基于“動則生陽”理論探討鳶尾素與慢性心力衰竭心陽虛證本質的聯系

〔摘要〕 慢性心力衰竭（chronic heart failure， CHF）是各種原因導致的心臟疾病終末階段，心陽不足是導致CHF惡化的關鍵病因。鳶尾素是一種肌動蛋白糖基化蛋白激素，是纖維連接蛋白Ⅲ型結構域5（fibronectin type Ⅲ domain containing 5， FNDC5）的多肽切割產物，同時也是一種依賴于過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活物-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α， PGC-1α）的肌細胞因子。在肌肉運動時，PGC-1α通過刺激FNDC5表達，增加鳶尾素釋放并介導運動相關的效應。在這一過程中產生的鳶尾素可以增加線粒體產能和脂肪褐變產熱，促進葡萄糖代謝和脂肪酸氧化。“動則生陽”理論源于《易經》，其指出“動”是化生陰陽萬物的起源。對于CHF心陽虛證患者，運動可振奮其心陽，促進人體氣血通暢，改善CHF癥狀，促進疾病向愈。“動則生陽”的本質可能是運動改善了CHF心陽虛證患者的“氣虛”和“寒象”狀態，可能與機體運動時產生的鳶尾素調控了能量代謝及線粒體產能有關。因此，推測缺乏鳶尾素可能是CHF心陽虛證的生物學內涵。

〔關鍵詞〕 動則生陽；鳶尾素；慢性心力衰竭；心陽虛證；能量代謝

〔中圖分類號〕R256.2" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.05.018

The relationship between irisin and the essence of heart yang deficiency pattern of chronic heart failure based on the theory of \"movement generating yang\"

LI Xinchun1， WANG Fei1， LI Lin1， HU Siyuan2， HU Zhixi1*

1. TCM Diagnostic Institute， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China;

2. School of Sports amp; Arts， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Chronic heart failure （CHF） is the end stage of heart disease caused by various factors， with heart yang deficiency being a key factor leading to its worsening. Irisin， an actin-glycosylated protein hormone， is a peptide cleavage product of fibronectin type Ⅲ domain containing 5 （FNDC5） and is dependent on peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α （PGC-1α）， which presents in myocytes. During muscular movement， PGC-1α stimulates the expression of FNDC5， leading to increased release of irisin， which mediates the movement-related effects. The irisin produced in this process boosts mitochondrial capacity and promotes thermogenesis through adipose browning， thereby enhancing glucose metabolism and fatty acid oxidation. The theory of \"movement generating yang\" originates from the Yi Jing （Book of Changes）， suggesting that \"movement\" is the source of the generation of yin and yang and thus of all things. For patients with heart yang deficiency pattern of CHF， exercise can revitalize their heart yang， promote the smooth circulation of qi and blood， alleviate CHF symptoms， and facilitate recovery. The essence of \"movement generating yang\" may be attributed to exercise mitigating the \"qi deficiency\" and \"cold symptoms\" in CHF patients with heart yang deficiency pattern， possibly through the regulation of energy metabolism and mitochondrial capacity by irisin produced during physical activity. Therefore， it is speculated that a deficiency of irisin may represent the biological essence of heart yang deficiency pattern of CHF.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 movement generating yang; irisin; chronic heart failure; heart yang deficiency pattern; energy metabolism

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各種心臟疾病的終末階段，嚴重影響患者生活質量和生存時間，并且隨著年齡的增長，CHF的患病率和發病率均顯著增加[1]。盡管21世紀的醫療條件有了顯著提高，但診斷為CHF后的生存率仍然相對較低，甚至比癌癥確診患者同期生存率更低[2]。因此，急需切實有效的手段防治CHF，以期提高患者生活質量及延長生存時間。

目前，對CHF病因病機的認識已基本達成共識，氣虛血瘀是CHF最根本的病機，其中氣虛是根本，尤以心、肺氣虛為主；心陽虛衰則是促使CHF惡化的關鍵病因[3]。隨著醫學的不斷進步，現代醫學對CHF發病機制的研究已逐步深化，從心腎學說和血流動力學說，到神經激素學說、心肌重塑理論、細胞因子學說，再到心肌能量代謝重塑學說，這些理論使我們對CHF的理解不斷深入[4]，但是CHF心陽虛證的生物學內涵少有探索。鑒于心陽虛證在CHF中的重要地位，探索心陽虛證的生物學本質可能是防治CHF新的突破口。2013年美國心臟病學會基金會/美國心臟學會發布的心力衰竭相關指南首次將運動康復列為CHF的ⅠA類推薦治療，運動康復正式成為CHF的標準治療措施[5]。最近的心力衰竭相關指南仍然將運動視為CHF患者重要的康復環節，提示運動能顯著改善CHF患者心功能、降低住院率和死亡率[6]。同時，還有研究表明[7]，“動”是CHF心陽虛證患者養生保健的重要方法，能增強心臟舒縮能力，提高心功能，改善生活質量，有效降低住院率和死亡率。因此，我們基于“動則生陽”理論推測運動“生陽”的本質可能是運動后產生了某些物質有類似“陽氣”的功能，對CHF心陽虛證患者產生了有益的作用。

本文發現，鳶尾素的分泌特點與中醫理論“動則生陽”對于“陽氣”生成的認知相符。鳶尾素不僅能夠調控能量代謝、促進線粒體產熱，還具有保護心肌細胞的作用[8]，這些功能與“陽氣”溫煦和氣化的特性相類似。因此，本文試圖從理論上探討鳶尾素與“陽氣”之間的內在聯系，以揭示心陽虛證的生物學內涵。這不僅有助于深化我們對中醫理論的理解，還可為后期的實驗研究提供堅實的理論依據。

1 “動則生陽”理論內涵

1.1" “動”是化生陰陽的起源

“動則生陽”理論起源于《易經》對陰陽理論的概括和解讀，可以理解為當事物處于動態、活躍狀態時，會呈現出陽性的屬性。經后世學者不斷豐富，周敦頤在《太極圖說·上篇》中首次提到“太極動而生陽，動極而靜，靜而生陰，靜極復動”，主張順應自然及人體自身的陰陽狀態而起居。《素問·上古天真論篇》提出“法于陰陽，和于術數”，將以“陽氣為本”的思想貫徹全書，并論述了陰陽之氣轉化平衡的重要性。《素問·陰陽應象大論篇》提出：“陰靜陽躁，陽生陰長，陽殺陰藏，陽化氣，陰成形。”《素問·六節藏象論篇》提出：“氣合而有形，因變以正名，天地之運，陰陽之化。”這些論述指出正是由于陽氣的運動才化生陰陽、蘊生萬物。《醫易通說·兩儀》印證到：“太極動而生陽，靜而生陰，于是乎化生兩儀。”可見“動”是陰陽的起源，助太極之氣運轉，陰陽萬物化生。

1.2" “陽”是生命延續的根本

中醫學理論認為，心陽的盛衰與壽命有密切的聯系。《素問·生氣通天論篇》：“陽氣者若天與日，失其所則折壽而不彰，故天運當以日光明。”張景岳在《類經附翼·大寶論》中云：“天之大寶只此一丸紅日；人之大寶只此一息真陽。”尤其強調陽氣的重要性，說明陽氣是維持人體生命的重要物質。《素問·金匱真言論篇》曰：“陽中之陽，心也。”《內經知要·藏象》解釋道：“心為陽中之陽，獨尊重之者，以陽為一身之主，不可不奉之，以為性命之根蒂也。”《金匱玉函要略輯義·血痹虛勞病脈證并治第六》提到：“靜則生陰，動則生陽，陰陽本氣之動靜所生，而動靜能生氣之陰陽，此二神兩化之道也。”提示身體運動對陽氣有生成、激發的作用，而心為陽中之陽，為一身陽氣之主，理應最能被感應。已有研究表明[9]，在CHF患者中開展中醫傳統養生運動或有氧運動，可改善患者骨骼肌質量，增強心臟收縮能力，提高生活質量。可見“動則生陽”理論在CHF患者預后及康復過程中有實際指導意義。

2 鳶尾素對CHF的作用

鳶尾素是一種由112個氨基酸組成的肌動蛋白糖基化蛋白激素，是纖維連接蛋白Ⅲ型結構域5（fibronectin type Ⅲ domain containing 5， FNDC5）的多肽切割產物，同時也是一種依賴于過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活物-1α（peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α， PGC-1α）的肌細胞因子。PGC-1α通過刺激FNDC5表達增加與鳶尾素釋放、介導運動相關的效應，在這一過程中可以激活線粒體能量調節、葡萄糖代謝、脂肪酸氧化和脂肪褐變產熱[10]。

2.1" 鳶尾素改善線粒體結構及功能

CHF與線粒體結構紊亂、線粒體氧化能力下降相關[11]。臨床研究也表明，CHF患者存在線粒體能量異常，包括能量儲備減少、脂肪酸氧化受損和外周氧攝取降低；若線粒體能量產生紊亂，供需不平衡則會導致CHF加重[10]。在心肌細胞中，FNDC5的mRNA表達和鳶尾素蛋白含量豐富[12]，而在CHF大鼠模型中鳶尾素表達明顯降低，這表明鳶尾素在心臟能量代謝中有著重要作用[13]。因此，保護線粒體結構及功能可防治CHF的發展[14]。CAO等[15]研究表明，鳶尾素通過核因子紅細胞2相關因子2/血紅素加氧酶-1軸降低缺氧心肌細胞的鐵死亡并改善線粒體功能障礙；WANG等[16]研究表明，鳶尾素處理抑制了線粒體通透性過渡孔的開放，減輕了線粒體腫脹，并保護了線粒體功能；WANG等[17]研究表明，在心肌缺血再灌注模型中，鳶尾素介導的心肌保護作用和線粒體功能恢復有關。

2.2" 鳶尾素保護心肌細胞

CHF的發生發展與心臟的病理性重構關系密切，而心肌缺血及心肌細胞丟失導致線粒體能量供需不平衡通常是心臟病理性重構的關鍵病因。因此，為有效防治心臟病理性重構，改善心肌缺血、防止心肌細胞受損以及提升線粒體功能同等重要[14]。ZHUO等[18]研究表明，鳶尾素通過改善線粒體動力學并通過腺苷酸活化蛋白激酶/核轉錄因子紅系2相關因子2軸依賴性方式增強內源性抗氧化系統，保護心臟免受多柔比星（doxorubicin， DOX）誘導的心臟毒性，從而減少DOX誘導的心肌細胞氧化應激損傷。WANG等[17]研究表明，鳶尾素可防止缺血再灌注心肌損傷，并可增加超氧化物歧化酶2（superoxide dismutase 2， SOD2）活性，保護線粒體功能，減少心肌細胞凋亡。LIAO等[19]研究表明，鳶尾素可通過細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase， ERK）通路顯著增加梗死區域邊界的血管新生，減少心肌細胞凋亡。PENG等[20]研究表明，鳶尾素能顯著促進心肌細胞增殖，防止心肌細胞凋亡，并能抑制過氧化氫誘導的細胞內活性氧（reactive oxygen species， ROS）水平，這些作用可能和microRNA-19b/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路有關。LI等[21]研究表明，鳶尾素可誘導心肌細胞保護性自噬，減輕心肌細胞凋亡信號通路，從而減少血管緊張素Ⅱ誘導的心肌損傷后心肌細胞凋亡。

3 CHF心陽虛證病理特點

3.1" 宏觀特征

國家標準化管理委員會發布的中華人民共和國國家標準《中醫臨床診療術語第2部分：證候》解釋[22]：心陽虛證是指以心悸怔仲，心胸憋悶或痛，氣短，自汗，畏冷肢涼，神疲乏力，面色白，或面唇青紫，舌質淡胖或紫暗，苔白滑，脈弱或結或代為主要表現的證候，是兼有“氣虛”和“寒象”的證候。

3.2" 微觀特征

童妍等[23]用DOX模擬CHF心陽虛證大鼠，發現心陽虛證大鼠心肌SOD活性顯著下降，丙二醛（malondialdehyde， MDA）含量明顯上升，參附湯能升高心肌SOD活性，降低MDA含量，抑制鈣調神經磷酸酶-活化T細胞核因子3信號轉導通路，維持心肌細胞內蛋白磷酸化與去磷酸化的動態平衡，改善心陽虛癥狀。姜泱[24]對比臨床CHF心陽虛證與非心陽虛證患者血清蛋白質組學差異特點，總結出CHF心陽虛證差異蛋白主要和甘油磷脂代謝等信號通路相關。劉蓉芳等[25]通過比較CHF心腎陽虛證和心陽虛證大鼠內皮素-1和血管性血友病因子，發現CHF心陽虛證主要以血管收縮功能障礙為主要表現特征。徐攀等[26]通過腹主動脈縮窄術后寒冷刺激大鼠模擬CHF心陽虛證，發現該模型大鼠體質量、生存率、呼吸頻率、耳溫、心率和B型腦鈉肽均與假手術組有較大差異；該研究制定了CHF心陽虛證大鼠的診斷指標。蔡虎志[27]研究表明，CHF心陽虛證兔模型的超聲心動圖、血清N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide， NT-proBNP）、血清細胞炎性因子、心肌細胞外信號調節激酶1/2（extracellular signal-regulated kinases 1/2， ERK1/2）、心肌磷酸化ERK1/2、心肌細胞ERK1/2 mRNA、心肌細胞凋亡指數及心肌組織均與對照組有明顯差異。WANG等[28]利用核磁共振氫譜技術發現，心衰心陽虛證患者的糖蛋白、乳酸、丙酮酸、脂蛋白等代謝產物水平出現改變，提示患者的脂代謝、糖酵解等代謝功能受擾動。洪芳[29]的回顧性研究發現，CHF心陽虛證患者血肌酐和血尿酸明顯增高。文陽等[30]提出，射血分數、NT-proBNP、心功能分級、甲狀腺激素、血尿酸與CHF心陽虛證證候特點有明顯相關性。

由此可看出，CHF心陽虛證生物學機制主要涉及心肌細胞Ca2+信號傳導通路異常、心肌代謝底物利用失常、能量代謝紊亂、心肌細胞氧化應激水平升高、炎癥因子升高，但目前仍無標志性心陽虛證診斷指標共識。因此，仍需不斷探索新的生物因子以期對CHF心陽虛證有更全面的認識。

4 鳶尾素與CHF心陽虛證生物學內涵的聯系

《格致余論·相火論》提到：“太極動而生陽，靜而生陰。陽動而變，陰靜而合。”《素靈·微蘊》提到：“靜則陰生，動則陽化，陰生則降，陽化則升。”已有學者基于上述觀點證實了有氧運動對CHF心陽虛證有較高的指導價值，并且通過實驗驗證了有氧運動能明顯糾正CHF陽虛狀態[31]。同時，臨床[32]及基礎[33]研究均發現，有氧運動能明顯拮抗心室重構、改善心功能，推測與改善血流動力學[34]、增強骨骼肌肌力[35]、改善心肌能量代謝[36]、減少心肌細胞凋亡[37]和調節自噬通量[38]等相關。

從唯物觀解釋“動則生陽”，可以理解為運動可以使身體產生某類物質，而這種物質具有“陽”的功能，如溫煦作用可能指線粒體產熱的能力，氣化推動作用可能指物質轉化效率、機體代謝能力等。前文已論述鳶尾素在CHF中的作用，其改善線粒體功能、恢復心肌能量供應和防止心肌細胞受損的作用在防治CHF中必不可少；心陽虛是CHF惡化的關鍵病因，也是CHF從代償期轉變為失代償期的重要影響因素，CHF心陽虛證以線粒體功能紊亂和能量代謝異常為典型病理特征[39]。因此，基于“動則生陽”理論，我們推測鳶尾素體現了CHF心陽虛證的生物學內涵。

4.1" 鳶尾素的溫煦作用

溫煦作用主要體現在維持相對恒定的體溫，保持人體精、血、津液的正常運行，使臟腑、經絡、形體、官竅維持正常的生理功能。熱量是能量的一種形式，而心臟為能量消耗極高的器官[13]。心肌細胞必須不斷合成三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）以產生足夠的能量維持心臟功能及體溫恒定，而CHF患者心肌細胞則存在線粒體能量代謝異常，包括能量儲備減少、脂肪酸氧化磷酸化受損和外周氧攝取減少[10]。因此，保證心肌細胞線粒體功能正常是防止CHF惡化的前提條件，也是維持機體正常功能的重要環節。

鳶尾素在脂肪組織中通過激活p38/絲裂原活化蛋白激酶（p38/mitogen-activated protein kinase， p38/MAPK）和ERK通路刺激解耦連蛋白1（uncoupling protein 1， UCP1）表達，促使脂肪細胞褐變，增加線粒體產熱；在心肌細胞中，鳶尾素通過刺激過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferator-activated receptor alpha， PPARα）和線粒體轉錄因子A（mitochondrial transcription factor A， TFAM）基因以及解偶聯蛋白3（uncoupling protein 3， UCP3）的表達，使線粒體產能增強，產熱增加，使全身能量平衡發生根本性的變化[40-41]。XIE等[42]研究進一步表明，鳶尾素處理的H9C2心肌細胞能激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B和Ca2+通路，促進線粒體產熱。

4.2" 鳶尾素的氣化作用

氣化作用指氣的運動所產生的各種變化，其基本形式是生命物質的新陳代謝，而維持生命的基本物質包括蛋白質、脂類、礦物質、維生素和碳水化合物。因此，鳶尾素的氣化作用可以理解為鳶尾素改變了這些基本物質的相互轉化，旨在滿足機體不同的能量需求。

鳶尾素促進白色脂肪細胞褐變，使脂質分解增多；同時促進葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter type 4， GLUT4）在棕色脂肪細胞細胞膜上高表達，使線粒體數量增加，促進能量生成[41]。鳶尾素還可通過環腺苷酸/蛋白激酶A/激素敏感性脂肪酶-脂滴包被蛋白（cyclic adenosine mon？鄄ophosphate/protein kinase A/hormone sensitive lipase-perilipin， cAMP/PKA/HSL-perilipin）途徑和上調脂肪甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase， ATGL）、HSL、脂肪酸結合蛋白4（fatty acid binding protein 4， FABP4）改善脂代謝紊亂，增強脂肪降解作用[43-44]；在心肌細胞中，鳶尾素可因細胞內ATP含量降低和ROS或Ca2+濃度過高激活AMPK通路，從而使葡萄糖攝取相關基因GLUT4和己糖激酶（hexokinase 2， HK2）以及脂肪酸代謝相關基因PPARα表達增高，促使葡萄糖攝取增多和脂肪酸代謝增強。同時，AMPK還可通過抑制糖原磷酸化酶（glycogen phosphorylase， PYGM）和蛋白激酶C1（protein kinase C1， PKC1）表達減少肝糖原分解和糖異生[45-46]。

由此可知，鳶尾素能改善葡萄糖和脂肪酸代謝，提高能量生成，促進白色脂肪細胞和心肌細胞線粒體產熱（見圖1）。因此，我們推測鳶尾素缺乏可能是CHF心陽虛證“氣虛”和“寒象”的內在機制。

5 總結

綜上所述，“動則生陽”理論為探索“陽氣”的本質提供了新的視角，揭示出運動改善心陽虛狀態的根本機制在于機體在運動后產生的某種物質，這種物質能夠有效改善“氣虛”并緩解“寒象”的病理表現。本文分析了“氣虛”主要與脂肪酸氧化磷酸化受阻和葡萄糖攝取障礙相關，而“寒象”主要與脂肪細胞和心肌細胞線粒體產熱能力相關。鳶尾素因動而生，能促進心肌細胞內糖脂代謝、抑制糖原分解和糖異生、促進脂肪酸氧化磷酸化，還可增加線粒體產能、促進產熱，并可調控心肌纖維化、逆轉心室重塑、抑制心肌細胞凋亡。因此，我們推測CHF心陽虛證的生物學內涵可能與缺乏鳶尾素有關，也為后續實驗研究奠定了理論基礎。

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（本文編輯" 周" 旦）

〔收稿日期〕2023-11-28

〔基金項目〕國家自然科學基金項目（82274412）；湖南省教育廳項目（21A0230）；湖南省教育廳項目（21B0361）；湖南省學位與研究生教育教改項目（2020JGZX012）；廣東省重點領域研發項目（2020B1111100001）；湖南中醫藥大學研究生創新課題項目（2023CX01）。

〔通信作者〕*胡志希，男，博士，教授，博士研究生導師，E-mail：515800272@qq.com。