樣硬化小鼠血清甲基化水平和DNA 甲基轉移酶（DNMTs）水平，促進主動脈斑塊內PPARγ 表達和抑制斑塊內DNMT1表達，從而改善血脂水平、減少斑塊面積、抗動脈粥樣硬化。

4 總結與展望

臨床上，活血化瘀經方在動脈粥樣硬化及相關疾病治療中應用廣泛、效果顯著，但目前其研究仍存在以下問題：現有臨床研究樣本量較小，缺乏大樣本多中心的臨床隨機對照試驗；缺乏活血化瘀經方治療動脈粥樣硬化及相關疾病的證治規律研究及理論支持；針對活血化瘀經方的藥理作用及其防治動脈粥樣硬化機制的研究不夠深入。這將是我們未來研究需要努力的方向。