中藥專利復(fù)方治療卵巢儲(chǔ)備功能下降的用藥規(guī)律

【摘 要】 目的：探討中藥專利復(fù)方治療卵巢儲(chǔ)備功能下降的用藥規(guī)律，為中醫(yī)藥治療DOR的新藥研發(fā)及應(yīng)用提供參考依據(jù)。方法：利用中國(guó)知網(wǎng)專利檢索模塊檢索治療DOR的中藥復(fù)方專利數(shù)據(jù)，將專利復(fù)方的藥物組成錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5），并對(duì)中藥使用頻次、藥物基本信息分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析等方法進(jìn)行分析。結(jié)果：共篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的中藥專利復(fù)方共52首，包括中藥158味。藥物的藥性以溫、平為主，藥味大多數(shù)為甘、苦、辛，多歸肝、腎、脾經(jīng)，其中有18味中藥使用頻次超過(guò)10次，前6位分別為當(dāng)歸、菟絲子、枸杞子、熟地黃、淫羊藿、白芍，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示常用藥對(duì)包括熟地黃→當(dāng)歸、菟絲子→當(dāng)歸、菟絲子→枸杞子等，新方分析獲得 2個(gè)新方。結(jié)論：數(shù)據(jù)挖掘中藥專利復(fù)方為臨床治療DOR提供了重要的參考依據(jù)，DOR的治療應(yīng)以為補(bǔ)腎助陽(yáng)，益精填髓，補(bǔ)益氣血為基本大法，兼以疏肝、健脾、活血。

【關(guān)鍵詞】 卵巢儲(chǔ)備功能下降；中藥專利復(fù)方；用藥規(guī)律；新方組合

【中圖分類號(hào)】R711.75"" 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A""" 【文章編號(hào)】1007-8517（2024）09-0094-06

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.09.zgmzmjyyzz202409021

Medication Rule of Patent Prescription of Traditional Chinese Medicine in Treating Ovarian Reserve Function Decline

MENG Liuyu LYU Chunli

Guangxi International Zhuang Medicine Hospital，Nanning 530000， China

Abstract：Objective To investigate the medication pattern of diminished ovarian reserve （DOR） treated by patent compound of traditional Chinese Medicine （TCM）， and to provide reference for the development and application of new drugs in the treatment of DOR. Methods The patent data of traditional Chinese Medicine compound for DOR were retrieved from the website of the State Intellectual Property Office， and the data were input into the Traditional Chinese Medicine Inheritance Auxiliary platform （V2.5）， and the traditional Chinese medicine frequency statistics， basic information analysis， association rule analysis， entropy cluster analysis and other methods were analyzed.Results A total of 52 TCM patent compounds were screened out， including 158 TCM flavors. The medicinal properties of the drug are mainly warm and flat， and most of the medicinal flavors are sweet， bitter and xin， which are mostly returned to the liver， kidney， spleen. Among them， 18 TCM are used more than 10 times， and the top 6 are angelica sinensis， dodder， wolfberry， ripe rehmannia， Epimedium， paeony.Association rule analysis showed that common drug pairs included ripe Rehmannia rehmannia → Angelica sinensis， cuscuta cuscuta → Angelica sinensis， cuscuta cuscuta → Lycium fructus， etc. Two new prescriptions were obtained by entropy cluster analysis.Conclusions Data mining TCM patent compound provides an important reference for clinical treatment of DOR. The treatment of DOR should be based on tonifying the kidney and helping Yang， enriching essence and filling the pulp， tonifying Qi and blood， as well as soothing the liver， strengthening the spleen and promoting blood circulation.

Keywords：Diminished Ovarian Reserve;Patent Prescription of Traditional Chinese Medicine; Medication Rule; New Zealand Combination

卵巢儲(chǔ)備功能下降（diminished ovarian reserve， DOR）是育齡期女性的常見(jiàn)病、好發(fā)病，不僅會(huì)直接導(dǎo)致女性生育力的下降，另外雌激素下降也可引起一系列近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥［1］。隨著現(xiàn)代經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，女性生活壓力不斷增大，生育年齡逐漸延遲，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)女性DOR的發(fā)病率為10%［2］，其病情發(fā)展迅速，如果DOR患者未能得到及時(shí)治療，可在數(shù)年內(nèi)年內(nèi)發(fā)展為早發(fā)性卵巢功能不全 ［3］，嚴(yán)重影響女性的生殖功能和生活質(zhì)量。目前DOR的發(fā)病機(jī)制尚不明確，西醫(yī)學(xué)認(rèn)為DOR的發(fā)病可能精神因素、環(huán)境因素及遺傳因素的有關(guān) ［4］。西醫(yī)最常用的治療方法是激素替代療法，療效顯著，但長(zhǎng)期使用會(huì)增加女性患腫瘤疾病及血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)［5］，因此存在嚴(yán)格的使用指征。中醫(yī)藥對(duì)DOR的治療效果顯著［6-7］，得到患者的普遍認(rèn)可。研究［8-9］證實(shí)，中醫(yī)藥改善卵巢功能可能是以抑制卵巢顆粒細(xì)胞自噬水平、改善內(nèi)分泌環(huán)境、增加子宮和卵巢血液灌注量等方面為切入點(diǎn)，目前已有多項(xiàng)研究基于個(gè)人或名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)對(duì)治療DOR的中藥復(fù)方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，但是未充分全面反映整體水平的用藥規(guī)律。本研究基于國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的專利數(shù)據(jù)庫(kù)，以具有轉(zhuǎn)化潛力的中藥專利復(fù)方為研究對(duì)象，利用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）對(duì)組方的用藥進(jìn)行性味歸經(jīng)、用藥頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及核心藥物組合分析等，為臨床治療DOR提供思路和經(jīng)驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 中國(guó)知網(wǎng)專利檢索。

1.2 檢索策略 以“卵巢儲(chǔ)備功能下降”或“卵巢功能不足”或“卵巢功能低下”或“卵巢功能下降”或 “卵巢早衰”和“中藥”或“方劑”或“藥物組合”檢索國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局建庫(kù)以來(lái)至2022年3月10日所有治療DOR的中藥專利復(fù)方。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 治療卵巢儲(chǔ)備功能下降的內(nèi)服中藥專利復(fù)方，包括中藥湯劑、顆粒劑及丸劑等多種劑型。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①單味中藥；②中藥提取物；③劑型為代茶飲、養(yǎng)生粥、藥酒、外用膏藥、穴位貼敷。

1.4 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 參考2020年中國(guó)醫(yī)藥科技出版社出版的《中國(guó)藥典》［10］對(duì)中藥專利復(fù)方中涉及的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，如墨旱蓮規(guī)范化為旱蓮草、桑葚子規(guī)范為桑椹、元參規(guī)范為玄參等。

1.5 數(shù)據(jù)錄入 將篩選符合納入標(biāo)準(zhǔn)并的中藥專利復(fù)方錄入中藥傳承輔助平臺(tái)（V2.5）臨床采集模塊。

1.6 數(shù)據(jù)分析 使用平臺(tái)中數(shù)據(jù)分析模塊中的頻次統(tǒng)計(jì)功能，將單味藥的出現(xiàn)頻次由大到小進(jìn)行排序，應(yīng)用統(tǒng)計(jì)報(bào)表模塊對(duì)藥物四氣五味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，應(yīng)用數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)組方規(guī)律功能對(duì)用藥高頻組合統(tǒng)計(jì)、用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。應(yīng)用新方分析功能，將“相關(guān)度”調(diào)至5和“懲罰度”調(diào)至2，進(jìn)行熵聚類分析，然后點(diǎn)擊提取組合按鈕，得到新處方。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次統(tǒng)計(jì) 經(jīng)篩選，符合納入標(biāo)準(zhǔn)并在剔除排除標(biāo)準(zhǔn)的中藥專利復(fù)方有52個(gè)，共包含158味中藥，有18味中藥在處方中使用頻次超過(guò)10次，其中，前6位依次為當(dāng)歸、菟絲子、枸杞子、熟地黃、淫羊藿、白芍，為治療卵巢儲(chǔ)備功能下降的核心藥物，見(jiàn)表1。

2.2 藥物性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 對(duì)藥物的四氣五味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，四氣頻次統(tǒng)計(jì)顯示藥性以溫性、平性為主，溫性出現(xiàn)了242次，占42.61%；平性出現(xiàn)了152次，占26.76％；寒（98次，17.25％）、涼（23次，4.04%）、熱（11次，1.93%）次之。五味頻次統(tǒng)計(jì)表明用藥以甘、苦、辛為主，甘味出現(xiàn)了383次，占67.43％；苦味出現(xiàn)了199次，占35.05%；辛味出現(xiàn)了184次，占32.39％，而酸（63次，11.09％）、咸（30次，5.28%），澀（12次，2.11%）次之。統(tǒng)計(jì)歸經(jīng)頻次，前６位分別為肝（368次，64.79％）、腎（309次，54.40％）、脾（214次，37.68％）、肺（127次，22.36％）、心（112次，19.71％）、胃（71次，12.50％），而膽（28次，4.93％）、大腸（23次，4.05％）、三焦（13次，2.29％）、膀胱（12次，2.11％）、小腸（7次，1.23％）、心包（7次，1.23％）次之。如圖1、圖2和圖3所示。

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的卵巢儲(chǔ)備功能下降的專利組方規(guī)律分析 選擇方劑分析組方規(guī)律模塊，將支持度設(shè)置為10，置信度設(shè)置為0.60，點(diǎn)擊“用藥模式”，獲得12對(duì)用藥高頻組合，前三分別為熟地黃→當(dāng)歸、菟絲子→當(dāng)歸、菟絲子→枸杞子，詳見(jiàn)表2。點(diǎn)擊“關(guān)聯(lián)規(guī)則”，獲取藥物關(guān)聯(lián)性，按頻次大小排列依次為黃芪→當(dāng)歸、菟絲子—白芍→當(dāng)歸、黨參→當(dāng)歸、當(dāng)歸—白芍→菟絲子、菟絲子—當(dāng)歸→白芍等，如表3所示。通過(guò)平臺(tái)的網(wǎng)絡(luò)展示功能獲得藥物組合之間的可視化關(guān)系，如圖4所示。

2.4 藥物核心組合及新方分析 選擇新方分析模塊，調(diào)節(jié)相關(guān)度為5，懲罰度為2，獲得中藥復(fù)方治療DOR的潛在新方組合2個(gè)，詳見(jiàn)表4，再通過(guò)網(wǎng)絡(luò)圖展出，如圖5所示。

3 結(jié)論

中醫(yī)無(wú)“卵巢儲(chǔ)備功能下降”的病名，根據(jù)其不孕、閉經(jīng)、月經(jīng)量少、閉經(jīng)等臨床癥狀，可歸屬于“不孕”“閉經(jīng)”“月經(jīng)過(guò)少”等疾病范疇。女性生殖與腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸有關(guān)，腎氣充盛是女子月經(jīng)來(lái)潮的重要條件。清代傅山亦在《傅青主女科》寫道“經(jīng)水出諸腎”“經(jīng)本于腎”［11］，認(rèn)為卵巢儲(chǔ)備功能下降之根本責(zé)之于腎虛。脾胃為后天之本，可化水谷精微，是氣血生化之源，腎中精氣雖為先天之本，但其充盛與否依賴脾胃后天之精的轉(zhuǎn)化。肝腎精血互相化生，肝藏血，肝血充足，方可為月經(jīng)提供源源不斷的精微物質(zhì)。《醫(yī)宗金鑒》云：“女子不孕之故，由傷其任沖也。”［12］由此可見(jiàn)女子經(jīng)水適斷不僅與腎精不足有關(guān)，更與肝、脾、沖任也有密切關(guān)系。臨床上治療卵巢儲(chǔ)備功能不足以補(bǔ)腎填精基本原則，佐以健脾養(yǎng)血，滋陰疏肝、活血化瘀、理氣化痰、調(diào)和沖任［13］，以六味地黃丸、補(bǔ)腎活血湯、逍遙散、麒麟丸、壽胎丸、五子衍宗丸等為代表方劑。

本研究共涉及中藥158味，其中頻次超過(guò)10次的中藥共18味，總計(jì)使用頻次達(dá)270次，占中藥使用總頻次（568次）的47.54%，說(shuō)明治療DOR的中藥專利復(fù)方用藥比較集中。從藥物四氣分析的結(jié)果來(lái)看，溫性中藥占42.61%；平性中藥占26.76％，寒（98次，17.25％）、涼（23次，4.04%）、熱（11次，1.93%）次之，治療DOR的中藥藥性以溫、平為主，從藥物五味角度出發(fā)，甘味出現(xiàn)了383次，占67.43％；苦味中藥35.05%；辛味作用占32.39％，而酸（63次，11.09％）、咸（30次，5.28%），澀（12次，2.11%）次之，藥味則以甘、苦、辛為主。根據(jù)DOR虛損不足的性質(zhì)，治療DOR選用的藥物屬味甘性溫之藥。溫性藥物一般多有溫陽(yáng)之功，能溫里散寒、補(bǔ)火助陽(yáng)、回陽(yáng)救逆、益氣養(yǎng)血，能夠協(xié)助治療卵巢儲(chǔ)備功能下降造成的血枯之證。但是，此所用的藥物皆溫補(bǔ)之物，并非大熱之物，避免耗血傷精；同時(shí)還注意佐以少量微寒和平性藥物，以平衡整個(gè)處方的藥性［14］。甘味藥物能補(bǔ)、能緩、能和，具有補(bǔ)虛、和中、緩急、調(diào)和藥性的作用，研究［15］發(fā)現(xiàn)甘味中藥多含有糖類、皂苷、脂肪、維生素、蛋白質(zhì)、甾醇、氨基酸等，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，使之恢復(fù)正常狀態(tài)。根據(jù)郭淼［1］關(guān)于DOR體質(zhì)分析的研究，證實(shí)其體質(zhì)主要以陽(yáng)虛為主，位居偏頗體質(zhì)中的前者（26%），若腎陽(yáng)虧虛，命門火衰，胞宮胞絡(luò)則如寒冰之地不能攝精成孕，導(dǎo)致女性不孕。王景尚［16］在中藥對(duì)大鼠卵巢儲(chǔ)備功能及子宮內(nèi)膜形態(tài)影響的研究中，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用肉蓯蓉、鹿角霜、淫羊藿等溫腎藥物，聯(lián)合菟絲子、枸杞子、山萸肉等滋養(yǎng)之品及當(dāng)歸、丹參、赤芍、益母草、雞血藤等養(yǎng)血活血之藥，能夠讓大鼠卵巢中生長(zhǎng)卵泡數(shù)增加，子宮內(nèi)膜厚度增加。李美玲［17］應(yīng)用溫腎壯陽(yáng)益精的復(fù)方玄駒膠囊輔助治療行IVF的DOR患者，HCG日FSH水平、卵泡數(shù)及獲卵數(shù)均明顯高于對(duì)照組，并探討復(fù)方玄駒膠囊中重要有效成分淫羊藿苷的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷能提高卵巢顆粒細(xì)胞的增殖水平、上調(diào)顆粒細(xì)胞CREB蛋白表達(dá)水平，提示淫羊藿苷通過(guò)上調(diào)顆粒細(xì)胞芳香化酶基因轉(zhuǎn)錄而調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞功能。對(duì)藥物的歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，前６位分別為肝（64.79％）、腎（54.40％）、脾（37.68％）、肺（22.36％）、心（19.71％）、胃（12.50％），而膽（4.93％）、大腸（4.05％）、三焦（2.29％）、膀胱（2.11％）、小腸（1.23％）、心包（1.23％）次之，治療DOR的藥物多歸肝、腎、脾經(jīng)，清代著名醫(yī)家葉天士云曾提出“女子以肝為先天”的觀點(diǎn)，而中醫(yī)認(rèn)為肝主疏泄，調(diào)暢情志，喜條達(dá)惡抑郁。當(dāng)代社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)激烈，女性壓力倍增，常憂思抑郁，導(dǎo)致而致肝之疏泄失常，氣機(jī)不暢，排卵障礙。若憂思日久，氣郁化火，灼傷陰液，陰津不足，血海難充，則經(jīng)血不調(diào)。腎藏精，主生殖，若腎精充盛，天癸按期而至，任通沖盛，卵泡得以滋養(yǎng)發(fā)育，經(jīng)水得調(diào)，因此治療上以滋補(bǔ)腎精為本、疏解肝郁為要，達(dá)到填補(bǔ)腎精、疏肝解郁、調(diào)和氣血陰陽(yáng)的治療目的［18］。脾主運(yùn)化，胃則納谷，兩者為氣血生化之源，則氣血不足，脾胃不和百病生，間接導(dǎo)致DOR的發(fā)生，因此在治療上切勿疏忽健脾益氣養(yǎng)血［19］。

藥物中使用頻率較高的有當(dāng)歸（26次）、菟絲子（25次）、枸杞子（20次）、熟地黃（19次）、淫羊藿（18次）、白芍（18次），性味大多以甘溫為主，可溫腎助陽(yáng)、固腎填精、補(bǔ)益氣血。當(dāng)歸中含有多種有效成分，目前該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)是當(dāng)歸多糖，藥理研究［20］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸多糖能夠調(diào)節(jié)免疫功能、抗病毒、抗腫瘤、降低血糖、抗氧化等作用。李莉［21］在研究當(dāng)歸多糖對(duì)免疫性卵巢早衰大鼠的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸多糖使DOR大鼠卵巢組織中IL-1β和IL-6含量顯著降低，而p-AKT和FOXO3蛋白表達(dá)顯著升高，認(rèn)為當(dāng)歸多糖可以抑制小鼠卵巢細(xì)胞氧化應(yīng)激，改善免疫性卵巢早衰小鼠內(nèi)分泌功能。菟絲子的主要有效成分是總黃酮，藥理研究［22］表明，菟絲子總黃酮有類似雌激素的作用，可改善去氧乙烯基環(huán)己烯所致卵巢功能損傷，明顯增加大鼠的卵泡和黃體數(shù)量，調(diào)節(jié)血清性激素功能。淫羊藿具有 “益精氣，堅(jiān)筋骨，補(bǔ)腰膝，強(qiáng)心力”之功效，常應(yīng)用于腎陽(yáng)不足的患者，淫羊藿苷是淫羊藿中重要的生物活性前體化合物，董若曦［23］的研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷可以提高順鉑腹腔注射損傷性POF大鼠血清中的AMH水平，增加原始卵泡數(shù)量，并且減輕大鼠的凋亡情況。

從方劑組方規(guī)律分析及網(wǎng)絡(luò)展示可以看出，得到使用頻次較高的藥物組合有熟地黃-當(dāng)歸（14次）、菟絲子-當(dāng)歸（13次）、菟絲子-枸杞子（13次），當(dāng)歸-白芍（13次）、菟絲子-白芍（12次）、黨參-當(dāng)歸（12次）、黃芪-當(dāng)歸（12次），可以看出最為核心的藥物為熟地黃、當(dāng)歸、菟絲子、枸杞子、白芍、黨參、黃芪，以藥測(cè)方，主方為歸腎丸，歸腎丸出自明代張介賓的《景岳全書》［24］，歸腎丸由左歸丸合右歸丸加減化裁，左歸丸滋腎水，右歸丸補(bǔ)腎陽(yáng)，因此歸腎丸具有補(bǔ)陰益陽(yáng)、補(bǔ)腎填精的功效。該核心藥物組合由歸腎丸去山萸肉、茯苓、山藥、杜仲，加白芍、黨參、黃芪而來(lái)，藥物組合中熟地黃補(bǔ)腎填精養(yǎng)血；當(dāng)歸補(bǔ)血活血；菟絲子補(bǔ)益肝腎，固精安胎，枸杞子滋補(bǔ)肝腎之陰；白芍養(yǎng)血柔肝，斂陰止痛；黨參、黃芪有健脾益氣之效，全方共奏育陰涵陽(yáng)、養(yǎng)血填精之功，針對(duì)DOR腎精不足的特點(diǎn)起到改善的目的。

新方分析獲得治療DOR的新方2首，新方1由續(xù)斷-紫河車-月季花-黨參-熟地黃-白術(shù)組成，可看作右歸丸加減；新方２由黨參-當(dāng)歸-阿膠-川芎-柴胡-香附組成，可看作逍遙散加減，這類方具有提高卵巢儲(chǔ)備功能的作用，在多項(xiàng)基礎(chǔ)研究和臨床研究［25-28］中得到證實(shí)。

綜上所述，DOR主要病機(jī)為腎陽(yáng)虧虛，與肝、脾、沖任密切相關(guān)，治療以填補(bǔ)腎精、疏肝解郁、健脾養(yǎng)血、調(diào)和陰陽(yáng)等。通過(guò)新方分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則等得出治療DOR的藥物新方和核心組合，希望本研究結(jié)果可以為DOR的治療提供新的思路，對(duì)中藥治療DOR具有借鑒意義。但是研究納入的專利復(fù)方偏少，且尚未對(duì)處方中藥物的使用劑量展開(kāi)研究，后續(xù)需進(jìn)一步規(guī)范研究進(jìn)行探索，此外新方的療效仍需臨床的進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2023-07-27 編輯：徐 雯）