補陽還五湯11種成分的藥物動力學與譜動學關系研究

〔摘要〕 目的 闡明中藥復方藥物動力學與譜動學總量統計矩的數學模型與參數關系，示范性地用補陽還五湯中11種成分進行藥物動力學與譜動學研究，探討其量-時關系，包括代謝時間和色譜保留時間關系。方法 采用HPLC/MS法測定補陽還五湯中黃芪甲苷等11種成分的藥物濃度，并根據已建立的中藥藥物動力學與譜動學的總量統計矩數學模型，計算藥物動力學與譜動學參數。結果 補陽還五湯中11種成分的藥物動力學總量統計矩參數分別為AUCT為432.9 ng·h·mL-1，MRTT為2.185 h，VRTT為5.259 h2；CLT為82.95 mL·h-1；VT為139.9 mL；95%的代謝時間區間為[0， 6.680] h。譜動學的VUCT為457.5 ng·h·min·mL-1；MCRTT為5.625 min；VCRTT為7.949 min2，95%的時間區間為[0.098 98， 11.15] min。各取樣點的譜動學總量零、一、二階矩的RSD分別為86.09%、2.299%、7.587%，相似度基本上都在0.875以上。結論 中藥藥物動力學與譜動學總量統計矩法能表征多成分代謝的量-時關系，其中譜動學還能表征所測定代謝成分的構成比的變化和色譜學特征，可為臨床合理用藥奠定理論與實驗研究基礎。

〔關鍵詞〕 補陽還五湯；藥物動力學；譜動學；總量統計矩；量-時關系

〔中圖分類號〕R284.1；R285.5" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.05.011

Relationship between polypharmacokinetics and chromatopharmacokinetics of 11 components in Buyang Huanwu Decoction

HE Qijun1，3， ZHOU Yanzi2，3，4， XIAO Meifeng2，3，4，5，6， WANG Mincun2，3，4， DENG Kaiwen1，

HE Fuyuan1，2，3，4，5，6*， CHEN Xinyui1*

1. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China; 2. School of Pharmacy， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 3. Hunan Key Laboratory of Druggability and Preparation for Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 4. Engineering Technology Laboratory of Processing and Preparation for Chinese Medicine， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208; 5. Laboratory of Supramolecular Mechanism and Mathematic-Physics Characterization of Chinese Medicine， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 6. Key Laboratory of Property and Efficacy of Chinese Medicinal， National Administration of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To elucidate the mathematical model and parameter relationship of the total statistical moment between polypharmacokinetics and chromatopharmacokinetics of the Chinese medicine compound formulas， to demonstrate the polypharmacokinetics and chromatopharmacokinetics study of 11 components in Buyang Huanwu Decoction （BYHWD）， and to explore their dose-time relationship， including the metabolic time and chromatographic retention time. Methods HPLC/MS was used to determine the concentrations of 11 components such as astragaloside IV in BYHWD， and the polypharmacokinetic and chromatopharmacokinetic parameters were calculated based on the established total statistical moment mathematical model of Chinese medicine. Results The total moment parameters of polypharmacokinetics of AUCT， MRTT， VRTT， CLT， and VT of the 11 components in BYHWD were 432.9 ng·h·mL-1， 2.185 h， 5.259 h2， 82.59 mL·h-1， and 139.9 mL respectively， and the 95% metabolic time interval was from 0 to 6.680 h. The total moment parameters of chromatopharmacokinetics of VUCT， MCRTT， and VCRTT were 457.5 ng·h·min·mL-1， 5.625 min， and 7.949 min2 respectively， with a 95% time interval from 0.098 98 to 11.15 min. The RSD of the total zero， first， and second moments of chromatopharmacokinetics at each sampling time-point were 86.09%， 2.299%， and 7.587% respectively， with the similarity basically above 0.875. Conclusion The total statistical moment method of polypharmacokinetics and chromatopharmacokinetics of Chinese medicine can represent the dose-time relationship of multi-component metabolism. Among them， the chromatopharmacokinetics can also represent the compositional changes and chromatographic characteristics of the measured metabolic components， laying a theoretical and experimental research foundation for clinical rational medication.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 Buyang Huanwu Decoction; polypharmacokinetics; chromatopharmacokinetics; total statistical moment; dose-time relationship

中藥復方作用量-時-效關系的闡明是進行中藥復雜作用機制研究的基礎性關鍵科學問題。前期研究已從理論上闡明了由多成分構成的方劑不能套用單成分的藥物動力學模型進行研究[1-3]，但可利用統計矩的加合性原理構建成總量統計矩模型進行研究，現已有較多的文獻報道，也獲得了湖南省自然科學一等獎[4-5]。由于中藥藥物動力學（polypharma？鄄cokinetics，PPK）和譜動學（chromatopharmacokinetics，CPK）的數學公式推導證明抽象復雜，或者作者在論文中介紹解析不夠詳細或全面，致使目前仍有部分研究者還套用單成分的線性房室和非線性Michaelis-Menten方程的PK模型來研究處理中藥PPK，其結果不能為中藥復方多成分的量-時-效關系所應用，阻礙了中醫藥學科的理論創新和發展[6]。因此，本文將對中藥復方PPK和CPK問題的解決思路、總量統計矩原理進行詳細解析和闡明，并用補陽還五湯中的11種成分為例進行示范性的測算[7]，以闡明不同于單成分的中藥復方藥物動力學與譜動學研究特征和方法。

本文以補陽還五湯為模型藥物進行研究，該方出自王清任的《醫林改錯·下卷·癱痿論》，由黃芪、當歸、赤芍、地龍、川芎、桃仁、紅花組成，具有補氣活血祛瘀的作用，體現“不在逐瘀以活血，重在補氣以活血”的配伍特點，是治療半身不遂、癱痿不用諸癥的首選方。該方各類研究資料翔實，對抗血栓、抗腦血栓、抗衰老、抗血脂、免疫功能、神經保護等方面都有廣泛的作用，前期已對該方七味藥材716個化學成分的水提取物及其入血與入腦成分進行了HPLC/MS研究，測得了提取物成分483個、入血成分30個、腦組織28個，選擇其入血與入腦中的11種成分進行藥物動力學和譜動學的總量一階矩、二階矩的代謝時間表征關系研究，闡明其的量-時-效作用機制，為臨床合理用藥奠定基礎[8-10]。

1 中藥復方藥物動力學與譜動學的數學原理

1.1" 藥物動力學的總量統計矩原理

先按經典的藥物動力學得到量-時曲線，獲得單成分的統計矩參數，再獲得多成分的總量統計矩參數[6]。線性、非線性動力學表達式分別為式（1-1）、式（1-2）。下標T為總量，i，j為第i成分第j項參數，l為線性，n為非線性。

①總量零階矩：為曲線下的面積，對式（1-1）、式（1-2）進行積分分別得：

②總量一階矩：濃度對時間乘積曲線下的面積用AUMCT表示，為：

式（3-1）、式（3-2）分別除以式（2-1）、式（2-2）可得總量一階矩MRTT，表征總成分的平均代謝時間，為式（4）：

③總量二階矩：濃度對時間平方的乘積曲線下的面積用AUVCT表示，為：

式（5-1）、式（5-2）分別除以式（2-1）、式（2-2）再減去一階矩的平方可得式（6），為總量二階矩VRTT，亦總量代謝成分方差：

式（1-1）～式（6）實現了單成分藥物動力學參數的整合，整體參數可當作一室模型整體進行處理。

對于血管給藥，其總量表觀半衰期為式（7）：

對于非血管給藥，其總量和AUCT不變，故可先獲得cT（0），等于各單成分c0之和，再由式（8-1）獲得K10，T：

再由式（8-2）獲得Ka，T。

總體表觀清除率為式（9）：

血管給藥總體表觀分布容積可定義為式（10-1）。

非血管給藥總體表觀分布容積為式（10-2）。

由式（7）～式（10）可表征任意中藥復方的量-時關系。

1.2" 譜動學的總量統計矩

若中藥成分采用指紋圖譜進行測定，其譜動學的曲線方程為式（11）。

其中Ai表示第i峰的峰面積；ci表示第i峰的峰面積濃度，隨代謝時間t不斷變化。其中λ表示色譜出峰時間，tR，i為第i峰的保留時間，σi表示第i峰的保留時間標準差。若不考慮色譜行為，也就是色譜曲線正態分布曲線下的面積為1，則式（11）就變為中藥藥物動力學，經總量統計矩處理，可獲得式（1-1）至式（10）各式。若考慮色譜行為，則變為譜動學，按總量統計法的定義進行二元函數積分后可獲得譜動學的總量零、一、二階矩參數，可用于各代謝時間點各成分構成比變化規律研究[11-12]。

①總量零階矩：為一定代謝時間濃度n個成分色譜峰的面積（濃度）代謝曲線下的總體積，用VUCT表示，為式（12）。

根據取樣時間tj，可獲得不同時間點的譜動學零階矩參數，若tj為∞，則為式（13）。

VUCi表示第i個成分代謝曲線下的體積，其數據上等于第i個成分的AUCi。若采用梯形法，共取樣了m次，可按式（14）進行計算。

式中的Aj（cj）為第j次所測指紋圖譜的總面積（濃度）。式（13）、式（14）除以給藥劑量就是響應率，與一定量給藥劑型比較可得到生物利用度。

②總量一階矩：包括藥物和譜動學的一階矩，為譜動學中心坐標。藥物動力學一階矩為式（4）；色譜動力學一階矩為色譜峰的平均保留時間，用MCRTT或λT表示，為式（15）。

同樣可獲得不同取樣時間tj的一階矩參數，若tj為∞，則為式（16）。

若采用梯形法可按式（17）計算，式中tR，j為第j次所測指紋圖譜的平均保留時間。

③總量二階矩：包括藥物和色譜動力學的二階矩，表征譜動學代謝和色譜動力學時間離散度。藥物動力學的二階矩為式（6）；色譜動力學的二階矩為色譜峰離平均保留時間的方差，用VCRTT或？滓T2表示，為式（18）。

同樣可獲得不同取樣時間tj的二階矩參數，若tj為∞，則為式（19）。

若采用梯形法可按式（20）進行計算，？滓j2為第j次所測指紋圖譜的方差。

其中，式（21）表征各成分含量的95%代謝所需時間。

其中，式（22）表征各成分色譜峰的95%出峰所需時間。

而的方程曲面所對應的二元正態分布曲線下的概率為95%。

這樣由式（1-1）～式（22）建立中藥譜動學的理論計算體系，可用表征任意中藥復方成分的色譜學和代謝特征。

2 材料

2.1" 主要儀器

YHC-A6型英衡精密電子秤（哈爾濱眾匯衡器有限公司）；LCMS-8050型島津三重四極桿液質譜聯用儀（日本島津公司）；SB-5200 DTD型超聲波清洗機（寧波新芝生物科技股份有限公司）；H1850R型低溫高速離心機（湖南湘儀公司）；XH-T型漩渦混合器（金壇區白塔斯寶儀器廠）；MTN-2800W型氮吹濃縮儀（天津奧特賽恩斯儀器有限公司）；ME204E型電子天平（梅特勒-托利多儀器上海有限公司）；2634A4型大鼠MCAO栓線（北京西濃科技有限公司）；BCD-571WDEMU1型冰箱（青島海爾股份有限公司）。

2.2" 試藥

黃芪（批號：CK21070602）、當歸（批號：TH2106

1802）、赤芍（批號：NG21062802）、川芎（批號：2102180312）、紅花（批號：HY21052503）、桃仁（批號：2021052705）、地龍（批號：2021031902）均購于湖南中醫藥大學第一附屬醫院，經湖南中醫藥大學中藥炮制教研室石繼連教授鑒定，符合2020版《中華人民共和國藥典》一部的相關標準。羥基紅花黃色素A（批號：R17D10F106127，CAS號：78281-02-4）、川芎嗪（批號：KJ0622CA14，CAS：1124-11-4）、苦杏仁苷（批號：Z28A6L2815，CAS：29883-15-6）、芍藥苷（批號：M28GB143089，CAS：23180-57-6）、香蘭素（批號：J24A6R2696，CAS：121-33-5）、阿魏酸（批號：G13

S11L124423，CAS：1135-24-6）、洋川芎內酯Ⅰ（批號：G27A11L122339，CAS：94596-28-8）、黃芪甲苷（批號：J02GB153190，CAS：84687-43-4）、芒柄花黃素（批號：H06S9Z69494，CAS：485-72-3）、丁烯基苯酞（批號：Y21J10W88899，CAS：551-08-6）、藁本內酯（批號：A26GB158725，CAS：4431-01-0）均購于上海源葉生物科技有限公司，含量均在98%以上。甲酸（批號：C2203135，上海阿拉丁生物化學技術科技有限公司）為分析純；水為怡寶純凈水；乙腈、甲醇為色譜純（批號分別為：19065197、19025060，美國TEDIA公司）；氯化鈉注射液（國藥準字H10983065，批號：C21061802，江西科倫藥業有限公司）；注射用青霉素鈉（批號：F9112124，華北制藥股份有限公司）；TTC（批號：NO.1026Y032，北京索萊寶科技有限公司）。

2.3" 實驗動物

SD大鼠，SPF級，雄性，體質量220～250 g，購自湖南斯萊克景達實驗動物有限公司，許可證號：SCXK（湘）2019-0004。動物飼養于湖南中醫藥大學實驗動物中心SPF級動物房，室溫25～27 ℃，相對濕度50%～70%，光照12 h/黑暗12 h。實驗經湖南中醫藥大學動物實驗倫理委員會批準（批準號：LL2021122903）。

3 實驗方法

3.1" 補陽還五湯藥液的制備

按處方量，稱取黃芪60 g、川芎6 g、當歸9 g、紅花9 g、桃仁9 g、赤芍9 g、地龍9 g。加入8倍量的水，浸泡30 min，加熱回流提取2 h，濾過，合并兩次濾液合并，用旋轉蒸發儀濃縮至60 mL，得生藥質量濃度為1.85 g·mL-1的補陽還五湯藥液，備用。

3.2" 動物造模及分組

SD雄性大鼠適應性喂養一周后進行造模，按照改良栓線法[7]建立大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion， MCAO）腦缺血模型。（1）麻醉：大鼠吸入異氟醚麻醉；（2）鈍性分離：將大鼠四肢固定在手術板上，頸部脫毛消毒后切開小口，分離肌肉、左側頸總動脈、頸外動脈和頸內動脈；（3）插線栓：將氨基酸包被的栓線由頸外動脈插入頸內動脈，并繼續推進至大腦中動脈處，造成血流阻塞；（4）縫合：縫合傷口，并均勻涂抹青霉素鈉粉末。大鼠腦缺血模型后進行神經功能評分，參考Longa 5級4分組法[7]。將造模成功大鼠（得分1～3分）隨機分為正常組（不造模不給藥）、模型組（只造模不給藥）和給藥組（時間點為0.083、0.167、0.25、0.333、0.417、0.5、0.583、0.667、0.833、1、2、3、4、5、6、8、10 h）。每組6只，每3只為1個亞組，同籠飼養。

3.3" 血漿樣品制備及TTC染色

所有大鼠造模前禁食不禁水12 h，給藥組以生藥量11.1 g·kg-1的劑量給藥后按時間點腹主動脈取血，空白組和模型組給蒸餾水后按腹主動脈取血，靜置30 min后，4 ℃、3 500 r/min的條件下離心15 min（離心半徑7 cm），取上清液，每組取1.5 mL混合血漿，加入3倍甲醇去除蛋白，渦旋10 min后，4 ℃、12 000 r·min-1離心15 min（離心半徑7 cm）取上清液，用氮氣完全吹干，加入50～150 μL甲醇復溶，待超聲完全溶解后，4 ℃、12 000 r·min-1離心15 min（離心半徑7 cm），取上清液，裝入2 mL樣品瓶，標記后放入-20 ℃冰箱備用。

3.4" 對照品的制備

精密稱取11種對照品，按濃度要求用甲醇溶解，定容至1～10 mL不同體積，制成對照品儲備液，備用。分別吸取各對照品儲備液，混合定容至10 mL制成混標溶液，再采用逐級稀釋法配制得一定濃度梯度的甲醇混標溶液。其中羥基紅花黃色素A、川芎嗪、苦杏仁苷、芍藥苷、香蘭素、阿魏酸、洋川芎內酯Ⅰ、黃芪甲苷、芒柄花黃素、丁烯基苯酞、藁本內酯的溶液濃度分別為1.72～22 000、1.25～16 000、0.37～4 700、1.48～19 000、3.13～40 000、1.09～14 000、0.78～10 000、0.52～6 700、0.55～7 000、1.41～18 000、3.36～43 000 ng·mL-1。經4 ℃、12 000 r·min-1離心15 min后，放入4 ℃冰箱備用。

3.5" 含量測定分析方法的建立

3.5.1" LC-MS/MS測定條件" 色譜條件[7]：采用Waters ACQUITY UPLC HSS T3（2.1 mm×100 mm，1.8 ？滋m）色譜柱進行測定。柱溫25 ℃，流速0.3 mL/min-1，進樣量3 μL，以0.1%甲酸水溶液（A）-乙腈（B）為流動相，梯度洗脫：0 min（97%A∶3%B）→15.00 min（0%A∶100%B）→20.00 min（0%A∶100%B）→20.10 min（97%A∶3%B）→25.00 min（97%A∶3%B）。

質譜檢測：采用ESI離子源，用MRM多反應檢測模式進行測定，條件為高純氮氣為霧化氣和輔助氣，氦氣為碰撞氣，離子源溫度為400 ℃，離子傳輸管溫度250 ℃，接口溫度300 ℃，干燥氣流速10 L·min-1，加熱氣體流速10 L·min-1，霧化氣流速3 L·min-1。各成分的離子對、保留時間及色譜圖見表1、圖1。

3.5.2" 方法學考察" 線性范圍考察：取空白血漿300 μL，分別加入300 μL對照品的甲醇混標溶液，渦旋3 min后，13 000 r·min-1離心5 min（離心半徑 7 cm），取300 μL上清液，常溫下氮氣流吹干，150 μL甲醇復溶，待超聲完全溶解后，在4 ℃、13 000 r·min-1的條件下離心15 min（離心半徑7 cm）后取上清液，裝入進樣小瓶，-20 ℃冰箱保存或進樣測定。以峰面積對濃度進行線性回歸，得到羥基紅花黃色素A、川芎嗪、苦杏仁苷、芍藥苷、香蘭素、阿魏酸、洋川芎內酯Ⅰ、黃芪甲苷、芒柄花黃素、丁烯基苯酞、藁本內酯分別在1.72～22 000、0.063～16 000、0.37～4 700、0.74～19 000、0.31～40 000、0.55～14 000、0.78～10 000、0.52～6 700、0.06～7 000、1.41～18 000、1.68～43 000 ng·mL-1內呈線性關系，相關系數r分別為0.999 4、0.997 7、0.999 7、0.999 0、0.998 2、0.999 6、0.999 3、0.996 5、0.998 7、0.999 6、0.998 5。結果顯示，羥基紅花黃色素A等11個成分所測濃度范圍內，線性關系良好。

精密度、穩定性、回收率考察：取“3.4”下制備的低、中、高3個不同梯度的混標樣品液和大鼠空白血漿，按方法學考察要求制樣，在上述色譜條件下進行測定，結果表明儀器精密度、操作的穩定性和準確度符合定量分析要求。

4 結果與分析

4.1" 單個成分的藥動學參數與統計矩參數

11種成分的藥物動力學量-時濃度見表2，其散點圖見圖2。運用殘數法計算得到各入血成分的藥物動力學初始值，再利用SPSS 25.0進行非線性擬合得到藥物動力學參數，并進行擬合度（r2）的F檢驗確定隔室模型，同時采用MaS Stadio軟件進行驗證。得到的洋川芎內酯等11種成分藥物動力學曲線符合口服一室模型（Plt;0.01）。詳見表3。

4.2" 多成分的藥物動力學總量統計矩參數

按式（1）～式（10）公式計算得到各成分的藥物動力學參數，見表3；各成分藥物動力學的統計矩參數見表4；總量統計矩相似度見表5。

4.3" 譜動學的總量統計矩參數

對各時間點的血樣進行指紋圖譜測定，獲得指紋圖譜總量統計矩參數，列于表6。按式（11）～式（22）的譜動學梯形法和擬合曲線法的總量統計矩公式計算得到各取樣時間點11種成分譜動學的總量零階矩、一階矩、二階矩等參數，見表7；其總量統計矩相似度列于表8。

5 討論

本文基于總量統計矩原理，詳細闡明了中藥復方藥物動力學與譜動學數學模型的建立方法。基本思路是先對傳統的藥物動力學曲線進行轉換，獲得單個成分的統計矩參數，再利用統計矩的加合性性質進行單個成分疊加構成總量統計矩參數，其他的泰勒（Tatlor）轉換和傅利葉（Fourier）轉換獲得的級數雖具有疊加性，但各級數項參數沒有統計矩參數的生物學意義明確；同時統計矩法還具有偶聯性和統計性，能與指紋圖譜測定技術構成譜動學理論體系，因此總量統計矩法是進行中藥物動力學研究最宜的方法[4-6]。運用總量統計矩的統計性、加合性和偶聯性獲得了式（1-1）至式（22）的中藥復方藥物動力學與譜動學的數學模型與參數體系，奠定了中藥復方量-時關系測算的理論與方法學測算體系。

采用該理論體系和實驗方法，通過對11種補陽還五湯入血成分的藥動學及總量統計矩、譜動學的總量統計矩參數測算，詳細研究了補陽還五湯11種入血成分的藥物動力學參數。由藥時曲線可以看到，大多數成分均在0.5～1 h達到最高濃度，6 h后成分濃度降至很低的水平。經非線性擬合法和MaS Studio專業軟件驗算獲得11種成分的藥物動力學參數，均為口服一室線性模型（Plt;0.01）。11種入血成分的吸收速率常數Ka為1.978～16.635 h-1，其中香蘭素吸收最快，丁烯基苯酞最慢；消除速率常數K為0.108 6～1.046 h-1，其中苦杏仁苷消除最快，川芎嗪最慢。

經統計矩相似度計算，可以發現，羥基紅花黃色素A、苦杏仁苷、芍藥苷、阿魏酸、洋川芎內酯Ⅰ、芒柄花黃素、丁烯基苯酞、藁本內酯等成分間的藥物動力學總量統計矩相似度較高，說明這些成分的譜動學行為相似，而川芎嗪、香蘭素、黃芪甲苷的藥物動力學總量統計矩相似度較低，說明這4種成分的代謝途經不同，代謝時間不同。

11種成分整體代謝的總量零階矩為432.9 ng·h·mL-1，總量一階矩為2.185 h，總量二階矩為5.259 h2，說明其95%的時間區間為[0，6.680] h。11種成分的譜動學的梯形法總量統計矩的零階矩為457.5 ng·h·min·mL-1，總量一階矩為5.625 min，總量二階矩為7.949 min2，說明其95%的時間區間為[0.098 98，11.15] min。各取樣點的總量零、一、二階矩的RSD分別為86.09%、2.299%、7.587%。梯形法與擬合曲線法進行比較，其VUCT的，MCRTT的，VCRTT的均■小于27.50，說明兩法獲得的譜動學總量統計矩參數相近。同時總量統計矩相似度都在0.875以上，說明成分代謝時段的含量變化較大，而保留時間和各成分的構成比例變化不大，這體現了以自然指數代謝的動力學特征，也就是各成分的代謝是線性動力學行為，代謝速度與自身濃度呈相關性，整體比例基本保持穩態。

因此，在中藥復方藥物動力學的基礎[13-16]進一步引入指紋圖譜總量統計矩分析，可構成完整的譜動學的量-時分析理論體系，能全面表征其代謝的量變規律，同時還能由各時段的譜動學總量統計矩參數分析發現其成分的構成變化規律，這為中藥的有效性與安全性提供很有用的研究工具[17-18]。

若本文進一步結合成分結構拓撲指數研究[19-20]，還可揭示中藥復方藥代謝動力學過程的成分“印跡模板”的競爭作用關系[21-22]，可從分子結構層面解析中藥復方的作用機制，為中藥臨床合理運用與新藥研究提供理論與實驗基礎。

參考文獻

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（本文編輯" 蘇" 維）

〔收稿日期〕2023-11-08

〔基金項目〕國家自然科學基金項目（82274215，81874507）；湖南省重點研發計劃（2022SK2014）；湖南省自然科學基金項目（2022JJ30453）；湖南省科藥聯合基金項目（2021JJ80058）；全國名老中醫藥專家陳新宇傳承工作室建設項目（國中醫藥人教函〔2022〕75號）。

〔通信作者〕*陳新宇，男，博士，教授，博士研究生導師，E-mail：chenxinyuchen@163.com；賀福元，男，博士，博士研究生導師，E-mail：pharmsharking@163.com。