腺苷在STEMI患者急診PCI術中的研究進展

劉志楊 周鑫斌 邱原剛 胡敏勇 唐禮江 金紅峰 徐曉明 戴金 毛威

ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）是導致心源性死亡的主要原因，而經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是治療STEMI重要的再灌注治療方法之一，但其所致的再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）傷會增加心肌梗死面積，進而使心肌梗死后心力衰竭發生率和死亡率升高。腺苷在多個動物實驗及臨床實驗中被證明，作為一種內源性物質，與其受體能減輕缺血后IRI，在體內多個環節中起到心肌保護作用，并在臨床上表現為無復流、主要心血管不良事件（MACE）的減少及微循環的改善等。但在最佳的臨床適應證、使用方式、劑量、持續時間以及潛在獲益的確切機制等方面，腺苷仍有較多爭議。本文對腺苷作為STEMI患者急診PCI術輔助治療的研究進展進行綜述。

1 STEMI與IRI

STEMI通常由冠狀動脈急性閉塞引起，是導致心源性死亡的主要原因［1］。目前PCI是治療STEMI重要方法，其主要目的是恢復血流，并減少心肌梗死面積。但再灌注開始的幾分鐘內，由于細胞內鈣超載、三磷酸腺苷合成不足、氧自由基爆發及膜磷脂的缺失而產生不可逆的細胞損害，包括心肌細胞壞死、凋亡，心肌收縮功能失常，心律失常，微血管損傷或“無復流”現象和炎癥反應，即為IRI［2-3］。大量研究表明STEMI患者更易出現異常灌注情況［4-5］，即使接受了最佳的再灌注治療，但再灌注過程本身可誘發心肌細胞死亡，導致最終心肌梗死面積可達50%，且臨床上有10%的死亡率及25%的心肌梗死后心力衰竭發生率［6］。因此，除了認識到及時給予閉塞的冠狀動脈再灌注能減少梗死面積、改善左心室功能和臨床結局，還需意識到為了恢復冠狀動脈循環的完全通暢，維持再灌注過程中微循環的血流對最大程度減少心肌損傷也具有相當的重要性［7］。

2 腺苷作為PCI的輔助治療

微血管損傷及無復流現象等IRI或許可通過增加介入治療的輔助治療減少其發生率或程度，從而改善患者的遠期預后。腺苷作為一種內源性普遍存在的介質，可在缺氧、缺血或由于體力活動而引起的ATP消耗后顯著增加，入血后可被內皮細胞快速攝取降解。上個世紀90年代，研究者們發現腺苷對心肌IRI可能存在保護作用。而后腺苷的心肌保護作用被逐漸發掘，研究者們進行了一些大型臨床研究如AMISTAD、AMISTADⅡ等，以及一些相關研究的Meta分析［8-11］，提示腺苷作為STEMI患者急診介入治療的輔助治療可減少無復流發生，減少心肌梗死面積及MACE（包括死亡、非致死性心肌梗死、再發缺血和心力衰竭等）。但綜合近年來的臨床研究，其在用藥方式、用藥劑量等因素影響下所能帶來的不同臨床結局方面尚有爭議［11］。

3 腺苷的受體

腺苷的心肌保護作用主要是通過結合腺苷受體產生。目前已知的4種腺苷受體為A1、A2A、A2B、A3，在不同細胞類型上表達，包括肌細胞、血管和內皮細胞、成纖維細胞和中性粒細胞等，調節心臟起搏活動以及不同的細胞功能［12］：（1）A1受體在心房中高度表達，且廣泛分布于竇房結和房室結，調節心肌起搏。其激活可導致多重代謝效應，已有相關研究證明其在IRI過程有心肌保護的作用，受體的靶向缺失會導致心肌保護作用的喪失［13-14］。（2）A2受體多分布于血管內皮及平滑肌細胞中，A2A受體多分布于中樞，A2B受體多分布于外周，參與血管舒張、抑制血小板聚集及中性粒細胞過氧化物產生，可預防IRI、心肌頓抑、心肌梗死［13］。（3）A3受體因缺少選擇性的激活劑，尚未研究透徹。目前大量研究表明［12-13，15］，通過增加A3A受體的表達，可以顯著提高心臟對缺血性損傷的抵抗能力，且A3A受體限制心肌組織的損傷過程，在再灌注期間介導有益的抗炎作用。

4 腺苷的心肌保護作用

4.1 腺苷可減少IRI 心肌的IRI由JENNINGS等［6］在1960年首次提出，心肌再灌注過程中對心臟的損傷可引起四種類型的心功能變化。（1）心肌休克被認為是由心肌細胞氧化應激和細胞內鈣超載引起的，是一種可逆性損傷，心肌通常會在數天或數周后自行恢復［16］。（2）無復流現象與微血管堵塞明確關聯，在急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者中普遍發生率達32%，且在STEMI再灌注患者中更為常見，其與再灌注后左室重構異常、充血性心力衰竭、室性心律失常和心室破裂等主要心臟不良事件的發生具有較高的相關性［16-19］。基于腺苷對無復流現象的有效治療作用，后續越來越多臨床研究表明，腺苷作為ACS介入治療的輔助治療可有效減少無復流現象的發生［18-20］。（3）致死性IRI是指細胞質和線粒體鈣超載、氧化應激和細胞內pH值的快速恢復，導致不可逆的心肌細胞過度收縮。是心肌細胞死亡的主要原因，且臨床上可表現為50%的最終心肌梗死面積［16］。目前尚無有效的治療方法來減少STEMI患者在接受血運重建術或心臟術后的致死性心肌IRI，但近年來較多臨床研究表明，腺苷作為PCI輔助治療可能使心肌梗死面積減少［8-9，20］。（4）腺苷在改善灌注性心律失常方面未見報道，但使用腺苷可導致部分可耐受的心律失常發生［16，20］。

4.2 腺苷介導和觸發缺血預適應（IPC）及缺血后適應（IPost） 1986年美國學者Murry等通過犬冠狀動脈前降支結扎心肌梗死模型發現，經過阻斷和再灌注訓練的模型中，最終心肌梗死面積可減少＞75%，并將這一現象稱為IPC［16，19］。腺苷作為IPC的觸發因子之一，可激活腺苷受體誘導心臟保護作用，其中腺苷A1受體介導的心肌保護機制已被闡明，其通過PKC信號級聯激活心肌細胞的線粒體KATP通道產生心肌預適應［19，21］。

2003 年，ZHAO等發現血液循環重建后的幾分鐘內通過幾次短暫的阻塞、再灌注，可以減少急性心肌梗死對心臟的影響，這種現象被稱為IPost。與IPC一樣，研究者們已經證明了腺苷在IPost誘導的心臟保護中的關鍵作用，包括：①激活PKC信號級聯、A2受體和心肌中RISK及JAK/STAT信號通路；②激活線粒體KATP通道調節收縮功能和減少炎癥細胞因子的形成產生保護作用［16，21］。

4.3 腺苷的其他心肌保護作用 一方面，腺苷能減少心肌細胞凋亡。研究者們發現腺苷可在再灌注過程中作用于A2A受體抑制抗凋亡Bcl-2蛋白和促進促凋亡Bax蛋白的表達并減少中性粒細胞聚集，從而減少心肌細胞的凋亡［22］。另一方面，腺苷可能對心力衰竭患者有益。腺苷能減少去甲腎上腺素的釋放、內皮素的產生并削弱腎素-血管緊張素系統的激活，從而改善心室重構。同時有研究證明腺苷參與心力衰竭的病理生理過程，心力衰竭患者的腺苷代謝發生了變化，腺苷水平的增加有助于減輕心力衰竭的嚴重程度［19］。

5 腺苷作為STEMI介入治療中的輔助治療

在國內外多項有關STEMI患者介入治療的研究及薈萃分析［18-20，23］中，可發現通過冠狀動脈/靜脈給予腺苷作為再灌注輔助治療可改善臨床結局。

5.1 冠狀動脈內使用腺苷 臨床上冠狀動脈內使用腺苷作為介入治療的輔助治療可能受到各種因素影響，如不同的用藥方式、用藥濃度及劑量等，導致不同的臨床結果及結局。MARZILLI等［23］對54例STEMI患者進行隨機對照研究，在再灌注發生前冠狀動脈使用腺苷4 mg，發現腺苷組可顯著降低無復流現象的發生（P=0.02），且觀察到腺苷組住院期間MACE發生的頻率顯著降低。NICCOLI等［24-25］進行一項REOPENAMI試驗并對240例患者一年的隨訪數據進行分析。腺苷組在再灌注發生前冠狀動脈內快速給藥120 μg，然后以2 mg加入0.9%氯化鈉溶液33 mL，緩慢給藥2 min。與硝普鈉組及對照組對比，腺苷組可顯著降低STR（P=0.009），且1年后復查心超提示腺苷治療的患者左心室重構發生的頻率較低（P=0.006），同時1年中的MACE率也顯著降低（P＜0.01）。GARCIA-DORADO等［26］納入201例STEMI患者，其中腺苷組101例，在再灌注發生前冠狀動脈內使用腺苷4.5 mg/10 mL，結果表明在STEMI發生早期，PCI前冠狀動脈內給予腺苷，或許能限制梗死面積（P=0.031），并一定程度上改善PCI治療后幾個月內左心室功能的恢復。也有研究者未能得到陽性結果，一項納入448例STEMI患者，隨機在血栓抽吸或支架植入后推注2次腺苷120μg稀釋于0.9%氯化鈉溶液20 mL，結果并未提示給予冠狀動脈內腺苷能改善心肌灌注和臨床結局［11］。

在安全性方面，以上各項研究中腺苷表現良好，主要不良反應為可耐受的一過性低血壓及心傳導阻滯。在最新的相關研究中，KHAN等［18］將冠狀動脈使用腺苷作為對照來評估腎上腺素改善無復流現象的有效性及安全性。

5.2 靜脈內使用腺苷 既往研究認為腺苷的積極作用僅限于那些通過冠狀動脈途徑給予腺苷的STEMI患者，而靜脈使用腺苷未發現積極作用。越來越多新的研究證明［18，20］，靜脈使用腺苷也能在心肌保護方面受益。國外以AMISTAD、AMISTADⅡ［8-9］這類大型研究為代表，對比0.9%氯化鈉溶液、低劑量腺苷50 μg/（kg·min）、高劑量腺苷70 μg/（kg·min）的靜脈用藥患者，使用SPECT測算心肌梗死面積，其研究結果均表明腺苷組能明顯減小患者心肌梗死面積（33%，P=0.03和27%，P=0.023），且有減少主要終點事件的趨勢（6個月內的死亡，再梗死和因心功能不全導致的再住院）。國內ZHANG等［20］通過對比0.9%氯化鈉溶液、低劑量腺苷50 μg/（kg·min）、高劑量腺苷70 μg/（kg·min）三組靜脈用藥患者，發現靜脈注射腺苷可顯著減少無回流的發生從而改善左心室功能（P=0.007），且與低劑量相比，高劑量靜脈腺苷具有限制梗死面積的潛力（P=0.038）。這些研究較之前的靜脈腺苷研究增加了靜脈腺苷的用量及使用時間，但最長的隨訪時間仍不超過6個月，較長時間內臨床結果的差異仍不能確定。

6 小結與展望

目前的研究對于腺苷作為STEMI患者再灌注治療的輔助治療提供的心肌保護作用較為肯定，部分研究缺乏陽性結果可能是因這些研究使用的腺苷劑量、濃度較低，或納入癥狀發生12 h后的STEMI患者，或在冠狀動脈開通后用藥，此時IRI已經發生。可見對于腺苷作為STEMI患者PCI輔助治療仍有較多爭議，如最佳的臨床適應證、使用方式、劑量、持續時間，以及潛在獲益的確切機制。目前此類研究多針對歐美人群，針對中國人群的此類研究仍處于數量少、規模小、缺少長期跟進隨訪等。以上這些問題仍需要實施大規模前瞻性隨機對照臨床試驗并逐步驗證。未來或許有望在此基礎上推動PCI輔助治療的新方法及藥物，為心肌保護提供更多可研究的方向。