輕度認知障礙與腸道微生物群的相關性研究進展

黃 錦，張雪兒，李苑碩，頓玲露，安紅偉，盧昌均

(1.廣西中醫藥大學研究生院,廣西 南寧 530000;2.柳州市中醫醫院神經內科,廣西 柳州 545000)

輕度認知障礙 (mild cognitive impairment,MCI) 是介于健康衰老和癡呆之間的一種狀態[1-2],經有效治療后可得到控制、延緩甚至康復。MCI具有多個亞型:遺忘型MCI單域、遺忘型MCI多域、非遺忘型MCI單域、非遺忘型MCI多域。近年來,老年人的認知損傷發病率逐年升高,世界衛生組織在2021年發表的《公共衛生領域應對癡呆癥全球現狀報告》中指出,預計到2030年全球約有 7 800萬癡呆癥患者,到2050年約有1.39億癡呆癥患者,這將加劇社會和家庭問題[3]。腸道微生物群 (gut microbiota,GM) 存在于人體中,其與中樞神經系統之間存在著動態雙向相互作用,目前已有大量研究證實,GM會在MCI患者發生變化。本文就GM在MCI發生發展中的作用進行綜述,旨在分析GM對MCI的影響以及中醫藥干預GM對認知障礙的影響,從而尋找治療MCI的新靶點。

1 認知功能與GM

GM由多種不同種類的微生物組成,包括細菌、真菌、病毒和寄生蟲等[4]。其中,細菌是GM中數量最多、種類最豐富的群體,占據主導地位。腸道中的細菌包括有益菌和有害菌兩類。有益菌可以幫助維持GM的平衡,促進食物的消化吸收,同時還可以產生一些有益的代謝產物,如短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)等;有害菌則可能引發腸道疾病,如腹瀉、炎癥性腸病等。有研究發現,植物乳桿菌OLL2712對65歲以上老年人記憶功能下降具有改善作用;長雙歧桿菌BB68S可改善健康老年人的認知功能,同時對GM具有有益的調節作用;短雙歧桿菌有改善疑似MCI老年患者認知功能和預防腦萎縮作用[5-7]。中樞神經系統和腸道之間的相互作用通過各種神經免疫內分泌介質來實現,這些介質將腸道功能和大腦聯系起來,GM的組成決定了釋放到循環中的神經遞質或神經調節劑(包括微生物衍生代謝產物)水平,這些菌群在成分上的廣泛偏差通常被稱為“生物失調”,而生物失調可能導致認知能力下降[8]。認知功能和GM之間存在密切的關系,動物研究表明,認知障礙可通過移植認知受損小鼠的糞便傳播給正常的小鼠[9]。另有研究發現,與認知功能得分低的老年人相比,認知功能得分高的老年人擁有更加豐富的GM[10]。D′AMATO等[11]研究證明,衰老大鼠空間記憶的下降與GM中幾種細菌的分布減少有關,在空間學習和記憶能力下降的大鼠中,某些細菌(如鉤藤科、瘤球菌科和普雷沃菌科)的數量明顯減少,這些細菌的分布不足可能導致了腸道屏障的破壞,使得海馬中參與突觸可塑性和神經傳遞的蛋白質表達改變,從而導致空間學習能力和記憶受損。綜上所述,GM與認知功能密切相關,GM越豐富,有益菌越多,認知能力可能越好。

2 MCI與GM

目前,MCI的診斷標準尚未完全統一,《2018中國癡呆與認知障礙診治指南(五)》[12]指出,MCI的特征主要包括以下4點:(1)認知功能減退;(2)認知測試中存在1個或多個認知功能域損害的客觀證據;(3)復雜的工具性日常能力有輕微損害,但保持獨立的日常生活能力;(4)不符合癡呆的標準。SAJI 等[13]研究發現,MCI患者糞便樣本中的擬桿菌數量較高。而HUANG等[14]研究發現,阿爾茨海默病 (Alzheimer′s disease,AD)和MCI患者的糞便中大腸桿菌和乳酸菌增多,擬桿菌減少,且淀粉樣蛋白沉積與乳酸桿菌的相對豐度呈顯著負相關,在MCI患者體內GM會發生失調,且MCI患者微生物群與AD患者體內的微生物群種類相似。此外,研究發現,帕金森病繼發MCI患者糞便中的 GM 發生顯著變化,尤其是卟啉單胞菌屬豐度增加,而勞特菌屬和瘤胃球菌屬豐度降低[15]。由此看來,MCI與GM具有一定相關性。然而GM種類繁多,MCI與 GM 不同菌落、不同菌屬之間的相關性仍需進一步研究。

2.1 遺忘型輕度認知障礙(amnestic mild cognitive impairment,aMCI)與GM

aMCI主要是指記憶消除方面出現認知功能下降。aMCI單域亞型表現為相對選擇性的情景記憶障礙。研究發現,aMCI多域亞型患者進展為AD的概率超過aMCI單域患者,在2 a的隨訪中,6%的aMCI單域患者進展為AD,而48%的aMCI多域患者已發展為AD;在4 a隨訪中發現,24%的單域aMCI患者進展為AD,而77%的aMCI多域患者進展為AD[16]。史延昊等[17]研究發現,高脂飲食誘導的 aMCI 大鼠存在GM失衡,擬桿菌屬相對豐度降低,布勞特菌屬和梭狀芽孢桿菌屬相對豐度升高;高劑量益生菌可能通過改善GM失衡狀態,提高大鼠海馬組織中腦內環磷酸腺苷反應元件結合蛋白與腦源性神經營養因子水平,進而改善MCI大鼠的記憶能力。有研究通過功能性核磁共振成像探討aMCI患者GM與局部腦自發活動之間的潛在關系,結果顯示,與對照組相比,同年齡和性別的aMCI患者糞便中的擬桿菌門數量有所增加,且其相對豐度與患者小腦蚓部的低頻波動幅度分數呈負相關,這有助于判斷是否存在局部腦自發活動;相關分析顯示,梭狀芽胞桿菌屬中的毛螺菌門與患者的認知測驗結果呈正相關,擬桿菌屬與計算力和注意力呈正相關,而韋榮菌屬與認知測驗結果呈負相關[18]。由此可以推測,GM與認知能力有關,且aMCI患者的GM會發生一些改變,GM的改變可能與其認知功能下降有關。

2.2 非遺忘型輕度認知障礙(nonamnestic mild cognitive impairment,naMCI)與GM

naMCI 患者主要在記憶以外的其他認知領域(如執行、語言或視覺空間)有損傷。aMCI患者極有可能發展為AD型癡呆,而naMCI患者則極有可能發展為非AD型癡呆,如路易小體癡呆等[19]。一項對 121 例naMCI患者的認知軌跡評估發現,基線人口統計學和臨床特征(年齡、語言認知領域和額葉/執行功能障礙)可預測naMCI患者認知衰退情況[20]。KU等[21]將104例MCI患者分為aMCI組和naMCI組,結果發現, naMCI組患者尿液中的AD相關神經絲蛋白平均水平顯著低于aMCI組。目前,關于GM對naMCI患者各個認知領域的影響尚未得到充分研究,只能推測 naMCI可能與GM有關,然而二者之間的相關性尚不明確,因此,未來可以重點探討 naMCI與GM的相關性。

2.3 GM影響認知功能的相關機制

2.3.1 GM通過腸-腦軸向交互作用影響認知功能

GM可以通過腸-腦軸向交互作用調節神經遞質水平,從而影響認知功能。GM可以影響5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、多巴胺(dopamine,DA)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)等多種神經遞質水平,從而影響學習、情緒等認知功能。有研究使用單細胞轉錄組技術分析小鼠腸道中的細胞類型和基因表達譜發現,芽孢桿菌屬和腸球菌屬的細菌可以通過合成色胺酸脫羧酶(tryptophan decarboxylase,Tdc)直接合成5-HT,且腸道中的多種細胞可以合成 GABA、乙酰膽堿等神經遞質[22]。有學者研究了5-HT 對慢性不可預見的輕度應激刺激(chronic unforeseeable mild stress stimulation,CUMS)誘導的雌性小鼠認知功能、學習和記憶的影響,結果發現,乳酸乳球菌 E001-B-8能夠通過促進5-HT 合成來改善CUMS雌鼠認知功能障礙[23]。YANG等[24]通過宏基因組學和靶向神經遞質代謝組學分析了人類GM的代謝能力,發現腸球菌屬中的某些菌株能夠合成5-HT。有些乳酸桿菌如乳酸菌屬和嗜酸乳桿菌屬等可以通過代謝谷氨酸來產生GABA,進而影響中樞神經系統功能,其中短乳桿菌和植物乳桿菌是 GABA 的主要生產者之一[25]。

2.3.2 GM通過調節免疫系統功能影響認知功能

GM可以調節免疫系統功能,從而影響認知功能;GM還可以影響腸道黏膜屏障的完整性,從而影響身體對外界環境的反應和對身體內部的調節。一些免疫細胞可以分泌白細胞介素-1β、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等多種促炎癥細胞因子、神經遞質以及GABA、DA、去甲腎上腺素等神經調節因子,這些物質直接或間接地影響神經元的合成、釋放和代謝,從而影響腦功能。腸道黏膜屏障是腸道內環境與外部環境之間的一個重要屏障,能夠防止有害物質和微生物進入人體內部,同時也是營養物質和水分的吸收通道。GM通過產生一系列代謝產物和細胞外囊泡等途徑來影響腸道黏膜屏障的完整性和功能,進而影響人體內部的調節和對外界環境的反應。GM可以產生 SCFAs,SCFAs 可以被腸道上皮細胞吸收并用作能量來源,同時也可以通過激活G蛋白偶聯受體來促進黏膜屏障的完整性。GM可以通過分泌多種物質來影響腸道黏膜屏障的穩定性和功能。有研究發現,雙側頸總動脈閉塞大鼠可以通過移植健康糞便抑制海馬神經元凋亡,促進腸道運動和腸道屏障功能,改善其認知衰退和抑郁樣行為[26]。目前研究發現,乳桿菌屬和雙歧桿菌屬等一些益生菌也可以分泌類似于角質素的物質,如表皮生長因子、角蛋白樣物質等,這些物質能夠促進腸道上皮細胞的增殖,增強細胞黏附和緊密連接的穩定性,從而增強腸道黏膜屏障的防御功能[27-29]。此外,乳酸桿菌屬和嗜酸乳桿菌屬等益生菌也可以分泌黏多糖,從而增強腸道上皮細胞的生存能力和黏附性,進一步維護腸道黏膜屏障的完整性[30]。

2.3.3 GM通過調節炎癥反應影響認知功能

GM可以通過產生炎癥相關分子如細菌內毒素、細胞外囊泡、菌絲等,刺激腸道上皮細胞和免疫細胞的炎癥反應,從而引起全身性炎癥反應,這種全身性炎癥反應可以通過血-腦屏障向中樞神經系統傳遞,影響神經元的活性和認知功能。同時,炎癥反應還可以刺激大腦產生神經遞質和神經營養因子的免疫細胞,影響神經元的合成和釋放,從而影響認知功能。研究表明,GM可以產生一些細胞因子和代謝產物,如脂多糖、細胞外囊泡等,這些物質能夠激活或抑制免疫細胞,從而引發或抑制炎癥反應[31]。當炎癥反應過度或長期存在時,可能會導致神經元的損傷和死亡,從而影響大腦的發育和認知功能。例如,GM可以通過產生 SCFAs 來調節炎癥反應,減少免疫細胞的激活和細胞因子的釋放,從而發揮神經保護作用。此外,GM還可以通過分泌乳酸等物質來降低腸道pH值,抑制有害菌生長,減少炎癥反應的發生[32]。

2.3.4 GM通過代謝活性物質的合成和釋放影響認知功能

研究發現,GM可以通過調節膽固醇、脂肪和糖代謝等途徑直接或者間接地影響認知功能[33]。GM可以調節脂肪組織中的脂肪合成和分解,進而影響脂肪酸和胰島素水平,從而影響大腦的能量代謝和認知功能[34]。GM也可以通過代謝谷氨酰胺、支鏈氨基酸和其他營養物質來影響大腦中神經遞質的合成和釋放,從而調節認知功能[22]。

3 中醫藥干預GM在改善認知障礙中的作用

認知障礙在祖國醫學中隸屬“癡呆”,基本病理機制是“髓減腦消、神機失用”,病位主要在腦,與肝、心、脾、腎相關,其證候特征以氣血、腎精虧虛為本,以痰濁、瘀血之實邪為標,臨床多見虛實夾雜之證。目前雖然有研究表明中醫藥可以通過調節GM來改善認知障礙,但關于中醫藥調節GM對認知功能影響的研究還比較有限,需要進一步的研究來驗證其有效性和可行性。GUO等[35]研究發現,燈盞生脈方可顯著改變腦缺血模型大鼠GM的組成,并顯著促進SCFAs的分泌,促進腸SCFAs向大腦的運輸,腸道SCFAs水平的增加也有助于修復雙側頸總動脈持久性結扎大鼠的腸道屏障完整性破壞,并抑制脂多糖從腸道向大腦的轉運,減輕神經炎癥,從而改善腦缺血誘導的認知功能障礙。LI 等[36]研究發現,黃芪中的黃酮類化合物可通過調節腦-腸軸改善糖尿病小鼠的認知障礙,體外研究也發現,黃芪黃酮類化合物可增加HT22細胞的活力,并保持了CaCO2單細胞層中腸道屏障的完整性。LIU等[37]研究發現,淫羊藿對 AD小鼠認知障礙的改善作用與改善GM和代謝紊亂有關。有研究發現,通過低溫蒸汽加熱工藝制備的黑參低聚糖可通過調節GM來改善AD小鼠的認知障礙[38]。針灸治療具有多靶點、多層次的優點,多項研究表明針灸可以改善認知障礙[4,39]。景亞麗等[40]研究發現,通督調神針刺法聯合認知功能訓練能有效增加卒中后認知障礙患者雙歧桿菌、乳桿菌的數量,降低可能致病菌的數量,改善卒中后認知障礙。中醫通過干預GM從而改善認知障礙仍然是當前中醫治療癡呆的一個熱點。

4 結論

GM是腸道中不可或缺的一部分,GM失衡往往伴隨著各種疾病的發展,腦腸可通過雙向交流進而影響認知功能。GM可能通過調節神經遞質水平、免疫功能、炎癥反應和代謝水平對MCI產生影響。但是,關于GM對MCI的具體作用機制仍需更多研究。目前,西醫對MCI的治療以膽堿酯酶抑制劑為主,但價格較高;中醫對MCI的治療有針灸療法或湯劑療法,但用藥無統一標準[41]。有研究總結闡述了潛在的腸道靶向治療策略預防/治療認知障礙癥狀的可能[42],說明GM有望成為MCI預防和治療的新靶點,但其具體可預防、治療的GM種類及其機制還需進一步研究。