腦小血管病與認知障礙的研究進展

張 恒綜述， 杜怡峰審校

1 腦小血管病的概念、流行病學

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指各種病因影響腦內小動脈及其遠端分支、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈所導致的一系列臨床、影像、病理綜合征。目前對于腦小血管的定義更為寬泛，不僅包括上述小血管，還包括這些小血管周圍2～5 mm 的腦實質和蛛網膜下腔內的血管結構。

CSVD患病率隨年齡增長而增加，在老年人群中尤為常見，其與認知功能障礙、步態異常、情感障礙及總體功能下降等密切相關。在我國，小動脈閉塞所致的CSVD 約占缺血性卒中病因的30%，另外，有研究通過比較中國人群與白種人群不同亞型卒中的流行病學表明中國CSVD 病變所引起的腔隙性梗死占缺血性腦卒中的25%～50%［1］。

2 腦小血管病的常見病因及分類

基于CSVD 的病因學，歐洲腦小血管病專家組根據腦血管病變提出了以下分類［2］：（1）小動脈硬化，是最常見的CSVD 類型，與年齡增長和血管危險因素（如高血壓、糖尿病、高血脂等）密切相關。（2）腦淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA），是老年人自發性腦出血及認知功能減退的主要原因。散發性CAA 與APOE基因型有關，APOE是其發病及嚴重程度的決定因素之一。（3）遺傳性CSVD，包括由NOTCH3基因突變導致的伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）、HTRA1基因突變導致的伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈?。╟erebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）、α-GAL 活性改變所致的Fabry 病、TREX1基因突變導致的視網膜血管病伴腦白質營養不良（retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy，RVCL）等。（4）炎癥或免疫介導的小血管病，這是一組由免疫系統異常導致的腦小血管病，包括原發性中樞神經系統血管炎、系統性紅斑狼瘡等風濕性疾病累及腦小血管等。（5）靜脈膠原病，是一種以腦小靜脈壁膠原增厚和管腔狹窄為特征的疾病，可導致腦靜脈回流受阻和腦缺血。（6）其他小血管病，包括一些罕見的CSVD類型，如放射相關小血管病。

此外，還可以根據病理生理機制將單基因遺傳性CSVD 分為血管平滑肌細胞病、血管間質性疾病、血管內皮細胞病、血管代謝性疾病等。隨著神經影像學技術的進步，特別是磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的廣泛應用，2013年發表的腦小血管病國際影像標準1（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging 1，STRIVE-1）對結構MRI 上可見的小血管?。╯mall vessel disease， SVD）的各種特征進行了分類和標準化，主要關注近期小的皮質下梗死、假定血管起源的腔隙、假定血管起源的白色高信號、腦血管間隙、腦微出血（cerebral microbleed，CMB）和腦萎縮［3］。隨著研究的進展和臨床實踐的積累，對腦小血管病的分類和診斷標準也發生了變化，2023 年STRIVE-2 重點描述了CSVD 的神經影像學特征及研究用途［4］。近年來，通過基因突變檢測和遺傳因素分析的分子生物學的研究也為腦小血管病的分類提供了新的依據。

3 腦小血管病發病機制

3.1 低灌注、缺氧 CSVD 中的動脈粥樣硬化、CAA、靜脈膠原性疾病等病理改變不僅可能引起管腔狹窄，還會引起腦血流自動調節異常，導致腦供血減少。毛細血管內皮細胞易受高剪切力和低灌注的影響，反過來加劇腦缺血的程度。慢性腦缺血和隨后的間歇性缺氧引起氧化應激、線粒體功能障礙、炎癥和蛋白病，導致神經退行性變［5］。動物研究也表明慢性腦缺血導致白質損傷、小梗死、出血和認知障礙，APOEε4則可進一步加重這種影響［6］。

3.2 血腦屏障功能失調 血腦屏障（bloodbrain barrier，BBB）功能失調表現為細胞旁和跨細胞轉運改變、緊密連接蛋白減少、基底膜異常和周細胞功能障礙，導致血漿蛋白滲漏增加和白細胞浸潤腦實質，引起膠質細胞活化、脫髓鞘和神經退行性變［7］。在CSVD 中觀察到的結構異常會降低BBB 的完整性，腦區域內BBB 的破壞可預測白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）的演變。神經影像學研究表明，WMH區的BBB滲漏程度大于白質正常區域，且與WMH 嚴重程度、年齡和高血壓呈正相關［8］。纖維蛋白原、血清蛋白可穿過滲漏的BBB 激活小膠質細胞和阻斷少突膠質細胞替代作用促進神經退變。

3.3 炎癥 血管炎癥可起源于、并反向導致氧化應激、血管內皮功能障礙、BBB 損傷、動脈粥樣硬化斑塊形成、管腔狹窄和血流動力學損害，上述均最終促進CSVD 的發展。薈萃分析表明，血管炎癥與基底神經節等深穿支動脈供血腦區的CSVD 發展有關。巨噬細胞源性促炎酶脂蛋白磷脂酶A2 的升高已被證明是WMH 以及心血管疾病和卒中的危險因素［9］。此外，較高的全身炎癥標志物（如C 反應蛋白、白細胞介素-6）水平可能預測CSVD 的嚴重程度和進展。

3.4 間質液或腦脊液引流不暢 在腔隙性與非腔隙性卒中中，血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）可表示血管周圍流動功能障礙，最終導致間質液清除受損［10］。膠質淋巴通路破壞會使間質液（cervical lymph nodes，ISF）或腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）引流停滯，加劇有害蛋白或細胞碎片的腦內積聚，最終導致CSVD 相關的認知障礙［11］。動脈壁周圍引流途徑破壞可導致白質PVS 擴大和CAA 形成。最新研究表明，沿PVS 彌散張量成像分析指數可反映淋巴清除功能，其數值與CSVD 影像特征負相關［12］。此外，星形細胞AQP4 在調節腦水穩態和淋巴清除系統中發揮重要作用，在CSVD 患者的白質中可檢測到AQP4定位錯誤或減少［13］。

4 腦小血管病的病理學

CSVD 的病理改變可分為血管病理和腦組織病理。血管病理改變包括小動脈硬化，腦深部白質微血管迂曲、毛細血管密度減少，腦淀粉樣血管病以及其他相關病理改變。腦組織病理改變主要是由于血管改變引起，表現為白質損傷、腔隙、CMB、PVS 擴大等。動脈硬化主要影響穿支動脈，可見由于膠原蛋白、血漿蛋白和炎癥細胞等在血管壁沉積所致的動脈管壁增厚，中膜平滑肌細胞減少和缺失，血漿蛋白滲漏到血管周圍組織［14］，晚期血管壁可發生脂肪變性和纖維素樣壞死。CAA 中的Aβ 等蛋白從管壁基底膜開始沉積，導致平滑肌細胞部分缺失，逐漸取代動脈壁中的其他成分，晚期會使血管壁明顯增厚，甚至血管閉塞，血管順應性下降導致血管脆弱，容易形成微動脈瘤和滲漏，多導致自發性腦葉出血［15，16］。

此外，CADASIL 或其他單基因遺傳性CSVD、炎性血管病、線粒體腦肌病和Fabry 病等其他特殊CSVD 則各有不同的病理特點。CADASIL 的特征性組織病理是一種累及小口徑（＜500 μm）的硬膜動脈、穿支動脈和小動脈的非高血壓、非動脈粥樣硬化、非淀粉樣血管病變，顆粒狀嗜鋨酸物質在血管中膜堆積，平滑肌細胞變性和丟失，外膜纖維化、管壁增厚，血管周圍間隙顯著擴大［17］。CARASIL 的組織學亦觀察到廣泛的血管平滑肌細胞變性、管壁增厚和管腔狹窄，可伴隨著基底節、半卵圓中心和腦橋的CMB，和（或）基底節的小的深腔性梗死、PVS 擴張［18］。炎性血管病的血管壁可見纖維素樣壞死，血管全層炎癥細胞浸潤或纖維化，管腔狹窄或腔內血栓形成，血管通透性增高，可有紅細胞滲出，或血管周圍含鐵血黃素沉積。線粒體腦肌病-MELAS 綜合征可出現腦實質血液灌注異常，腦組織血管增生，血管內皮細胞和平滑肌細胞內線粒體異常增多，平滑肌細胞丟失，管壁結構異常。Fabry 病理學特征為Willis環血管壁增厚，小動脈和微動脈細胞內嗜鋨酸物質沉積。炎癥和免疫介導CSVD 的特點則主要是感染、自身免疫性疾病和罕見的免疫性疾病引起的全身和血管炎癥導致免疫細胞過度浸潤血管壁［2］。靜脈膠原病是指靜脈壁的非炎癥性膠原增厚，主要由側腦室白質區的膠原纖維Ⅰ和Ⅲ組成。內皮細胞和神經元易受輻射影響，在顱骨照射后可觀察到CSVD變化，包括微出血、微梗死或白質病變［19］。

5 腦小血管病的影像學表現

2023年發布的STRIVE-2［4］在STRIVE-1基礎上，進行了必要的更新和補充，下文將對STRIVE-2 中的CSVD影像學進行描述。

（1）腔隙性梗死灶：在T2加權成像（T2-weighted images，T2WI）或液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列上表現為皮質下直徑為3～15 mm 的圓形或卵圓形的類似于腦脊液信號的充滿液體空腔，周圍伴有膠質細胞增生所致的高信號環或結節樣高信號。

（2）腦白質高信號：T2WI 或FLAIR 上表現為腦白質區域中大小不等的點、片、融合狀或對稱分布的高信號，是CSVD 最常見的影像學表現，通常半球之間對稱分布［3］。近期皮質下小梗死是指發現單個穿支動脈供血區域近期發生梗死的神經影像學證據（一般為過去3 周內），T2WI 和FLAIR 序列表現為直徑小于20 mm位于穿通動脈分布區的高信號區［20］。

（3）腦微出血：在T2*梯度回波序列（T2*-GRE）和磁敏感加權成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）上表現為直徑為2～5 mm 小圓形或卵圓形、邊界清楚、均質性、信號減低區。

（4）血管周圍間隙：在MRI 上表現為直徑2～5 mm的線性、圓形、橢圓形與腦脊液一致的信號［3］。

（5）腦萎縮：通?？梢酝ㄟ^CT 和MRI來識別，可顯示與腦萎縮密切相關的腦組織變化，頭部CT 或MRI上可表現為腦體積減小、皮質變薄、腦室或腦池擴大擴大、腦溝腦回增寬等［21］。

（6）皮質表面鐵沉積：在T2*GRE 或SWI 上表現為沿大腦溝回表面分布的線樣低信號，皮質表面鐵沉積是腦淀粉樣血管病繼發出血、功能下降和癡呆的可靠預測指標［22］。

（7）皮質微梗死：是指僅限于皮質的梗死灶，在T1WI上表現為低信號，在T2WI和FLAIR 上表現為高信號，其直徑不超過4 mm，是大腦衰老過程中最廣泛的梗死形式［23］。偶發彌散加權成像陽性病灶的發生比例高達10%以上，大多不伴局灶性神經功能缺損癥狀而表現隱蔽［24］，在DWI 序列上表現為偶然發現軸面直徑≤20 mm的高信號病變。

（8）小血管病綜合評分：主要用于CSVD 預后評價，以及干預性研究中人群的選擇和療效的評估。其包括腦白質高信號、腔隙、血管周圍間隙、微出血等病灶的視覺評估，是目前使用最廣泛的視覺評分量表，具有較好的有效性。

6 腦小血管病與認知障礙

CSVD是導致認知障礙的重要原因，認知下降也是CSVD 最常見的臨床表現。CSVD 的總負擔與認知下降程度具有密切的相關性。然而，認知障礙的病因復雜多樣，明確CSVD 在其中的時空關聯作用對于理解潛在的致病機制至關重要。

6.1 腦小血管病與血管性認知障礙 血管性癡呆（vascular dementia，VD）是僅次于阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）的第二大癡呆病因，約占癡呆病例的20%。VD 的概念已從多發梗死性癡呆擴展為血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI），是指由于腦血管病變及其危險因素導致的認知損害由輕度到重度的一系列綜合征。CSVD 是VCI 最常見的病因，其導致的認知損害嚴重程度不一，包括從輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）到癡呆的廣泛范圍。薈萃分析表明，WMH 可使患血管性癡呆的風險增加73%［25］。一項持續14年隨訪研究發現約有6.8%的CSVD 受試者患有血管性癡呆，且與CSVD的嚴重程度相關［26］。

CSVD 影響血管神經單元的生理功能以及皮質與皮質下的傳導，導致認知速度和執行功能下降。額葉白質高信號通常與注意力、處理速度下降有關，而顳葉白質高信號與記憶力受損相關。然而，CSVD不僅僅局限于對信息處理速度和執行功能的影響，其對不同的認知域均有著廣泛的損害，甚至可伴隨其他非認知障礙臨床表現，如步態障礙、情緒和行為障礙、膀胱功能障礙等。簡易智能精神狀態檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）評分與腦白質病變體積、CMB 數量和腔隙數量的嚴重程度呈明顯負相關。此外，連線測試、Stroop 測驗評分也與白質病變體積及腔隙數量有著較高的相關性?？偟膩碚f，CSVD可影響包括信息處理速度、注意力、執行功能、定時任務和語言流暢性等的認知域［27］。

目前除明確的單基因變異原因外，尚缺乏針對CSVD 所致VCI的敏感和特異性體內生物標志物，大部分通過多模態影像學檢查以協助識別CSVD 相關的病理損傷。另外，血管危險因素或CSVD 的診斷與認知行為癥狀發生之間存在可變的滯后效應，甚至與非血管性神經退行性疾病共存，這都限制了對CSVD源性VCI的有效識別。

6.2 腦小血管病與阿爾茨海默病 腦血管病變是AD 的重要風險因素。研究表明，約30%符合AD 病理診斷的患者合并有CSVD 病理改變，如淀粉樣腦血管病變、微梗死灶及微出血灶等，約40%符合腦血管疾病病理診斷的患者中合并有AD病理改變，如神經炎性斑、神經原纖維纏結［28］。AD 與CSVD 具有一系列共同的危險因素，包括年齡、中年期高血壓、糖尿病、吸煙、高膽固醇血癥及高同型半胱氨酸血癥等［19，29］。此外，遺傳因素，如APOEε4與CAA 發生相關，可增加CAA 相關的出血［30］，還可增加WMH、CMB和腦梗死的風險［31］。一項大樣本人群研究發現，WMH 負荷較大的患者8 年內罹患AD 的風險升高1.5 倍［32］，尤其膽堿能通路白質高信號與AD患者的記憶力下降顯著相關［33］。Hertze 等［34］發現WMH 負荷和病理性tau 蛋白均增加MCI 進展為AD的風險。

β 淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）斑塊和病理性tau 蛋白是AD 特異性神經病理改變。Liu 等［35］研究發現，AD 患者WMH 與Aβ 病理明顯相關。一項納入1 201 例受試者的研究發現，血漿Aβ40、Aβ40/Aβ42 比值升高與較大的WMH 負荷、腔梗和CMB 數量呈正相關［36］。Leijsen 等［37］對258例受試者進行9 年的隨訪發現，嚴重WMH 負荷的受試者血漿中Aβ38 和Aβ40 水平明顯升高，且隨著WMH 的快速進展而增加。此外，WMH 體積的增大不僅顯示認知能力的下降，而且伴隨海馬體積縮小以及Aβ-PET攝取增多［38］。然而CSVD 與AD 病理的關系仍存在一些爭議，Kapas 等［39］指出WMH 負荷程度與Aβ 水平之間無顯著相關，而與tau 蛋白水平相關。Cogswell 等［40］研究發現WMH、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）各向異性分數與AD 中Aβ-和tau-PET 進展的時間關系較為微弱。因此，病理學的共存并不一定意味著因果關系，盡管AD 和CSVD 在腦區分布上存在關聯，進一步探索其之間的時間關系可能會為潛在的機制關聯提供新的見解。

值得注意的是，腦血管病變與腦內Aβ沉積對認知功能的影響具有協同作用［41］。亞洲記憶診所隊列研究和薈萃分析的結果支持Aβ 沉積和CSVD 是導致認知能力下降的獨立累加過程［42，43］。因此在AD和CSVD 混合型患者中，將認知功能障礙歸因于AD病理可能低估了血管的貢獻。Dela 等［44］于1962 年第一次描述了在癡呆患者顱內同時存在兩種病理改變（包括血管性病變及神經性退變），將這種重疊的現象稱為混合型癡呆（mixed dementia，MD）。在MD中，顱內血管性病理改變以及神經退行性病變不僅可以同時存在，而且還可以調節癡呆病理的性質和嚴重程度。僅存在AD 病理會使晚年發生認知障礙的風險增加近1倍，而MD 病理的存在則會使癡呆風險增加數倍［45］。這兩種不同類型的病理改變彼此影響相互促進，VD 的腦血管缺血可加重Aβ 斑塊以及神經元纖維纏結，而AD所致的淀粉樣沉積物則增加了出血性卒中的風險。

6.3 腦小血管病與其他認知障礙 越來越多的研究表明，CSVD 亦與其他類型認知障礙密切相關，包括帕金森病癡呆（Parkinson disease dementia，PDD）、抑郁相關認知障礙、多系統萎縮（multiple system atrophy，MSA）和路易體癡呆（dementia with Lewy body，DLB）等相關認知障礙。

帕金森?。≒arkinson disease，PD）與CSVD 相關的大腦變化在老年認知障礙患者中尤為突出。PDD不僅與WMH密切相關，還與基底節區PVS和腦萎縮等CSVD 影像特征關聯［46］。PD 患者伴CSVD 影像征象（尤其是WMH、PVS 和腔隙）的發生率高于年齡匹配對照組［47］。且PD 患者中WMH 空間分布不均，易發生于腦室周圍白質區域［48］，WMH特別是腦室周圍白質高信號（periventricular hyperintensity，PVH），會破壞Mynert 基底核的膽堿能通路，參與執行功能等認知域損害［49］。研究表明伴有認知障礙的PD 患者膽堿能通路的平均WMH 負荷顯著高于不伴或伴有輕度認知障礙的PD 組［50］。WMH 影響PD 患者認知功能的機制可能是它阻斷了額葉皮質下神經傳遞網絡，并影響膽堿能纖維［51］。另外，影像學上基底節區PVS 擴大的老年PD 患者具有認知功能障礙以及姿勢不穩等臨床表型［52］。PD和CSVD可共存并相互影響，其患病率隨年齡增加而增加，CSVD 負荷評分可作為PDD 發病的獨立預測因子，且PVH 和PVS 與PDD 獨立相關［53］。目前CSVD 與PDD 之間的關聯和具體機制仍不完全清楚，可能與多巴胺能或非多巴胺能通路的破壞相關。DLB 是一種以波動性認知功能障礙為臨床特點、以路易體為病理特征的神經退行性疾病，其在臨床表現、病理機制等方面與PDD有較大的重疊。研究表明DLB 患者的CMB 的發生率為17%～45%，CMB通常位于DLB患者的額葉或深部區域以及枕葉或額葉［54］。

CSVD是中老年抑郁的獨立危險因素，血管性病變在抑郁發病過程中會破壞皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質環路［55］。目前尚不清楚認知障礙是否代表介導CSVD 與抑郁之間的獨立過程。有研究表明CSVD和抑郁通過白質損傷相關聯，這與認知障礙密切相關［56］。除了WMH，PVS、腔隙以及CMB等CSVD影像特征均與抑郁癥狀之間存在關聯［57］。CSVD 和抑郁癥狀之間可能會相互影響，加重認知障礙的發展。例如，CSVD會影響腦部血流灌注和神經遞質平衡，從而加重抑郁患者的認知障礙［56］。反過來，抑郁癥狀也可能影響CSVD的進展和認知障礙的發展。

MSA作為一種成人發病的致命性神經退行性疾病，可能會出現與CSVD 重疊的認知功能障礙、焦慮和抑郁等非運動癥狀［58］。18.66%的MSA 患者有嚴重的CSVD 負擔［59］。研究發現MSA 患者總體CSVD、WMH 和PVS 負荷更大［60］。而不同的CSVD 影像學標記物與MSA 不同的臨床表型相關，WMH 與運動、認知和情感障礙相關；海馬區的PVS 與認知相關［60，61］。重度CSVD 負荷的MSA 患者比輕度及以下CSVD負荷患者的認知障礙程度更嚴重。

7 腦小血管病與相關認知障礙的防控與展望

早期控制危險因素、早期診斷、精準干預對于CSVD相關的認知功能障礙至關重要。

一級預防主要針對CSVD 相關的可控危險因素，包括低教育水平、肥胖、高血壓、糖尿病、吸煙、房顫、高酒精攝入量、聽力損傷、顱腦外傷、高同型半胱氨酸等。然而，由于目前的一些研究為橫斷面研究，且存在樣本量較少和混雜因素控制不全等影響，還缺乏對于CSVD 各項風險因素干預改善認知障礙的充分證據，但生活方式干預仍是預防CSVD 和減少認知障礙發生的有效方法。

對于CSVD 導致的認知障礙可進行二級預防。RCT數據表明，丁苯酞可改善由CSVD 導致的VCI患者整體認知水平［62］。單硝酸異山梨酯治療CVSD 可有效減少認知障礙，聯合西洛他唑使用對認知的益處更大，可顯著減少認知障礙并提高認知測試分數［63］，西洛他唑可以通過內皮穩定來改善血管膠質損傷和延緩認知功能下降［64］。雖然FDA 已經批準阿杜單抗通過減少腦Aβ 來治療早期AD 患者，但不推薦診斷為CAA 的患者使用［65］。最新研究還發現，一些針對NOTCH3的主動或被動免疫治療在控制CADASIL 進展的事實已在小鼠模型試驗中被證實［66］。抗癡呆藥物如膽堿酯酶抑制劑、美金剛等已被證實可有效改善CSVD認知障礙表現。

早期識別CSVD 對認知障礙來說至關重要，未來還需要更多的大型前瞻性臨床研究，同時與影像學、分子生物學、遺傳學以及生物信息學等相結合，通過對CSVD 人群進行及時有效精準地干預，預防和延緩癡呆的發生和進展。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：張恒負責論文設計、文獻收集、撰寫論文；杜怡峰負責擬定寫作思路、指導撰寫論文并最后定稿。