甲狀腺功能減退相關性肌酸激酶升高的研究進展*

王渭鑒 綜述,陳 慧 審校

蘭州大學第二醫院內分泌代謝科,甘肅蘭州 730030

甲狀腺激素(TH)合成和分泌減少或組織作用減弱是造成甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)的根本原因,甲減是以代謝率減低及交感神經興奮性下降為特點的內分泌系統常見疾病,其癥狀差異較大,包括畏寒、淡漠、乏力、水腫、便秘、體重增加等[1]。近年來,我國甲減的患病率及范圍逐漸增加,以促甲狀腺激素(TSH)>4.20 mIU/L為診斷切點,臨床甲減患病率為1.02%,亞臨床甲減患病率為12.93%,女性患病率高于男性,隨年齡增長患病率升高[2]。甲減影響全身多系統,累及骨骼肌和(或)心肌可繼發相關肌損害,包括甲減性肌病(HM)及甲減性心臟病。肌損害會導致血清肌酸激酶(CK)升高,幅度波動在正常范圍的10～100倍,發病率在不同報道中介于57.00%～90.00%[3]。臨床上,部分未確診的甲減病例常在檢驗中發現血清CK升高,由于癥狀普遍缺乏特異性,因此極易被誤診漏診而延誤病情。本文就甲減相關性CK升高的發病機制及臨床特點作一綜述,為相應診療、評估及預防提供依據。

1 肌酸激酶

1.1生物學作用 CK是相對分子質量為86×103的二聚體酶,其生物效應廣泛,主要調節機體代謝活動:(1)催化肌酸與三磷酸腺苷(ATP)發生轉磷酰基反應,生成磷酸肌酸和二磷酸腺苷(ADP),促進氧化磷酸化生成能量[4];(2)介導葡萄糖轉運蛋白-4(GLUT4)轉位至細胞膜上,與胰島素發揮協同作用,促使葡萄糖轉運至細胞內[5];(3)通過增強外周血管阻力、每搏輸出量以及心臟收縮力影響血流動力學,維持血壓動態平衡[6];(4)作為肌酸磷酸化的信號通路,直接或間接調節脂肪細胞產熱、免疫細胞(T細胞、巨噬細胞等)激活以及癌細胞的誘導表達等[7]。綜上所述,CK參與機體糖代謝、氧化磷酸化、血流動力學、免疫等生理活動的調控。

1.2肌酸激酶的檢驗 CK廣泛存在于心肌、骨骼肌、腦組織等細胞的胞質及線粒體中,由M型(肌型)和B型(腦型)亞基組成,肌型肌酸激酶同工酶(CK-MM)主要存在于骨骼肌,肌酸激酶同工酶(CK-MB)主要存在于心肌,當上述組織損傷,細胞膜通透性增加,可引發CK自細胞內溢出。生理狀態下,血清CK水平主要受年齡、性別、種族、地域、運動等因素影響。CK升高多見于急性心肌梗死(AMI)、肌肉外傷、癲癇、腦組織損傷等疾病。此外,藥物試驗發現某些調脂類藥物,如阿托伐他汀,也會引起CK升高[8]。近年來,甲減相關性CK升高的病例在國內外多有報道[9- 10],有研究發現血清TSH與CK水平呈正相關,游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)與CK水平呈負相關。

2 甲減相關性肌酸激酶升高的機制

2.1甲狀腺激素作用途徑 TH調節人體新陳代謝和生長發育,主要包括三碘甲狀腺原氨酸(T3)和甲狀腺素(T4),T3的生物活性高于T4。TH的核外效應是快速反應的非基因組效應,通過介導細胞膜上鈉泵、鈣泵的激活,促進Na+、Ca2+及葡萄糖等物質的跨膜轉運;TH的核效應是在特殊轉運蛋白作用下進入細胞核內,與甲狀腺激素受體(THR)結合的基因組效應[11]。THR屬于核受體家族,作為配體誘導的轉錄因子,包括THRα和THRβ兩種受體,THRα在心肌、骨骼肌、棕色脂肪等部位高度表達,THRβ受體在肝、腎、腦等部位高度表達[12]。

2.2骨骼肌損傷導致肌酸激酶升高

2.2.1TH調節糖代謝 骨骼肌是TH調節糖代謝的重要部位。TH上調NADH泛醌還原酶基因的表達,參與三羧酸循環中的脫氫反應,促進葡萄糖有氧氧化[13]。骨骼肌攝取葡萄糖與GLUT4的編碼基因Slc2a4有關,TH可促進Slc2a4 mRNA多聚腺苷酸的快速轉錄后效應,增強轉錄穩定性,這一效應是通過THR在Slc2a4啟動子上形成肌分化因子1和肌細胞增強因子2的復合體來實現的[14]。此外,T4被2型碘甲狀腺原氨酸脫碘酶轉化為T3,T3可提高骨骼肌對胰島素的靈敏度而間接參與糖代謝[15]。有研究發現,甲狀腺功能障礙與胰島素抵抗有關,機體代謝降低時,骨骼肌糖原分解受損而發生沉積,進而導致代謝性肌肉損傷,糖原沉積在甲狀腺功能恢復正常時消失[16]。

2.2.2TH維持線粒體結構及功能 甘油-3-磷酸脫氫酶、檸檬酸合成酶、細胞色素C氧化酶等是組成線粒體氧化呼吸鏈的關鍵酶類,TH使上述酶的表達水平增高,從而提高線粒體呼吸鏈電子傳遞效能,促進氧化磷酸化[17]。機體產熱效應是在線粒體表達水平上通過ATP解偶聯來實現的,T3誘導解偶聯蛋白3的表達,提高代謝產熱。同時,TH能維持骨骼肌中腺苷酸轉位酶的活性,介導ATP自線粒體轉移到細胞質[18]。甲狀腺功能減退時,ADP/ATP比例失衡、線粒體呼吸鏈功能障礙,機體氧化磷酸化受抑制,使骨骼肌細胞內ATP濃度減少,線粒體代償性增生,繼之腫脹變性及組織缺氧,造成骨骼肌損傷。

2.2.3TH決定肌球蛋白纖維類型 骨骼肌肌原纖維由粗、細兩種肌絲組成,粗肌絲中肌球蛋白分子含6條肽鏈分別為:2條重鏈(MHC)和4條輕鏈(MLC),MHC包括Ⅰ型纖維(慢收縮纖維)以及Ⅱa、Ⅱb和Ⅱx纖維(快收縮纖維)。Ⅰ型纖維表達MYH7,Ⅱa型纖維表達MYH2,Ⅱx類型纖維表達MYH1,Ⅱb型纖維表達MYH4,T3通過抑制MYH7,刺激MYH1,2和4的表達,從而決定骨骼肌纖維的類型[19]。NICOLAISEN等研究發現,THRα缺失的小鼠骨骼肌中Ⅱ型肌纖維減少,Ⅰ型肌纖維代償性增加[20]。肌肉收縮-松弛依賴于肌漿網Ca2+攝取和釋放的調節,Ⅱ型肌纖維肌漿網發達,具有豐富的線粒體和肌紅蛋白,更能有效的利用ATP,而Ⅰ型肌纖維主要進行糖酵解,利用肌糖原無氧氧化提供能量[21]。因此,TH分泌或作用減弱時,骨骼肌肌球蛋白纖維類型組成發生改變,Ⅰ型肌纖維增加,無氧氧化增多,生成大量的乳酸,從而引起酸堿失衡。

2.3心肌損傷導致肌酸激酶升高 心臟是TH作用的重要靶器官,TH通過基因組效應及非基因組效應共同調節心血管系統:(1)TH促進肌漿網鈣ATP酶2(SERCA2)基因的表達,提高細胞質中mRNA水平,增加Ca2+轉運速率,促進心臟收縮-舒張功能[22];(2)TH通過組蛋白修飾,激活MHC-α以及抑制MHC-β的基因表達,增強肌球蛋白重鏈ATP酶活性,加強心肌收縮力[23];(3)TH激活磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(AKT)信號通路,誘導血管內皮產生NO,降低全身血管阻力[24]。綜上所述,甲狀腺功能減退時,心肌細胞Na+、Ca2+轉運障礙,導致心肌收縮力下降,蛋白水解酶和自由基增多,心臟代謝障礙,使心肌細胞間質大量酸性黏多糖、黏蛋白沉積,心肌纖維間質黏液性腫脹壞死,發生細胞水腫、心肌損傷。

3 甲減相關性肌酸激酶升高與臨床

3.1高肌酸激酶血癥 2010年歐洲神經病學聯盟共識指出[25]:當血清CK表達水平高于正常參考上限的1.5倍,即可診斷為高肌酸激酶血癥。高肌酸激酶血癥病因復雜,多見于肌營養不良,也可見于炎癥性肌炎、感染性肌病以及代謝性肌病,肌電圖、核磁共振成像(MRI)、肌肉病理活檢有助于明確診斷[26]。甲減引起CK升高早期多為無癥狀或輕癥狀的高肌酸激酶血癥,患者起病隱匿,若遷延不愈則可能導致肌損害。有文獻分析[27],甲減繼發高肌酸激酶血癥的特點為:(1)男女比例近似;(2)多有甲狀腺萎縮;(3)發病年齡小于40歲;(4)血清甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)濃度高于甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)濃度。

3.2甲減性肌病

3.2.1甲減性肌炎樣綜合征 約79.0%的甲減患者累及骨骼肌,以肩帶肌、斜方肌、髂腰肌等近端肌肉受累多見,其血清CK常超過正常上限的10倍以上,但CK升高與肌病的嚴重程度并無相關性。有學者認為HM的診斷可依據以下方面[27- 28]:(1)甲狀腺功能減退診斷明確;(2)血清CK明顯升高;(3)伴隨典型的骨骼肌癥狀,如不伴肌肉肥大的近端肌無力、肌痛、肌肉痙攣、疲乏不耐受等癥狀;(4)排除其他類型肌病。HM與多發性肌炎樣綜合征癥狀相似,以甲減性肌炎樣綜合征多見,甲狀腺功能檢查是最簡單而又可靠的鑒別手段。HM肌電圖多表現為肌源性損害,提示運動時限縮短,多相波數目增多[29]。在對32例HM患者的回顧性分析中[30],無癥狀有15例(47.0%),出現骨骼肌損傷癥狀的以肌腱反應遲緩、松弛緩慢為主(41.0%),其他包括肌痛、肌肉僵直,對其中80.0%的患者行肌肉病理活檢,最常見的為Ⅰ型肌纖維肥大,Ⅱ型肌纖維萎縮,中央核排列、壞死。戴冽等[31]對57例HM患者進行回顧性研究發現,肌電圖檢查結果中肌源性損害占64.9%,神經源性損害占13.5%,無特異性及正常占21.6%;肌肉病理活檢中肌纖維萎縮、斷裂、壞死占52.9%,間質黏液樣物質沉積占35.3%,部分患者肥大肌纖維與萎縮肌纖維并存。

3.2.2霍卡曼(Hoffman)綜合征與無甲狀腺性克汀(KDS)綜合征 少數HM患者合并肌肉假性肥大,分為Hoffman綜合征(成人型)和KDS綜合征(兒童型)。Hoffman綜合征首次報道于1897年,發生于未經治療的成人甲減患者,以腓腸肌受累最為嚴重,表現為近端肌肉無力、假性肥大、僵硬以及遲發性的肌肉痙攣[32]。TAKKAR等[33]提出肌水腫伴假性肥大可成為Hoffman綜合征的診斷依據,肌水腫是敲擊患者雙側腓腸肌后出現可觸及的局限性丘狀突起。DATA等[34]對1例患者行MRI檢查提示:雙側腓腸肌、比目魚肌和內收肌呈彌漫性、對稱性水腫,T2加權像上顯示高信號。CHUNG等[35]認為肌肉肥大是由于肌肉組織內糖胺聚糖積累,而T2高信號是由于代謝產物增加和肌水腫。KDS綜合征發生于兒童及青少年,其父母多為近親結婚,隨著我國對新生兒先天性甲狀腺功能減退癥的早期診斷和治療,KDS的發病已屬罕見,有關病例報道主要來自國外。KDS病因包括先天性酶合成缺陷以及自身免疫導致獲得性甲狀腺功能減退,肌肉肥大可能與代謝長期低下有關[36]。來自蘇丹的1例報道中,患兒表現為近端肌無力、肌肉張力降低,伴腓腸肌肌肉肥大,肌腱反射活躍,松弛延遲[37]。

3.2.3橫紋肌溶解癥(RM) RM是多種因素引起橫紋肌溶解和破壞,繼而導致細胞內肌紅蛋白、CK等物質釋放到血液循環中,引起一系列生化紊亂和器官功能損害的疾病。據文獻報道,RM的診斷以血清CK>1 000 U/L或正常上限5倍為標準,其次可依據CK升高及臨床癥狀[38]。RM的組織病理學結果通常包括細胞核、炎性細胞的消失,患者除了肌無力、肌痛等肌肉癥狀以外,可能因大量肌肉溶解引起血肌酐升高、肌紅蛋白尿,病情嚴重可誘發急性腎損傷[39]。

3.3甲減性心臟病 甲狀腺功能與心臟關系密切,30.0%～80.0%的甲減患者伴有心臟受累的癥狀。甲減性心臟病目前尚無明確的診斷標準,以血管阻力增加、心輸出量減少、左心室功能下降為特點,可合并心包積液,心電圖表現為竇性心動過緩、ST-T段改變和傳導阻滯等,超聲心動圖常出現左心室內徑明顯減小及收縮功能受損[40]。以甲狀腺自身免疫性抗體陽性為特點的橋本氏甲狀腺炎是甲減的主要病因,國內一項臨床研究發現,TPOAb陽性的甲減患者血清CK水平較TPOAb陰性患者明顯升高,并且更易發生心率減慢、心肌間質黏液水腫及心肌炎,相關性分析顯示TPOAb與CK呈正相關[41]。TPOAb滴度升高說明甲狀腺發生淋巴細胞浸潤,提示甲狀腺的損傷,這可能是甲減導致心肌損傷,繼發CK升高的病因。

心肌收縮力下降、血管阻力增加及心室充盈受損是導致心力衰竭的主要因素,在一項針對心力衰竭患者的前瞻性研究中發現,甲狀腺功能減退,包括亞臨床甲減以及低T3綜合征,都與預后不良有關[42]。心肌細胞損傷狀態下,CK異常加重細胞氧化磷酸化障礙,ATP合成速率降低引發左心室肥厚和擴張。對于病情較重(TSH≥10 mIU/L)的患者,發生動脈粥樣硬化、冠心病等缺血性心臟病的風險將顯著增加,危險因素包括脂代謝異常、血管內皮損傷及血流動力學改變[43]。甲減患者常出現心悸、胸悶、氣促等癥狀,與AMI較難鑒別,因此極易被誤診。臨床研究發現[44]AMI發生6 h后,以CK-MB升高為主,特異度較高,具有較好的診斷價值,并且在梗死解除后3～4 d降至正常,而甲減性心臟病以CK長期升高為主,屬于慢性非心源性心肌損傷,由此可將二者進行鑒別。

4 治療與轉歸

左甲狀腺素替代治療是甲減的一線治療方案,下丘腦-垂體-甲狀腺軸平衡的重新建立通常需要4～6周時間[1]。與未經治療的甲減患者相比,接受替代治療的高TSH患者發生心血管意外事件較少[22]。在對64例甲減相關性CK升高患者使用左旋甲狀腺素鈉替代治療的分析研究中,大多數患者治療8個月后癥狀有所緩解,甲狀腺功能恢復正常,總有效率為96.8%,患者血清CK水平隨甲功改善而降低,與其他學者研究結果一致[45]。左甲狀腺素替代治療同樣是甲減繼發肌損害的首選用藥,無癥狀或輕癥狀患者無需特殊處理;合并肌病或心臟病的患者需從最小劑量開始用藥,逐漸加量;若誘發橫紋肌溶解,應盡快消除病因,補充大量液體以迅速堿化尿液,同時對癥處理(如抗感染),預防和治療AKI等嚴重并發癥[46]。

5 小 結

TH通過多種機制調節機體能量代謝平衡,代謝紊亂可導致骨骼肌及心臟結構及功能受損。甲減相關性CK升高涉及肌損害,由于CK廣泛存在于骨骼肌及心肌中,特異度差,難以區分具體病變部位,抑或是存在兩者混合性病變,故診斷需結合血清CK檢驗、MRI、肌肉病理活檢、心電圖等檢查及患者癥狀體征,避免誤診漏診。美國甲狀腺協會臨床實踐指南建議[47],血清CK持續升高2周以上的患者均應檢查甲狀腺功能,及時診斷治療是預防心血管事件、AKI等嚴重并發癥的關鍵。大多數患者經左甲狀腺素替代治療后效果顯著,CK隨甲狀腺功能改善而恢復正常。