蒙藥贊丹-3湯改善AMI血管內(nèi)皮功能的研究進(jìn)展

龔車力木格，張青山

（1.內(nèi)蒙古民族大學(xué) 臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 通遼 028000；2.內(nèi)蒙古民族大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 通遼 028000）

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）是我國常見的疾病之一，其發(fā)病率和病死率均居高不下。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于冠心病的治療局限于植入支架、改善心肌代謝、抗血小板聚集等手術(shù)或西藥治療［1］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化是中醫(yī)臨床常見的心系疾病，其發(fā)生過程與氣虛血瘀因素密切相關(guān)［2］。蒙醫(yī)學(xué)認(rèn)為冠心病屬于“心刺痛”范疇，蒙醫(yī)將“心刺痛”稱為“朱日很哈特勒嘎”［3］。急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）屬于冠心病中最嚴(yán)重的階段，在冠狀動(dòng)脈狹窄的基礎(chǔ)上出現(xiàn)血管收縮、血小板和白細(xì)胞黏附、促凝血功能紊亂、血栓形成并最終堵塞血管，引起冠脈血流急劇減少甚至中斷，相應(yīng)的心肌持久性缺血以至于心肌梗死［4］，其中，血管內(nèi)皮細(xì)胞（Vascular endothelial cell，VEC）功能在AMI發(fā)病過程中起到舉足輕重的作用。因此，改善血管內(nèi)皮功能可為AMI相關(guān)疾病的防治提供新思路。目前，關(guān)于AMI發(fā)病機(jī)制和藥理機(jī)制的研究已取得一定進(jìn)展，但其相關(guān)的發(fā)病率和病死率仍較高。為此，尋找療效更佳、不良反應(yīng)更小的藥物迫在眉睫。近年來，隨著蒙醫(yī)藥治療心血管疾病研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)贊丹-3湯對(duì)AMI血管內(nèi)皮功能具有一定的調(diào)控作用，在AMI 的治療中具有重要意義。筆者僅就血管內(nèi)皮功能與AMI 的關(guān)系及贊丹-3湯通過改善血管內(nèi)皮功能防治AMI的機(jī)制進(jìn)行綜述，為贊丹-3湯防治AMI提供依據(jù)。

1 血管內(nèi)皮功能與AMI的關(guān)系

內(nèi)皮細(xì)胞（Endothelial cell，EC）也稱血管內(nèi)皮細(xì)胞（Vascular Endothelial Cell，VEC），位于血管的內(nèi)壁，屬于鱗狀上皮細(xì)胞，是代謝及內(nèi)分泌器官。VEC因其獨(dú)特的窗孔式結(jié)構(gòu)，具有選擇性通透屏障功能，其主要特點(diǎn)包括分泌、代謝、免疫等［5］。在正常生理狀態(tài)下，VEC 具備感知血管內(nèi)部各種物理和化學(xué)刺激的能力，并且可以做出適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)，例如，舒張及收縮血管、抗血凝、抗血栓、參與血管再生、調(diào)節(jié)血管壁通透性、調(diào)節(jié)炎癥及氧化反應(yīng)，從而維持心血管穩(wěn)態(tài)，調(diào)節(jié)體內(nèi)動(dòng)態(tài)平衡。然而，在人體病理狀態(tài)下，冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)的血管活性物質(zhì)及細(xì)胞因子之間的相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)被打破，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能（Endothelial Function，EF）障礙，引起血管通透性紊亂，一氧化氮（NO）生成減少以及活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）生成增多，導(dǎo)致血管舒張和收縮功能受損，促炎因子增多，血栓形成，氧化應(yīng)激及動(dòng)脈壁增厚、管腔狹窄甚至堵塞等［6］。冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能障礙進(jìn)一步發(fā)展，會(huì)影響血管收縮功能，導(dǎo)致血小板及白細(xì)胞黏附，引起促凝障礙，形成血栓，最終堵塞血管，引發(fā)急性心肌梗死。在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）的發(fā)病過程中，關(guān)注EF異常尤為重要。有研究顯示［7］，冠狀動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定性與ACS的發(fā)生呈正相關(guān)；這種不穩(wěn)定性與VEC所釋放的血管活性物質(zhì)的紊亂密切相關(guān)；當(dāng)這些血管活性物質(zhì)出現(xiàn)失調(diào)時(shí)，會(huì)加劇斑塊的不穩(wěn)定性，增加其破裂的風(fēng)險(xiǎn)，而斑塊的破裂是導(dǎo)致AMI的主要原因之一。因此，了解并控制冠狀動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性，對(duì)于預(yù)防ACS和AMI等心血管疾病具有重要意義。DAIBER等［8］研究表明，多種心腦血管不良事件，如急性腦卒中、急性心肌梗死等，均與VEC功能的降低或減弱相關(guān)。綜上所述，AMI發(fā)生或介入治療后都會(huì)引起血管內(nèi)皮功能的損傷。因此，提高冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞功能可成為防治AMI相關(guān)疾病的一種新方法。

2 贊丹-3湯防治AMI的機(jī)制

2.1 贊丹-3湯基于蒙醫(yī)理論防治AMI

根據(jù)《蒙醫(yī)內(nèi)科學(xué)》［9］的記載，AMI在蒙醫(yī)基礎(chǔ)理論中被歸類為心刺痛，其特征是在心前區(qū)突然發(fā)生劇烈的刺痛，病因是人體三根、七素之間動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)，巴達(dá)干和齊素（血）或者赫依齊素（血）紊亂，特別是普行赫依的功能下調(diào)，精華未消、齊素渾濁淤積阻礙赫依齊素與白脈的正常運(yùn)行，影響心臟正常功能，導(dǎo)致心刺痛的發(fā)生。根據(jù)蒙醫(yī)基礎(chǔ)理論，心刺痛分為赫依型刺痛、齊素型刺痛、黏型刺痛、胡楊型刺痛等4種。由于患者的身體特征、疾病存在位置和病情的輕重程度不同，其疼痛程度和時(shí)間也有所不同。心刺痛通常持續(xù)1～5 min，一般不會(huì)超過15 min。不同心刺痛的共同發(fā)病特點(diǎn)是突然發(fā)作，心前區(qū)出現(xiàn)短暫而強(qiáng)烈的刺痛。心刺痛-黏型主要表現(xiàn)為心前區(qū)左側(cè)固定位置像“針扎樣”劇烈疼痛，持續(xù)時(shí)間相對(duì)長，患者出現(xiàn)煩躁不安、四肢發(fā)冷、惡心嘔吐、胸悶等癥狀，表現(xiàn)為脈搏不齊、舌紅苔薄、脈象細(xì)而滑、尿清。上述表現(xiàn)形式與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)AMI 的癥狀、體征、疼痛部位及時(shí)間一致。因此，AMI 屬于蒙醫(yī)心刺痛-黏型范疇。

蒙藥贊丹-3湯，其中文名為“三味檀香湯”，其配方由白檀香、廣棗、肉豆蔻，經(jīng)過精心調(diào)配而成［10］。現(xiàn)有藥物劑型有散劑、湯劑、滴丸及膠囊，是蒙醫(yī)治療冠心病的常用方劑。該方劑具有解熱、祛風(fēng)、養(yǎng)心之功效，主治心熱癥及氣滯血瘀、胸痹作痛、心悸氣短、心神不寧等病癥，適用于緩解心前區(qū)刺痛、心動(dòng)過速、情緒不穩(wěn)等癥狀，已在冠心病的臨床治療中展現(xiàn)出顯著的療效。其配伍單藥廣棗，具有清心火、改善心功能之功效，主要用于胸刺痛、神志昏迷、癲狂、心絞痛等心熱癥；檀香具有清騷熱、滋補(bǔ)、止痛等功效，用于心肺熱所致的咳嗽、心前區(qū)刺痛、氣喘、心悸、胸痛等；肉豆蔻具有抑制赫依、調(diào)胃火、助消化、增進(jìn)食欲之功效，用于心悸、胸滿心煩、心慌等心赫依病［11］。

2.2 贊丹-3湯通過改善血管內(nèi)皮功能防治AMI

錢立娜等［12］研究發(fā)現(xiàn)，贊丹-3湯滴丸能夠提高AMI大鼠血清中超氧化物歧化酶（SOD）活性和NO水平，從而有效地抑制氧自由基生成，激活內(nèi)源性氧自由基的清除能力，表明贊丹-3湯滴丸能夠通過提高體內(nèi)抗氧化能力及抵抗脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的產(chǎn)生，改善AMI心肌組織的代謝異常，阻止AMI中心肌細(xì)胞持續(xù)性損傷。楊梅等［13］研究表明，三味檀香散能夠下調(diào)ISO 所致AMI 大鼠心肌中總NOS、iNOS 活性及NO水平，改善AMI后血管內(nèi)皮功能。萬全等［14］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接探討蒙藥三味檀香湯治療缺血性心臟病的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)三味檀香湯中具有改善AMI血管內(nèi)皮損傷的活性成分可能為槲皮素、木犀草素、山柰酚、柚皮素、異鼠李素。槲皮素具有清除自由基、修復(fù)ox-LDL 引起的氧化損傷和提高抗氧化酶活性的能力［15］。木犀草素具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、影響能量代謝功能［16］，同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，木犀草素通過抑制iNOS mRNA的表達(dá)而發(fā)揮作用［17］。柚皮素具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗纖維化、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、抗病毒和改善糖、脂代謝等作用［18］。王東風(fēng)等［19］研究發(fā)現(xiàn)，蒙藥三味檀香散能夠顯著下調(diào)動(dòng)脈粥樣硬化大鼠治療前后的MMP-9、NF-KB表達(dá)。董莉等［20］研究發(fā)現(xiàn)，三味檀香膠囊具有顯著降低冠心病心絞痛患者全血表觀粘度、血漿粘度、血小板聚集率的作用，并能升高HDL-C。寇毅英等［21］對(duì)三味檀香散抗心肌損傷作用及對(duì)一氧化氮的影響進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，三味檀香散具有改善大鼠血管內(nèi)皮功能及保護(hù)心肌細(xì)胞的作用，其作用機(jī)制與抑制心肌中NOS（尤其是iNOS含量）的產(chǎn)生，并能減少NO過量表達(dá)有關(guān)。楊梅等［22］通過研究三味檀香散對(duì)異丙腎上腺素所致大鼠心肌缺血的保護(hù)作用發(fā)現(xiàn)，三味檀香散可能通過上調(diào)SOD和GSH-Px的表達(dá)，從而發(fā)揮清除氧自由基、減少脂質(zhì)過氧化物的生成，并達(dá)到抗心肌缺血的效果。由此可見，贊丹-3湯對(duì)AMI中血管內(nèi)皮功能具有改善作用。

2.3 贊丹-3湯其單味藥通過改善血管內(nèi)皮功能防治AMI

2.3.1 廣棗

唐麗等［23］通過研究廣棗對(duì)大鼠急性心肌缺血保護(hù)作用發(fā)現(xiàn)，廣棗乙醇提取物通過上調(diào)ET 值、下調(diào)NO和及NOS含量改善急性心肌梗死大鼠血管內(nèi)皮功能，因而具有保護(hù)心肌缺血損傷的作用。郭英等［24］研究發(fā)現(xiàn)，廣棗提取物具有良好的活性氧自由基清除能力并明顯抑制卵磷脂脂質(zhì)過氧化損傷作用。狄建軍等［25］研究發(fā)現(xiàn)，廣棗提取物具有顯著的抗氧化特性，能夠有效清除羥基自由基和超氧陰離子自由基。楊云舒等［26］通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了廣棗黃酮具有清除自由基能力。根據(jù)李大力［27］的研究證實(shí)，廣棗總黃酮具有顯著的改善心肌梗死后心肌缺血心臟血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)指標(biāo)的作用。巴根那等［28］通過阿奇霉素誘導(dǎo)構(gòu)建心血管損傷動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，廣棗總黃酮具有清除自由基、提高抗氧化酶活性、抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等血管內(nèi)皮保護(hù)功能。上述研究表明，廣棗具有清除自由基、抑制心肌細(xì)胞過氧化損傷、抗心肌缺血缺氧、抑制血小板聚集、下調(diào)血液流變學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)的作用及對(duì)AMI后血管內(nèi)皮功能的改善作用。

2.3.2 檀香

JAGETIA等［29］在體外試驗(yàn)中以硝普鈉為一氧化氮（NO）供體，對(duì)包含檀香在內(nèi)的17種常用印度藥用植物的植物提取物對(duì)NO水平的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)檀香能夠有效地消除和調(diào)節(jié)因過量產(chǎn)生的NO及其氧化應(yīng)激產(chǎn)物過氧亞硝酸鹽引起的病理狀態(tài)。A M 等［30］研究表明，檀香精油能清除氧化代謝產(chǎn)物——自由基（FR），并激活機(jī)體抗氧化防御系統(tǒng)，從而控制體內(nèi)ROS含量。秦明芳等［31］通過檀香茶葉水提醇沉物對(duì)蛙、兔心血管系統(tǒng)的研究證實(shí)，在不同濃度下，檀香茶葉水提醇沉物能夠增強(qiáng)心肌收縮力，具有顯著收縮主動(dòng)脈平滑肌功能。MASOOD等［32］研究發(fā)現(xiàn)，檀香水提物具有抑制心肌損傷作用，其機(jī)制可能與降低脂質(zhì)過氧化物有關(guān)。SHARMA 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，檀香精油通過抑制環(huán)氧合酶（COX）發(fā)揮抗炎作用。GUO等［34］在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，檀香揮發(fā)油能迅速減輕突發(fā)性心絞痛癥狀。綜上所述，檀香具有改善心肌梗死后血管內(nèi)皮功能的作用。

2.3.3 肉豆蔻

袁子民等［35］對(duì)肉豆蔻及炮制品醇提取物的抗氧化作用進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻乙醇提取物有抗氧化特性，能夠有效地清除和抑制羥自由基和氧自由基的生成。KAPOOR等［36］對(duì)不同溶劑提取出的肉豆蔻油樹脂的抗氧化活性進(jìn)行比較研究發(fā)現(xiàn)，乙醇提取出的肉豆蔻油樹脂抗氧化活性最好。張子英等［37］對(duì)肉豆蔻揮發(fā)油的大鼠心肌保護(hù)作用進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻揮發(fā)油具有促進(jìn)心肌組織超氧化物歧化酶（SOD）含量升高、減少丙二醛（MDA）作用，從而有效保護(hù)心肌細(xì)胞的完整性。UEHARA 等［38］研究發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻能夠提升ATP結(jié)合核轉(zhuǎn)運(yùn)體A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）的表達(dá)水平，加快細(xì)胞膽甾醇的代謝，減少THP-1源性巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)堆積，降低THP-1源性巨噬細(xì)胞內(nèi)促炎因子的表達(dá)水平，從而發(fā)揮抗炎作用。王宏偉等［39］采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探索蒙藥肉豆蔻治療缺血性心臟病的作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，肉豆蔻化合物成分為萜類、酚類、木脂素類等，這些成分主要通過磷脂酰肌醇3-激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、血管新生以及一氧化氮生物合成過程進(jìn)行正向調(diào)控，從而發(fā)揮其生物活性作用。綜上所述，肉豆蔻對(duì)AMI引起的血管內(nèi)皮損傷具有潛在保護(hù)作用。

3 結(jié)語

急性心肌梗死是冠狀動(dòng)脈急性、持續(xù)性缺血缺氧所引起的心肌壞死。臨床上多有劇烈而持久的胸骨后疼痛，常可危及生命。蒙藥贊丹-3湯是治療冠心病的重要蒙藥方劑。此方劑不僅形式多樣，而且功效顯著，具有除熱邪、驅(qū)散風(fēng)邪、滋養(yǎng)心臟等多重作用，主治心經(jīng)熱盛、氣血不暢、胸痛胸悶、心跳過速、呼吸短促及心神不定等病癥，特別是對(duì)于減輕心前區(qū)疼痛、調(diào)整心律和穩(wěn)定情緒等癥狀尤為有效［40］。筆者就血管內(nèi)皮功能與AMI的關(guān)聯(lián)性，以及贊丹-3味湯如何通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能防治AMI進(jìn)行了綜述，發(fā)現(xiàn)蒙藥贊丹-3 湯防治AMI 的機(jī)制是基于蒙醫(yī)理論多成分、多靶點(diǎn)、多途徑特點(diǎn)調(diào)控血管內(nèi)皮功能而發(fā)揮作用。隨著血管內(nèi)皮功能相關(guān)機(jī)制的進(jìn)一步研究，贊丹-3味湯對(duì)血管內(nèi)皮功能的調(diào)控有望為AMI的治療提供新思路和新途徑，為蒙西醫(yī)結(jié)合防治AMI相關(guān)疾病的治療提供更多可能。