放射性肺損傷防治的研究進展

江紅霞 廖小方

放射治療是腫瘤患者的主要治療方式之一，在放射治療過程中放射線不僅殺死了腫瘤細胞，也使正常細胞或組織受到損傷。肺是對放射線敏感的組織之一，輻射線引起的肺毒性損傷稱為放射性肺損傷（radiation-induced lung injury，RILI）。RILI常發生于肺癌、食管癌等胸部腫瘤的放射治療過程中，RILI具有持續性和多樣化的特點，可分為早期的放射性肺炎（radiation pneumonitis，RP）和晚期的放射性肺纖維化（radiation pulmonary fibrosis，RPF）。早期RILI通常持續時間較短，約6個月左右，其病理特征主要表現為肺泡液滲出，肺泡壁充血及水腫，炎細胞滲出，巨噬細胞聚集和肺泡膜損傷。晚期RPF一般出現于治療后的6～24個月，其以肺泡壁或間充質細胞纖維化為特征。此外，還可出現肺泡間隔增厚，肺毛細血管消失。影像學上可觀察到明顯的肺實質病變、體積減少、瘢痕形成和肺支氣管擴張［1］。RILI的發生與多種因素相關，如年齡、性別、放射劑量和治療模式等。根據最新流行病學調查研究顯示，RILI的發生率5%～25%［2］。盡管約70%～90%RILI并無臨床癥狀，僅出現影像學上的改變，但有癥狀的RILI不僅對患者的生活質量造成影響，嚴重者甚至可能出現生命危險。本文旨在對RILI的治療和預防的潛在藥物進行綜述，以期為臨床RILI的新藥研發提供參考依據。

1 常用藥物

1.1 糖皮質激素 糖皮質激素是臨床上使用最為廣泛而有效的抗炎和免疫抑制藥物，是臨床上治療RILI最常見的藥物。對于有癥狀的明確為RP的患者應立即給予糖皮質激素類藥物治療，優先推薦的是口服潑尼松，推薦的起始劑量為30～40 mg/d，分1～2次口服。足量給藥2～4周，若癥狀和胸部影像明顯好轉，并且癥狀穩定＞1周，可開始逐步減量。對于癥狀較重或病情急時可換為等劑量的地塞米松，然而，由于長時間使用激素具有明顯的副作用，糖皮質激素的臨床應用受到較大的限制。

1.2 烏司他丁 烏司他丁是一種非肽類蛋白酶抑制劑，可從健康個體的新鮮尿液樣本中純化得到，主要用急性胰腺炎、慢性復發性胰腺炎和急性循環衰竭的治療。既往研究表明，烏司他丁可以顯著降低RILI大鼠肺組織腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）和轉化生長因子-β（TGF-β）的表達水平，抑制炎癥反應和肺纖維化［3］。ZHANG等［4］研究發現烏司他丁可以通過增強自噬作用來減輕RILI反應。以上研究表明，烏他司丁可能是一種潛在的保護RILI的治療藥物，需要進一步研究其臨床療效及作用機制。

1.3 血管緊張素轉化酶抑制劑 血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）是一種抑制血管緊張素轉化酶活性的化合物。血管緊張素轉化酶催化血管緊張素Ⅰ生成血管緊張素Ⅱ。CONG等發現，放療可以減少模型小鼠ACE2的表達，從而加重肺損傷［5］。SHARMA等發現放射可激活免疫細胞中的血管緊張素受體的表達，并通過NADPH氧化酶2促進活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的產生，從而導致RP的發生［6］。上述結果表明，血管緊張素在RILI的發生與發展過程中發揮重要作用。為了探究ACEI在RILI的潛在治療價值，ERPOLAT等［7］發現ACEI可降低TGF-β1的表達，減輕放射引起的纖維化和攣縮。此外，卡托普利和纈沙坦可以減弱p38、ERK和p65的磷酸化，抑制NF-κB和MAPK信號通路來減輕小鼠模型中的RP［5］。除動物實驗外，臨床研究也證實了ACEI治療RILI的潛在價值。臨床研究表明，腎素-血管緊張素系統抑制劑（RASI）治療可降低RILI的發生率，特別是≥Ⅱ級的RILI［8］。綜上，盡管目前動物實驗和臨床數據證實ACEI對RP具有療效價值，但其循證證據不夠，因此，需要進一步研究探討ACEI對接受放射治療患者RILI的影響。

1.4 吡非尼酮 吡非尼酮是一種具有廣譜抗纖維化作用吡啶酮類化合物，可抑制TGF-β1過表達，減少血小板源性生長因子和成纖維細胞生長因子的分泌，從而抑制成纖維細胞的生物活性［9］，臨床上已被廣泛用于特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的治療。由于RILI與IPF具有相似的病理過程，研究者們推測吡非尼酮可能是治療RILI的有效方法［10］。既往通過動物實驗研究發現，吡非尼酮可降低射線照射后肺組織內TGF-β1的表達和Smad3的磷酸化，還可以抑制NF-κB p50通路和TGF-β1/Smad3信號通路，從而減少肺組織膠原和纖維沉積，以改善和減輕肺纖維化［11-12］。此外，一項單中心的隨機對照Ⅱ期實驗也證明了吡非尼酮在RILI中的有效性，吡非尼酮組的局部晚期食管鱗狀細胞癌患者的RILI發生率更低［13］。然而，更多的臨床用藥數據有待進一步研究。

1.5 尼達尼布 尼達尼布是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，具有抗纖維化和抗炎活性，主要用于治療IPF。在一項Ⅱ期隨機研究中，由于藥物蓄積，非小細胞肺癌患接受同步放化療后終止了尼達尼布治療，因此不能用小樣本量評估療效［14］。另一項Ⅱ期隨機對癥研究顯示，在潑尼松基礎上加用尼達尼布的患者中，無急性加重率顯著降低［15］。ITANO等［16］發現在類固醇中加入尼達尼布可降低伴有進行性肺纖維化的RILI的發展。盡管目前研究提示尼達尼布可能對RILI的治療是有效的，但是仍然缺乏大樣本量的隨機對照研究明確其療效。

1.6 非布司他 非布司他是黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上主要適用于具有痛風癥狀的高尿酸血癥的長期治療。RAEISPOUR等［17］通過小鼠研究發現，非布司他可以抑制caspase-3和NF-κB信號通路，減少細胞凋亡和炎癥反應，減輕小鼠輻射的氧化應激反應，從而降低RILI的發生率。

1.7 降糖相關藥物 過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptors，PPAR）是核激素受體超家族的配體激活轉錄因子，由三種亞型組成，分別為PPARα、PPARγ和PPARβ/δ。其中PPARγ主要表達與脂肪組織和免疫系統，與細胞的分化、免疫應答和胰島素抵抗密切相關。MANGONI等研究表明，與使用羅格列酮治療的小鼠相比，未接受羅格列酮治療的小鼠于16周出現更明顯的肺炎和肺纖維化［18］。此外，羅格列酮可以降低NF-κB和TGF-β的表達，具有抗炎和抗纖維化作用，可作為肺癌放療患者的保護劑，在不影響治療的情況下減輕RILI。減少炎癥浸潤和纖維化。此外，格列本脲可以通過增加Ca2+內流和PKC激活緩解RILI的發生，并抑制輻射誘導的血管內皮細胞凋亡［19］。二甲雙胍可有效降低輻射小鼠肺組織內丙二醛的水平，提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性，從而減輕輻射后肺組織損傷［20］。

2 抗炎藥物

2.1 阿奇霉素 阿奇霉素是一種具有免疫調節和抗炎作用的大環內酯類抗生素。阿奇霉素可調節巨噬細胞的極化、中性粒細胞的浸潤和細胞因子的釋放等多種機制發揮免疫調節作用，從而減輕炎癥反應［21］。近來，越來越多的研究關注阿奇霉素在RILI治療中的臨床價值。TANG等通過動物實驗驗證，阿奇霉素可降低小鼠（放療后）肺組織中IL-1β、IL-6、TNF-α和TGF-β1等炎癥指標和α-平滑肌肌動蛋白和α-1Ⅰ型膠原的纖維化指標的表達，從而減輕肺泡壁厚度、減輕間質水腫及減少膠原沉積，發揮抗炎和抗纖維化作用，進而改善RILI［22］。阿奇霉素對RILI的療效呈劑量依賴性［22］。因此，阿奇霉素是一個潛在的治療RILI的藥物。然而，由于缺乏大量基礎試驗的研究基礎，以及未見任何關于阿奇霉素對RILI影響的臨床研究，阿奇霉素是否可用于RILI的治療有待進一步的研究。

2.2 凝血酶原激活因子的抑制因子 凝血酶原激活因子的抑制因子（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）是纖溶酶原激活物的主要抑制劑。部分研究指出，PAI-1參與放射誘導的組織損傷和纖維化。PAI-1的過表達可導致博萊霉素誘導的肺纖維化的惡化，促進細胞外基質的沉積和成纖維細胞向肌成纖維細胞的細胞分化。此外，PAI-1是放療后TGF-β的影響因素，與肺纖維化密切相關。PAI-1突變下調TGF-β表達，與肺癌患者RP風險增加密切相關［23］。而PAI-1缺陷小鼠可觀察到明顯的放療后的RILI衰減。上述結果均表明，PAI-1可能是治療放射誘導的肺纖維化的潛在治療靶點。

2.3 Hsp-27 Hsp-27是一種低分子量的熱休克蛋白，與耐藥性、細胞生長和凋亡以及癌癥的發病機制和轉移密切相關。既往研究表明，放療后Hsp-27的表達明顯上調，表明Hsp-27與肺纖維化的進展相關［24］。KIM等［25］通過對比Hsp-27抑制劑和氨磷汀的放射防護作用發現，Hsp-27抑制劑不僅可以減少ROS的生成，還可以抑制炎癥小體的激活。因此，HSP27抑制劑可能是一種潛在的RILI防護劑。

3 中藥單藥提取物

虎杖苷是一種天然植物提取物，具有清除自由基、激活抗氧化途徑、調節免疫力、促進造血和保護血管內皮等作用。既往研究表明，虎杖苷不僅可通過調控炎癥、DNA損傷反應、細胞周期停滯等抑制不同肺癌細胞系的增殖和遷移，而且也可通過調節免疫和抗氧化功能，對放射性損傷（包括RILI）具有良好的輻射防護作用［26-27］。為了明確虎杖苷對射線防護作用的機制，體外試驗表明，虎杖苷可提高放射誘導的腫瘤細胞凋亡和調節免疫系統來增強肺癌的放射敏感性，而對正常非上皮細胞毒性較小。體內實驗也證實虎杖苷能夠抑制腫瘤的生長并增強放療的療效，而且對正常組織無不良影響［28］。因此，虎杖苷具有潛力成為肺癌放療的新型放射敏化劑，且可以減輕放療對正常組織的副作用。此外，ZHANG等［29］研究發現，曲克蘆丁通過調節lncRNA-miRNA-mRNA網絡和激活AKT信號通路來預防RILI。CHEN等［30］研究發現，黃芪甲苷通過抑制鐵鉤反應來抑制炎癥反應和減輕細胞損傷，從而減輕RILI。LIANG等［31］研究發現，落新婦苷可以減輕EMT標記物的表達和輻射觸發的p53蛋白乙?；?，抑制炎癥反應，緩解RILI。

4 其他藥物

4.1 氨磷汀及其類似物 氨磷汀是一種有機硫化磷化合物，因其對抗腫瘤治療的細胞保護作用而在癌癥中得到研究，是美國食品和藥物管理局批準的一種輻射防護藥物。然而，由于其副作用（腹瀉、低血壓、低鈣血癥和神經毒性）和耐受性差，導致其在臨床上的使用受到限制。最近有研究發現，氨磷汀類似物DRDE-30可以阻斷NF-κB和p38/MAPK信號通路的激活，抑制促炎細胞因子的釋放和上調內皮細胞表面內皮細胞粘著分子的表達，減輕肺組織的炎癥反應；可以衰減TGF-β/Smad通路介導的上皮細胞-間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），減少肺內膠原沉積，減輕肺纖維化［32］。因此，EMT后成纖維細胞活化可能是RPF的一個治療手段。

4.2 間充質干細胞 間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）具是一種具有多種分化潛能的多能干細胞。近年來，MSCs已廣泛用于治療放射性損傷。既往的研究表明骨髓間充質干細胞可分化為肺泡上皮和內皮細胞［33］。此外，MSCs可以通過靶向多種信號分子來調節免疫細胞，調控抗氧化劑和促氧化劑之間的平衡，從而抑制炎癥和纖維化，起到保護肺組織的作用［34］。國外學者發現MSCs可致肺內抗炎細胞因子（IL-10和IL-2）和抗氧化酶表達水平增高，促進巨噬細胞極化，進而降低TNF-α、IL-1等炎癥因子表達水平，發揮抗炎和抗氧化作用，從而緩解RILI［35-37］。MSCs也可抑制TGFβ-Smad2/3信號通路的激活，并通過分泌Dickkopf-1抑制細胞膜Wnt3a受體激活，阻斷Wnt/β-catenin通路轉導，發揮修復放射誘導的肺纖維化作用［38］。MSCs來源的miRNA-466f-3p可以抑制AKT/GSK3β途徑逆轉RILI中的EMT過程，抑制肺纖維化［39］。此外，部分研究者嘗試從基因層面修飾MSCs。ZHANG等［40］研究發現CXCR4過表達可增強MSCs在體內的歸巢和遷移能力，隨著肺組織中MSCs數量的增加，肺組織形態學上的損傷明顯減輕。

4.3 新型納米材料 新型納米材料由于其獨特的結構，已廣泛應用于多種疾病的診斷診斷、治療和預防。近年來，納米材料被認為是一種潛在的RILI治療新方法。碳納米顆粒（carbon nanoparticles，CNPs）是一種具有氧化穩定性的再生材料，可有效地清除ROS和活性氮。CNPs為清除自由基提供了活性位點，其表現出獨特的氧化還原能力和SOD模擬活性。然而，CNP顆粒在體內清除速度慢，具有一定的毒性，限制了其使用。氧化鈰納米顆粒（CeO2nanoparticle，CeO2NP）是另外一種新型納米材料，具有抗氧化應激作用。較CNP顆粒而言，CeO2NP在體內清除速度快，且毒性少。既往研究表明，CeO2NP可減少促炎細胞因子（TNF-α和IL-6）的表達，發揮保護細胞和組織免受氧化損傷的作用，發揮RILI保護作用，并減輕RILI［41-42］。此外，藥物包埋的納米材料也在RILI的治療中發揮著一定的作用。WANG等［41］褪黑素包埋的聚乳酸-乙醇酸納米顆粒可以通過抑制miR-21/TGF-β1/Smad3信號通路減輕RILI。姜黃素納米顆?？梢砸种芅F-κB信號通路，下調IL-6、IL-8、TNF-α和TGF-β等炎癥因子，從而減輕RILI［43］。綜上所述，盡管新型納米材料在RILI的治療中展現出一定的療效，但是新型納米材料相關毒性問題目前仍是未知的，其安全性有待長期觀察研究驗證。

5 小結

綜上所述，糖皮質激素是目前治療RILI最有效的措施，但需注意其長期使用的副作用。ACEI、吡非尼酮和尼達尼布已被證實對RP具有療效價值，但其循證證據是不夠，需要大樣本量的隨機對照研究明確其療效及安全性。阿奇霉素、二甲雙胍和中藥虎杖苷等可以通過抑制不同途徑來減輕RILI癥狀，但目前未見相關的臨床研究，需要進一步臨床研究來確定其療效。間充質干細胞是目前被認為最有希望的治療方案之一，但目前多為I期或II期臨床試驗，需要更深一步的研究探討具體的治療方案。新型納米材料藥物也是一種潛在的新的治療RILI的方法，但藥物安全性問題有待長期觀察研究進行驗證。既往研究發現烏他司丁、氨磷汀類似物DRDE30和Hsp-27抑制劑可能是一種潛在的RILI的防護劑，但需要進一步研究其臨床療效及作用機制。盡管隨著微觀研究的不斷深入，學者們對RILI發生機制有了進一步認識，越來越多的研究針對RILI發病機制嘗試性探索對RILI治療有效的藥物，但由于RILI的發生機制錯綜復雜，目前仍未完全闡明，其防治仍比較棘手。