鈣離子通道阻滯劑在慢性疼痛患者中臨床應用的研究進展

王翼華，王前，張立贇，梁元

河南大學附屬南陽市第一人民醫院，河南南陽 471000

慢性疼痛不僅發病率高且治愈率相對較低。流行病學調查顯示，慢性疼痛的患病率為52.99%，完全緩解率僅為11.41%[1]。此外，慢性疼痛除了會給患者個體帶來健康上的問題外，還會在一定程度上增加社會負擔。根據Gaskin DJ 等[2]對美國慢性疼痛的相關數據整理顯示，美國一年僅慢性疼痛產生的治療成本超過6 500 億美金。現階段臨床上針對慢性疼痛的治療是改善患者的身體機能，持續性減輕患者痛苦并在此基礎上最大程度地降低治療的不良反應和成本。鈣離子通道阻滯劑能夠阻滯細胞膜上的鈣通道，從而影響鈣離子進入細胞內，藥物本身具備調控神經傳遞、改善血液流動、調控神經可塑性及抗炎的作用[3-4]，從機制上分析在慢性疼痛的治療中能夠發揮一定作用。本文綜述了鈣離子通道阻滯劑在慢性疼痛中的應用進展，以期為疾病的治療提供參考。

1 慢性疼痛的分類

慢性疼痛是指持續存在超過正常愈合時間（通常指3 個月）的自覺疼痛感。與急性疼痛不同的是，慢性疼痛的癥狀持續時間較長，可能影響生理、心理和社會功能，慢性疼痛通常不僅僅是一種癥狀，更可能成為一個獨立的疾病。慢性疼痛可分為多個類別，臨床上常見的有：①神經痛：由于神經系統的異常或受損引起的疼痛，如糖尿病性神經痛、坐骨神經痛等。②炎癥性疼痛：由炎癥引起的疼痛，如風濕性關節炎、類風濕性關節炎等。③肌肉骨骼疼痛：包括骨關節疼痛、慢性肌肉疼痛綜合癥（如纖維肌痛癥）等。④癌癥性疼痛：由癌癥引起的疼痛，可能是由于腫瘤本身、治療引起的不良反應或與腫瘤相關的炎癥。⑤脊柱相關疼痛：涉及脊椎、椎間盤、神經根等結構引起的疼痛，如腰椎間盤突出癥等。⑥功能性疼痛綜合癥：包括慢性疼痛綜合征、不明原因的腹痛綜合癥等。部分情況下這些分類并不是孤立的，一個患者可能同時經歷多種類型的慢性疼痛。

2 鈣離子通道阻滯劑在慢性疼痛中的應用

2.1 普瑞巴林

普瑞巴林是臨床上常用的一種抗癲癇藥物，同時也被用于神經痛和一些慢性疼痛癥狀的治療。普瑞巴林的主要藥物機制是通過對神經系統中的特定鈣通道的調節來發揮其效果。具體來說，它與神經細胞膜上的電壓門控性鈣通道的組成部分α 2-δ 亞基結合通過與α2-δ 亞基的結合，減少鈣通道的開放，從而降低神經細胞中γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric Acid, GABA）的釋放，減緩異常神經沖動的傳遞[5-6]。除上述機制外，普瑞巴林還具有調節神經可塑性的機制，即神經系統對于刺激的適應性改變。這有助于減少神經系統對疼痛刺激的過度敏感性，從而緩解疼痛。再者，普瑞巴林也可能通過其對鈣通道的調節而產生抗炎作用，并達到減輕炎癥反應和緩解疼痛的效果。袁燕等[7]在一項老年髖關節置換術患者術后疼痛的研究中，分析了普瑞巴林輔助鎮痛的效果，結果顯示，相對于單獨使用靜脈自控鎮痛的患者，使用普瑞巴林的患者術后各個時間段自覺疼痛感更低，同時相對于其他鎮痛藥物，普瑞巴林更容易通過血腦屏障，進而更好地抑制由于組織損傷導致的脊髓背角神經元細胞敏感性，因此在緩解患者術后疼痛中能夠發揮一定的作用。Yu Y 等[8]研究了普瑞巴林在術后慢性疼痛（Chronic Postsurgical Pain, CPSP）中的應用效果，結果顯示，患者在手術前或術后使用藥物，能夠明顯降低患者術后3 個月的疼痛評分。Carley ME 等[9]將普瑞巴林組和安慰劑組進行比較，結果顯示，在預防性用藥的情況下，兩組患者術后3 個月和6 個月的慢性手術后疼痛綜合征的發生率差異不明顯，但如果患者使用普瑞巴林的時間超過24 h，中重度慢性手術后疼痛綜合征發生率顯著降低。趙麗麗等[10]一項關于帕金森慢性疼痛患者使用普瑞巴林的研究發現，普瑞巴林能夠顯著降低患者的自覺疼痛感，并且從藥物和炎癥反應過程這一途徑闡述了藥物機制，在研究中使用普瑞巴林的患者相對于對照組患者，其白細胞介素-8（Interleukin-8, IL-8）、白細胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）和腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor-α, TNF-α）水平改善更為明顯，普瑞巴林通過降低炎性因子水平進而達到緩解疼痛的作用。袁寧等[11]在一項帶狀皰疹的隨機雙盲對照研究中發現，單獨使用普瑞巴林的鎮痛效果一般，且部分患者會出現疼痛反復的情況，配合其他藥物聯合使用能夠取得更好的效果，同時協同用藥能夠更好地控制藥物劑量，安全性更好。從治療成本的角度分析，普瑞巴林同樣具有一定的優勢。Matsutani N 等[12]綜合分析了普瑞巴林和硬膜外鎮痛在外科手術患者鎮痛中的經濟價值，結果表明，使用普瑞巴林75 mg/次，2 次/d，能夠有效降低患者的治療成本。

2.2 加巴噴丁

加巴噴丁的藥物機制主要為對神經系統的調節，特別是通過調節神經元中的鈣通道來發揮其藥理作用，藥物機制主要包括以下幾點：①加巴噴丁的結構類似于神經遞質GABA，但它并不直接與GABA 受體結合[13]。相反，它可能通過與神經元上的α2-δ 亞基結合來增加GABA 的合成和釋放。這可能增強GABA 的抑制性效果，減緩或抑制神經元的活動，抑制神經沖動傳遞，在治療癲癇和神經痛時效果顯著[14]。②調節鈣通道，加巴噴丁可能通過與神經細胞膜上的α2-δ 亞基結合，減少電壓門控性鈣通道的開放，從而減少細胞內鈣離子的流入；這一作用有助于減緩神經元內的化學信號傳遞[15]。姚輝等[16]在帶狀皰疹后遺神經痛的研究中發現，加巴噴丁能夠有效改善患者的炎癥因子水平，從而緩解患者的持續疼痛感，但單獨用藥的效果個體差異較大，采用聯合用藥方案能夠取得更徹底的效果且安全性良好。史繼紅等[17]在一項關于軀體形式障礙伴疼痛、失眠癥狀的研究中，使用了加巴噴丁膠囊，能夠有效改善患者的疼痛和失眠癥狀，考慮其與疼痛-心理之間存在閉環的相互影響的關系，但關于具體的機制尚不明確。曾文飛等[18]在一項大鼠模型的動物研究中闡述了加巴噴丁治療慢性疼痛的機制，即能夠對由于持續性疼痛應激引起的海馬結構和功能上的可塑性改變加以改善，促進海馬齒狀回神經元的神經發生。國外研究指出，加巴噴丁緩解疼痛的效果與藥物劑量呈正相關，但若藥物劑量選擇不合理，患者出現眩暈和嗜睡的風險將大幅度提升[19-20]。

2.3 聯合用藥

Moore PA 等[21]在一項關于慢性疼痛患者的用藥效果研究中發現，單獨使用一種藥物只有少部分患者取得符合預期的治療效果，原因主要在于慢性疼痛的機制復雜。例如慢性后背痛的患者其疼痛形成的原因可能涉及炎癥和神經痛兩個方面，通過聯合用藥的方式從兩個機制發揮作用才能夠取得更理想的治療效果。李鑫等[22]在膝骨關節炎伴持續疼痛的研究中，將普瑞巴林和塞來昔布聯合應用，塞來昔布屬于非甾體抗炎藥，它通過抑制體內的環氧合酶，來減少特定的生物化學物質的合成。具體來說，塞來昔布通過抑制環氧合酶-2（Cyclooxygenase-2, COX-2）來減少炎癥、疼痛和發熱；COX-2 是一種參與炎癥過程的酶，通過減少其活性，塞來昔布可以減輕疼痛和炎癥癥狀[23]，這種機制類似于其他非甾體抗炎藥，如阿司匹林和布洛芬，由于兩種藥物的止痛機制明顯不同，聯合用藥能夠取得較單一用藥更為有效的效果。在神經病理性疼痛的治療中，鈣離子通道阻滯劑的加巴噴丁與三環類抗抑郁藥聯用被認為是一線治療方案，不僅效果確切且安全性良好[24]。根本原因也在于兩種藥物的作用機制完全不同，三環類抗抑郁藥物鎮痛的機制主要有以下幾點：①抑制神經遞質的再攝取，藥物可抑制神經遞質（主要是去甲腎上腺素和5-羥色胺）的再攝取，增加這些神經遞質在神經元間的濃度；這可以在中樞神經系統中減輕疼痛感覺。②作用于疼痛通道，藥物能通過影響神經元通道的活性，改變神經元的興奮性，從而減輕疼痛，這主要是鈉通道的影響。③抗膽堿能作用，通過阻斷乙酰膽堿的作用，有助于減輕疼痛。研究顯示，在糖尿病周圍神經病變和帶狀皰疹后神經痛的治療中，相對任意一種藥物單用，聯合用藥的效果更加理想[25]。此外，阿片類藥物聯合加巴噴丁治療神經病理性疼痛也能發揮藥物協同作用[26]。

2.4 新藥物研究

由海思科研發的HSK16149 膠囊是主要針對神經病理性疼痛的一種藥物，化學名稱為克利加巴林，藥物機制與普瑞巴林相似，通過與鈣離子通道α2-δ 亞基結合，減少中樞神經系統電壓依賴性鈣通道中的鈣離子流量，達到減少谷氨酸、去甲腎上腺素和P 物質等興奮神經遞質的釋放，與普瑞巴林比較來看，HSK16149 具有更大的效力和更低的有效劑量，相同劑量的基礎上，藥物的持續時間長于普瑞巴林。從藥物的安全性來看，受試者服用HSK16149 后耐受性普遍良好，與治療相關最常見的不良反應為頭暈。49 名對象使用HSK16149 后，最常見的不良反應是頭暈和嗜睡，整個用藥過程中未見SAEs，患者的健康未受直接影響，在停止用藥后不良反應自行消失。

3 小結

普瑞巴林、加巴噴丁和克利加巴林（HSK16149）等鈣離子通道阻滯劑在慢性疼痛的治療中具有一定的效果且已經臨床證實，但從臨床來看該類藥物主要針對的是神經性疼痛，由于慢性疼痛的發病機制較為復雜，鈣離子通道阻滯劑也不能適用于所有的慢性疼痛治療，但這不能否認該類藥物在慢性疼痛治療中的價值，根據疼痛產生的原因采用聯合用藥的方式基本能夠取得理想的鎮痛效果。此外，隨著臨床研究的深入，鈣離子通道阻滯劑在慢性疼痛治療中的價值也將會被進一步開發。