急性腎損傷兒童診斷標準的現狀及未來

吳冰楚 喬曉輝

急性腎損傷（Acute kidney injury，AKI）是指腎功能在數小時至數天內突然惡化，血肌酐（SCr）突然升高和/或尿量減少，伴代謝產物堆積和/或出現電解質紊亂等并發癥［1］，包括結構損傷和功能喪失［2］。全球每年約1,330萬AKI新發病例，約170萬人因AKI及其并發癥死亡［3-4］。兒童AKI也是常見的兒童腎臟疾病之一，隨著其發病率和死亡率的逐年升高，已成為全球關注的公共衛生問題。從2004年急性透析質量倡議工作組（acute dialysis quality initiative，ADQI）發布RIFLE標準［5］，到急性腎臟傷害網絡工作組（acute kidney injury network，AKIN）發布新的標準［6］，再到改善全球腎臟疾病預后組織（Kidney Disease Improving Global Outcome，KDIGO）進一步優化提出新的標準［7］，這些標準的提出深化了AKI相關研究，提高人們對AKI的認識。本文對兒童AKI的診斷標準進展作一綜述。

1 兒童AKI流行病學

因不同地區、種族、疾病譜及AKI診斷標準，使得AKI的流行病學調查結果差異較大。AKI的發生與臨床環境密切相關，根據疾病來源，AKI可分為社區獲得性AKI（community acquired acute kidney injury，CA-AKI）和醫院獲得性AKI（hospital-acquired acute kidney injury，HA-AKI），國際腎臟病學會（International society of Nephrology，ISN）開展了一項全球性的橫斷面觀察性研究—“AKI Global Snapshot（GSN）”［8］，收集來自92個國家的41個中心354名兒科AKI患者的數據，其中47%為CA-AKI，53%為HA-AKI；CA- AKI的死亡率為3%～20.2%，HA- AKI在診斷后7 d內死亡率為0.7%～25%。CA-AKI中新生兒（0～4周）占7.4%，嬰兒（＜1歲）占11.0%，幼兒（1～12歲）占47.9%，青少年（＞12～18歲）占33.7%；HA-AKI中新生兒占45.5%，嬰兒占14.1%，幼兒占23.6%，青少年占16.8%。

AKI常見于重癥監護室中，第一項針對兒童AKI的前瞻性研究—AWARE研究［9］，納入來自32個重癥監護室（ICU）年齡3個月至25歲的患者4,683例。該項研究發現重癥監護室AKI發生率為26.9%，其中11.6% 發展為重度AKI（KDIGO診斷分期中的Ⅱ期或Ⅲ期）。嚴重AKI導致患兒入院后28 d內的死亡風險增加，且與機械通氣和腎臟替代治療的需求增加有關。同樣，在重癥監護室外，AKI也很常見，一項單中心回顧性研究納入年齡28 d至21歲的非危重癥入院患者13，914例，其中722例（5%）發生AKI，AKI患者的死亡率為0.6%，而非AKI患者的死亡率僅為0.06%［10］。

近期一項Meta分析［11］納入26個國家的94項研究，包括202,694例兒童，AKI總體發病率為26%，中重度AKI為14%。重癥監護室的AKI發生率為27%，接受心臟手術患兒為33%，暴露于腎毒性藥物為14%。不同地域AKI發生率不同，歐洲AKI發生率33%，美洲26%，亞洲24%，非洲23%。AKI住院死亡率為11%，AKI患兒的死亡風險是非AKI兒童的4.6倍。AKI患兒的死亡率隨著嚴重程度的增加而增加，Ⅰ期4%，Ⅱ期8%，Ⅲ期20%；不同臨床環境下AKI相關死亡率存在差異，重癥監護室的患兒死亡率17%，而CA-AKI死亡率5%；不同地域AKI患者的死亡率亦不同，非洲（15%）和亞洲（14%）的AKI相關死亡率相對高于美洲（10%）和歐洲（7%）。

在我國，一項多中心研究，納入101,836例來自25家醫院的1個月至18歲的兒科住院患者，AKI發生率20%，CAAKI發生率7%，HA-AKI發生率13%，嬰兒AKI發病率28%，幼兒發病率17%，青少年發病率12%；AKI患者死亡率為4%，而非AKI患者死亡率僅為0.5%，AKI患兒的死亡率隨著住院時間的延長和嚴重程度的增加而增加，且年齡越小患兒死亡率越高。此外，AKI與更長的住院時間（Length of Stay）和住院期間較高的每日費用有關，與非AKI患者相比，CA- AKI和HA-AKI的LOS分別延長10.9%和16.1%，每天住院費用分別增加8.8%和18.1%［12］。

2 兒童AKI診斷標準

目前兒科臨床廣泛應用的診斷標準pRIFLE標準、AKIN診斷標準、KDIGO診斷標準及pROCK標準，均采用血肌酐（SCr）或腎小球濾過率（GFR）相對于基線值的變化，以及特定時間內單位體質量的尿量變化進行診斷和分期［6，7，13］。

2.1 RIFLE標準及pRIFLE標準 2004年，ADQI發布了風險（Risk）-損傷（Injury）-衰竭（Failure）-功能喪失（Loss）-終末期腎病（end-stage kidney disease，ESKD）分期—RIFLE標準［5］，將7 d內 SCr值增至基線值的1.5倍和/或GFR下降＞25%，和/或尿量＜0.5 mL/kg持續＞6 h定義為AKI，旨在確定患者是否存在AKI臨床綜合征，并描述其嚴重程度。RIFLE標準是一種簡單、易于使用且可靠的用于檢測和分類AKI的工具，AKI的發生與生存率降低相關，且RIFLE分期增加會導致死亡風險增加［14］。但RIFLE標準在臨床應用種存在局限性，尤其在兒童應用中存在明顯的局限性，這可能與其并未考慮性別、年齡、種族等因素對SCr及GFR的影響有關。2007年AKCAN-ARIKAN等對RIFLE標準進行修改，提出針對兒童患者的p-RIFLE標準［13］，根據eGFR變化即尿量將AKI分為5期，患兒eGFR計算采用Schwartz公式：eGFR=K×身高（cm）/血肌酐（μmol/L）。

2.2 AKIN標準 2007年，AKIN為進一步細化AKI的定義，發布了RIFLE標準的修改版本—AKIN 分類［6］，48 h內SCr值增加≥26.5 μmol/L，SCr增加≥50%（基線的1.5倍），或尿量減少（＜0.5 mL/kg，持續＞6 h）定義為AKI，AKIN標準將 48 h內發生的SCr微小變化（≥26.5 μmol/L）包括在內，將AKI分為3期，分別對應RIFLE標準中的風險、損傷和衰竭，刪除了RIFLE標準中代表預后的“功能喪失”和“終末期腎病”及GFR指標。

2.3 KDIGO標準 2012年，KDIGO在以往研究、RIFLE及AKIN診斷標準的基礎上，提出KDIGO診斷標準［7］，滿足以下任何一項即可定義為AKI：①48 h內SCr 增加≥26.5μmol/L；②已知或推測在7天內SCr 增至基線值的＞1.5 倍；③尿量＜0.5 mL/（kg·h），持續＞6 h。且根據SCr較基線值的變化和尿量變化將AKI分為3期。近年來，為了避免SCr的微小變化被認為是AKI，有學者提出改良KDIGO診斷標準，即在KDIGO診斷標準中采用SCr基于基礎值的變化時，SCr必須增至＞44 μmol/L［15-17］。

3.4 pROCK標準 2018年侯凡凡院士提出適合中國兒童的AKI診斷分期標準，即pROCK標準［18］，將7 d內SCr上升值≥20 μmol/L且≥30%基礎值診斷為AKI，根據SCr上升的絕對值及與基礎值的比例將AKI分為3期。pROCK 標準對于SCr水平低且變化較大的患者更具特異性，這些患者可能被KDIGO-AKI或p-RIFLE分期標準錯誤分類為I期。

3 不同診斷標準比較

SUTHERLAND等進行一項前瞻性研究［19］，納入14，795例兒童住院患者，根據血肌酐變化，但未使用尿量標準，SCr基線值為入院前3個月包括入院當天最新的SCr。根據pRIFLE、AKIN和KDIGO診斷標準AKI發生率分別為 51.1%、37.3%和40.3%，AKI患者死亡率分別為2.3%、2.7%和 2.5%。pRIFLE在檢測AKI方面的敏感性高于AKIN和KDIGO，可以識別更多的輕度AKI病例；而AKIN不需要身高或SCr基線值，在身高和基線數據可能丟失的EMR相關應用或回顧性研究中是有利的，但AKIN標準尚未在兒童中得到充分的驗證；KDIGO是唯一同時適用于兒童和成人的診斷標準，且診斷時間范圍比AKIN寬泛，雖然其需要患者身高數據才能進行完整評估，但其是目前的首選標準，廣泛應用于各項研究［7，15］。

張愛華等進行一項多中心回顧性研究［20］，納入1，678例來自中國6家醫院的危重癥患兒，根據SCr變化未使用尿量標準，SCr基線值定義為入院前3個月測得的最低SCr值。根據pRIFLE、KDIGO和pROCK定義，AKI患病率分別為52.8%、39.0%和19.0%。根據pROCK標準，AKI患病率較低，這可能與pROCK標準考慮SCr變化的生物學特征和兒童強大的腎臟儲備功能，但pRIFLE和KDIGO標準均未考慮有關。在基線SCr值較低的嬰兒組中，pROCK標準定義的AKI 的患病率為 28.6%，明顯低于pRIFLE標準的40.5%及KDIGO標準的37.2%，因此，pROCK標準在診斷AKI方面可能具有更高的特異性。因此，該研究認為pROCK標準在中國危重癥患兒中可能有更好的實用性。此外，無論使用哪種AKI定義，嬰兒期AKI發病率最高。

蔣小云等［21］也曾進行一項回顧性研究，納入了2,551例CKD患兒，對比了pRIFLE、KDIGO和pROCK三種AKI診斷標準，發現三種標準診斷的一致性良好，82%的CKD患兒同時符合三種診斷標準（κ=0.702），其中根據pRIFLE標準診斷為AKI 的患者數量最多，敏感性較高；根據pROCK標準診斷為AKI的患兒數量最少，表現出較好的特異性。在分期方面，三種診斷標準的一致性較差，分期一致的患兒僅占AKI患兒的30.8%（κ=0.329）。

綜上，應用pROCK標準診斷AKI可能有助于避免過度診斷，建議優先使用pROCK標準識別我國住院患兒的AKI，但KDIGO是唯一同時適用于兒童和成人的診斷標準，且在國內外廣泛應用，故KDIGO標準依舊是目前的首選標準。

4 現有診斷標準存在的不足

現有診斷標準均根據SCr或eGFR相對于基線值的變化，以及特定時間內單位體質量的尿量變化進行診斷及分期，但SCr不是一種敏感的生物標志物，通常只有在腎功能喪失＞50%才開始升高［22］；此外，兒童SCr基線值通常較低，營養不良、骨骼肌疾病和液體超負荷會使基線值更低［23-25］。

AKI診斷中的另一個問題是SCr基線值難以確定。在理想情況下，反映患者病前腎功能的SCr基線值應該是已知的，且這是后續比較SCr的變化以診斷AKI的前提［26］。但患者病前的腎功能是未知的，ADQI建議根據腎臟病飲食改良估算值（MDRD）公式推算SCr基線值［27-29］，也有學者應用基于年齡和性別的SCr參考值的上限或下限作為基線值［27，30］，或使用入院后24 h內首次SCr值、住院期間最低SCr值作為基線值［29-31］。

特定時間內單位體質量的尿量變化作為另一項診斷分期依據，亦存在較多局限性，首先，兒科重癥監護病房（PICU）患者和幾乎所有急癥監護患者均未放置Foley導管；此外，尤其是在ICU外，可能未記錄尿量；另外較多新生兒的AKI是非少尿性AKI。因此，SCr和尿量并不能及時準確反映AKI的發生及發展，對AKI早期診斷的敏感度和特異度也不高。為了找到快速、靈敏、高效的早期診斷生物標志物，近年來探索挖掘多個有助于早期診斷的生物學標志物，如中性粒細胞明膠酶相關脂質轉載蛋白（neutrophil gelatinase associated lipocalin，NGAL）、白細胞介素-18（interleukin-18，IL-18）、腎損傷分子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）、半胱氨酸蛋白酶抑制劑-C（cystatin，Cys C）、肝臟型脂肪酸結合蛋白（liver-type fatty acid binding protein，L-FABP）、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）、netrin-1和vanin-1等［32-34］，雖然其在不同研究報道中均揭示其臨床應用的價值，但目前缺乏大型前瞻性隊列研究的驗證，SCr和尿量仍是目前診斷AKI的主流方案。毛建華等學者認為將幾種生物標志物（血肌酐和Cys-C、KIM-1、gelsolin或NGAL等）組合起來是診斷AKI更合理依據［35］，2020年第23屆ADQI共識會議亦是建議將基于SCr和尿量的AKI定義與腎損傷生物標志物相結合，以提高AKI預測病程的精度［36］。

5 AKI的預后

AKI與不良預后相關，包括死亡率增加、住院時間延長和機械通氣時間延長等，且出院后發生CKD、ESRD 和其他不良結局的風險亦更大［37］。AKI患兒的院內死亡率隨著住院天數和病情嚴重程度的增加而增加，患兒年齡越小死亡率也越高［11-12］。一項來自加拿大的大型研究發現，出院后30 d內，約18%AKI患者再次入院［38］；另一項薈萃分析發現，AKI存活患者發生CKD的風險增加8.8倍，發生ESRD的風險增加3.1倍［39］。鑒于目前對于AKI尚無有效的治療方法，這凸顯了預防的重要性，而預防的基石是盡早識別AKI，及時干預，減少AKI的發生及AKI發生后腎外臟器衰竭時間；在發病后3個月至1年充分評估患者的腎功能恢復情況，這些措施均有助于改善患者預后。

綜上所述，兒童AKI病因復雜，具有較高的發病率及死亡率，預后不良，故早期診斷 AKI非常重要。但目前對AKI的診斷尚無統一的標準，均有各自的優點與不足，pROCK標準診斷在識別我國住院患兒AKI方面特異性較高，但KDIGO標準是目前廣泛應用于國內外唯一適用于成人和兒童的診斷標準。盡管已有較多研究探索出有助于早期診斷的敏感生物學標志物，但缺乏大型前瞻性研究進行驗證，故SCr和尿量仍為目前診斷AKI的主要依據。總體而言，AKI 是動態的病理生理過程，AKI的早期預測指標仍需更多的多中心前瞻性研究，對于AKI的識別，目前仍有較多問題亟待解決。