基于子午流注理論探討冠心病時間節律機制及中醫藥干預策略

〔摘要〕 冠心病是指冠狀動脈粥樣硬化導致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病，以胸痛、心悸、呼吸困難為主要癥狀。時間節律是生物體的各種生理機能適應外界環境的晝夜變化而建立起的規律周期，是人類生物鐘的重要機制，影響各類疾病。冠心病發病時間節律明顯，時間節律振蕩機制通過血壓、褪黑素、血管內皮炎癥因子、時間節律蛋白等來調控冠心病的發展。子午流注理論以中醫時間醫學理論為基礎，以不同時辰經脈氣血盛衰，調節人體臟腑氣血開闔。子午流注理論干預冠心病發生與現代醫學中的時間節律機制有著相似之處，本文主要以子午流注為切入點探究冠心病的時間節律機制，并從子午流注角度綜述中醫藥干預冠心病時間節律的研究進展，為中醫藥治療冠心病提供新思路。

〔關鍵詞〕 冠心病；子午流注；時間節律；晝夜節律；血壓；褪黑素；中醫藥

〔中圖分類號〕R256.2" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.05.028

Temporal rhythm mechanism of coronary heart disease and the TCM intervention strategies based on the theory of \"midnight-noon ebb-flow\"

CHEN Xing， ZHANG Shumeng， YU Zixuan， ZHU Jie， ZHOU Jiangmin， LI Jie*

Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Coronary heart disease （CHD） refers to a cardiac condition caused by coronary atherosclerosis， leading to myocardial ischemia and hypoxia， with chest pain， palpitations， and dyspnea as the main symptoms. Temporal rhythm is a regular cycle established by various physiological functions of organisms to adapt to the diurnal changes of the external environment， and is an important mechanism of human biological clock and affects various diseases. The onset of CHD has a clear temporal rhythm， the oscillation mechanism of which regulates the development of CHD through blood pressure， melatonin， vascular endothelial inflammatory factors， and temporal rhythm proteins. Based on the TCM chronomedicine， the theory of \"midnight-noon ebb-flow\" proposes that the opening and closing of qi and blood in the zang-fu organs can be regulated according to the rise and fall of qi and blood in the meridians at different times. The intervention in the occurrence of CHD with the \"midnight-noon ebb-flow\" theory has similarities with the temporal rhythm mechanism in modern medicine. This paper mainly explores the temporal rhythm mechanism of CHD and reviews the research progress of TCM intervention in the temporal rhythm of CHD from the perspective of \"midnight-noon ebb-flow\"， so as to provide new ideas for the treatment of CHD with TCM.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 coronary heart disease; midnight-noon ebb-flow; temporal rhythm; circadian rhythm; blood pressure; melatonin; Chinese medicine

隨著社會和科技的發展，心血管疾病的發病率逐年增加，世界衛生組織估計，到2030年，全球將有2 300萬人死于心血管疾病[1]。我國冠心病患者高達1 100萬，且發病年齡逐漸趨于年輕化[2]。包括冠心病在內的心血管疾病已成為全球重大公共衛生問題，開展針對以冠心病為核心的心血管疾病的中西醫結合研究已迫在眉睫[3]。冠心病屬于中醫學“胸痹”“心痛”等范疇，晝夜節律對心血管疾病的發生、發展、治療至關重要，子午流注中人體氣血、陰陽、精氣的盛衰與不同時辰經脈的流注、穴位的開闔相關，心血管疾病的發生發展對應著自然界晝夜節律的變化。在晝夜節律變化中，“子午流注”調節人體臟腑氣血開闔，與現代醫學中的生物鐘學說機制類似。中醫藥通過子午流注治療冠心病等疾病積累了許多經驗，現探究如下。

1 子午流注理論

子午指時辰，流是流動，注是灌注，子午流注理論，是將一天24 h劃分為十二時辰，對應十二地支，與人體十二臟腑的氣血運行結合，在一天十二時辰之中，人體氣血首尾相銜的循環流注，盛衰開合均有時間節奏和時間特性。子午表時間，為十二時辰統稱，古人以子午分晝夜：子時為夜半，每日23點至凌晨1點，為陰極生陽之時；午時為日中，每日11點至13點，為陽極生陰之時。子午為陰陽之氣相互轉化的時間節點。流注言氣血，指氣血在經脈中的循行流動和匯聚輸注，如《靈樞·九針十二原》中曰：“經脈十二，絡脈十五，凡此二十七氣以上下，所出為井……所注為輸，所入為合。”[4]子午流注是指氣血循行于十二經脈中，并按照十二時辰中陰陽的盛衰變化而呈現出相應的盛衰變化。子午流注理論來源于《黃帝內經》，是中醫時間醫學的體現，子午流注理論以“天人合一，天人相應”的整體觀為理論基礎，依照十二時辰，氣血津液按照一定規律流注不同臟腑經穴的原則，強調定時、擇時、因時制宜，是時間、空間因素與生物節律的有效結合理論學說[5]。《素問·六微旨大論篇》云“天氣始于甲，地氣始于子，子甲相合，命曰歲立，謹候其時，氣可與期”，充分體現了“天人相應”思想[6]，與現代醫學的生物鐘節律相似。

2 冠心病發作的時間節律機制

時間節律[7]是生命體進行生命活動時必不可少的生物節律，是生物體內的24 h節律振蕩，具體有兩種表現：一種節律振蕩為生物鐘系統自身的核心節律基因轉錄翻譯表達；另一種節律振蕩為下游受其調控的基因表達與重要蛋白合成。這種生物振蕩影響生命體細胞功能，與冠心病的許多生理病理過程相關，包括受晝夜節律調控的血壓、褪黑素、血管內皮炎癥因子、時鐘蛋白水平、睡眠狀態等因素。

2.1" 血壓時間節律與冠心病

生物節律調節血壓波動，正常人為勺型血壓，即白晝血壓水平較高，夜晚睡眠時血壓水平較低，具體為：血壓在清晨4：00—5：00點開始上升，6：00—8：00點出現高峰，后逐漸平穩，16：00—18：00點出現次高峰，再緩慢下降，凌晨至2：00點達低谷并維持到4：00—5：00點，全天出現2峰1谷的長柄勺型曲線[8]（圖1）。高血壓是冠心病發生的重要危險因素，血壓不穩定的狀態加速高血壓靶器官損害，在心電圖上易表現出心律失常、心肌缺血等，可間接影響血流動力學，增加心臟負荷。血壓晝夜節律的紊亂可影響交感神經系統，進而影響腎素-血管緊張素系統，打亂心血管系統的自我調節作用[9-12]。

實驗表明，血壓晝夜節律紊亂可導致心肌缺血事件風險的增加，高血壓病患者長期血壓晝夜節律異常，其左心室肥厚風險率也明顯上升，間接導致心肌缺血的發生[13-15]。“心病者，日中慧，夜半甚，平旦靜”，心系疾病好發于凌晨，血壓通常在夜間下降，在凌晨時達到峰值。QUISI等[16]觀察125名穩定型冠心病患者與高血壓晝夜節律之間的關系，結果表明，收縮壓在凌晨升高影響冠心病的發生，血壓的晝夜節律變化與穩定型冠心病患者的嚴重性和復雜程度相關。研究表明，凌晨突然升高的血壓與冠心病發生發展有關，晝夜節律機制下血壓的變化不僅能預測心血管事件的發生，還可以影響心血管疾病的預后[17-18]。SAWAMURA等研究表明，晝夜節律的血壓譜有助于非缺血性心肌病患者的風險分層[19]。生物節律通過調控機體器官組織的功能，進而影響血壓節律波動[20-21]。維持循環系統內血壓的節律性需要多種器官組織的協調，如神經組織交感-副交感神經活性、心臟輸出量及腎臟對水鈉代謝的調控。

2.2" 褪黑素時間節律與冠心病

褪黑素在人體內由大腦腺體——松果體合成，其分泌具有明顯的晝夜節律，白天分泌受抑制，晚上分泌活躍，并隨著年齡的增加體內褪黑素水平逐漸降低[22]。一方面依賴于松果體的交感神經刺激，另一方面以多種方式抑制神經刺激，其負反饋調節機制在時間生物機制的作用下能調控夜間心率、穩定血壓，改善心功能。

褪黑素在腺垂體的視交叉上核中合成，隨著晝夜節律更替，褪黑素的正常分泌變化能穩定睡眠質量，減少各類心血管疾病的發生[23]。褪黑素通過外泌體微小RNA （micro RNA，miRNA）緩解血管鈣化和衰老[24]。SIMKO等[25]研究發現，夜間心率下降不足時，冠心病發生率增加，在負反饋調節機制下，褪黑素抑制能規范交感神經過度驅動，降低心率。褪黑素的穩定分泌不僅能調節心率的夜間下降不足，還能減少內皮功能障礙和動脈粥樣硬化。褪黑素水平的晝夜變化模式，也有助于解釋冠心病心肌梗死的發生時間。冠心病心肌梗死后，誘導內源性褪黑素的合成，保護心肌組織[26]。褪黑素的增加，能升高腦利鈉肽的表達水平，調節心肌收縮力[27-29]。褪黑素也是一種天然的抗炎劑和抗氧化劑。免疫細胞在早期動脈粥樣硬化病變中占主導地位，其效應分子加速病變的進展，炎癥激活可引發急性冠脈綜合征，褪黑素能有效改善冠心病患者的炎癥因子水平，恢復血管收縮和舒張功能[30]。HOSSEINI等[31]研究證實，褪黑素對老年大鼠具有明顯的心臟保護作用，可以改善血流動力學并減少乳酸脫氫酶的釋放。此外，用煙酰胺單核氨酸預處理可增降低氧化應激和線粒體活性氧水平、恢復線粒體功能，對心臟保護有實質性的作用。褪黑素晝夜節律變化通過調節睡眠、血壓、心功能、線粒體而作用于冠心病，褪黑素的有效調節在一定程度上能預防冠心病事件的發生。詳見表1、圖2。

2.3" 炎癥因子時間節律變化與冠心病

動脈粥樣硬化是冠心病發生的主要原因之一，炎癥因子改變導致的炎癥反應在一定程度上促進了冠心病的發展。一定量的炎癥反應有利于促進心肌梗死后心室重構，但過量的炎癥因子表達會加重心肌組織損傷。實驗表明，時間節律的變化影響免疫應答和炎癥反應的產生，有效利用炎癥因子的表達能促進心肌梗死后心室重構，為有效治療心血管疾病提供了新方法[32-33]。SCHILPEROORT等[34]將高脂血癥基因敲除小鼠暴露于規律紊亂的明暗交替循環的晝夜變化中，破壞正常晝夜節律小鼠的動脈粥樣硬化病變大小和嚴重程度增加了約2倍，血管壁中炎癥、氧化應激亦增加。因此，晝夜節律改變可通過炎癥反應直接加快動脈粥樣硬化的進展。MARTINO等[35]針對13名晝夜節律紊亂的工作者評估其炎癥因子情況，結果發現，炎癥因子水平明顯增高，說明時間節律的改變影響炎癥因子的增高，是導致動脈粥樣硬化發生的潛在機制。一項關于過勞死的研究中提及，加班、倒班工作等均可明顯增加心腦血管病的風險，晝夜顛倒的工作節律導致兒茶酚胺、皮質醇類激素分泌增加，促進動脈粥樣硬化的進展[36]。晝夜節律改變導致細胞中炎癥因子改變，影響機體激素水平變化，從而影響動脈粥樣硬化的發生發展。因此，機體維持正常有序的時間節律，能有效減少冠心病的發生。

2.4" 時間基因蛋白與冠心病

生物體中的生物晝夜節律受時鐘基因調控。這些時鐘基因存在于血管，外周組織中和免疫細胞。時鐘基因通過其蛋白質調節晝夜節律，主要的時鐘蛋白包括腦和肌肉芳香烴受體核轉運樣蛋白1（brain and muscle arnt-like protein1， Bmal1）、時鐘基因蛋白（circadian locomotor output cycles kaput， Clock）、周期基因蛋白1/2/3（period1/2/3， PER1/2/3）、隱色素基因蛋白1/2（cryptochrome 1/2， Cry1/2）、核激素相關孤兒受體-α（RAR-related orphan receptor， Rorα）。生物鐘調節10%～15%的基因在心臟和心血管系統中表達[37]。缺乏Bmal1、Per1/2/3或Cry1/2的小鼠容易發生動脈粥樣硬化。在脂質和葡萄糖代謝途徑中，尤其是膽固醇和甘油三酯代謝，Per2通過調控脂質穩態的關鍵因子-過氧化物酶體增殖活化受體來調節脂質代謝[38]。糖尿病是冠心病的高危因素，在患有糖尿病的小鼠中，Cry1的肝臟特異性過表達可以提高胰島素水平，從而降低血糖，緩解冠心病的發展，而Cry1/2缺陷小鼠脂肪生成增加，脂質代謝失調[39]。Cry1/2缺陷小鼠因糖代謝受損，導致血糖高于正常水平[40-41]。

晝夜節律調節冠心病機制涉及血流動力學和血管功能。研究表明，缺乏Bmal1、Per1/2、Rorα基因蛋白，影響內皮或平滑肌細胞功能，導致血管損傷，血流量減少，以及控制血壓振蕩的能力受損[42-44]。時鐘基因蛋白與血栓形成和纖維蛋白溶解因子有關[45]。研究表明，Clock和Bmal1基因蛋白都調節纖溶酶原激活物抑制劑1（plasminogen activator inhibitor-1 antigen， Pai-1）基因轉錄[46]，且Bmal1缺乏可能與高水平的纖維蛋白原、血管性血友病因子和Pai-1有關，導致血栓形成的風險增加[47]。克魯佩爾樣因子（Kruppel-like factor，Klf）是鋅指蛋白家族，參與調節心肌病的發生和發展。Klf在內皮中特異性過度表達時細胞，可以通過干擾血管平滑細胞來減少動脈粥樣硬化分化基因[48]。Bmal1時鐘可直接調節Klf轉錄率，反映了時間節律在這方面的重要性[49]。除了抗炎作用外，Klf2還能通過調節血栓調節素-1阻止凝血酶與其蛋白酶激活受體1的結合，發揮抗血栓的作用[50]。

以上證據表明，時鐘節律失調影響心血管疾病發展的節奏。晝夜節律失調能激活炎癥反應，導致血栓形成和動脈粥樣硬化進展的風險增加。生物鐘基因蛋白的相關研究，為降低心血管疾病風險提供新的治療靶點。詳見表2。

3 冠心病發作的晝夜節律與子午流注理論的聯系

《靈樞·順氣一日分四時》指出：“朝則人氣始生，病氣衰，故旦慧。日中人氣長，長則勝邪，故安……夜半人氣入臟，邪氣獨居于身，故甚也。”以天人相應的整體觀為基礎，提出病情在一天中的變化是由一天中陽氣的盛衰決定，陽盛則病安，陰盛則病甚。冠心病的晝夜節律與子午流注相關，有文獻報道，冠心病患者夜間亥子時發作例數最高，心臟功能午時最強、子時最低[51]。冠心病的發生與陽氣的盛衰息息相關，有研究發現，內皮型一氧化氮氣合酶的表達與中醫學子午流注理論中心經氣血盛衰時間規律以及“心病者，日中慧，夜半甚，平旦靜”病情晝夜變化規律一致[52]。現代醫學中的生物時鐘節律相關研究，也進一步佐證子午流注理論治療冠心病的客觀性和科學性。冠心病屬中醫學“胸痹”“心痛”范疇，在《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》中胸痹以“陽微陰弦”為主要發病機制，其中記載道：“陽微陰弦，即胸痹而痛……陽虛知在上焦，所以胸痹心痛者以其陰弦故也”。冠心病的發病機制與胸中陽氣盛衰關系密切，當陽氣衰微時，容易出現胸痹心痛、呼吸困難、咳嗽氣短等癥狀，夜間陽氣較弱，故冠心病容易在夜晚發病[53]。

4 中醫藥干預冠心病晝夜節律研究進展

中醫藥理論對于時間節律的認識深刻，中醫藥治療冠心病具有其獨特的優勢。在子午流注學說基礎上，通過中藥湯劑、中藥敷貼、針灸療法以及一些特色的五行音樂療法治療冠心病（見表3）。《黃帝內經》提出了天地陰陽四時在治療疾病中的重要性，根據五臟主時節律來確定治療法則，或擇時服藥如五更服、臨臥服等服藥方案，在臨床中取得顯著效果。時間醫學研究發現，人體24 h生理晝夜節律在治療上有明顯的時間特異性，根據晝夜節律安排藥物治療可以改善治療效果和預后[54]；子午流注理論也認為在某經脈或臟腑的晝夜節律的特定時間內進行治療，能對該病變臟腑或經脈功能起到最大的調節作用[55]。故提出“因時施治、按時給藥”的治療方法，在各臟腑氣血旺盛時間服藥，能夠起到有效的治療效果。

4.1" 中藥方劑干預冠心病晝夜節律

王懷宇[56]研究發現，在子午流注理論指導下，將按時間給藥法運用到冠心病心絞痛的治療中，選取心絞痛（陽虛血瘀型）的患者72例，在基礎治療基礎上照聯合溫陽化瘀方（巴戟天、雞血藤、肉桂、當歸、桃仁、紅景天、茯苓、白術、芍藥、炙甘草），于卯時（5—7點）及酉時（17—19點）服藥，能有效改善患者胸悶、胸痛、畏寒肢冷、心悸怔忡等癥狀。牟大鵬[57]采用“擇時服藥”方法，于午時（11—13點）服用血府逐瘀湯治療夜間發作心絞痛，療效顯著。李萍等[58]運用子午流注理論采用參脈飲治療心悸氣陰兩虛證患者，選擇午時（11—13點）心經流注時刻和戊時（19—21點）心包經流注時刻服藥，心悸、胸悶、乏力、頭暈等癥狀改善明顯。

4.2" 中醫外治法干預冠心病晝夜節律

王玫等[59]研究發現，氣虛血瘀型冠心病穩定型心絞痛患者依據子午流注理論及按時循經取穴法，午時為心功能旺盛時間，選取每日11—13點于心包經雙側以及雙下肢足三里進行按摩操作，結果表明，在氣血流經內關、足三里達到最旺盛的時辰進行穴位按摩，能更好地調節臟腑氣血，具有健脾胃、生氣血、通脈絡、濡養心神之效，能有效改善患者心絞痛伴焦慮狀態。冠心病在子午流注理論基礎上進行穴位敷貼治療，按照人體十二經脈氣血運行順序結合十二時辰及人體五腧穴的五行屬性，僅以一個時辰對應一個經脈的標準進行選穴，并按照“虛則補其母，實則瀉其子”的原則取穴，以午時（11—13點）作為開穴時間，選取心俞、膻中、內關三穴進行穴位敷貼，有效改善穩定型勞力性心絞痛患者的臨床癥狀和生活質量，且安全性較好[60]。袁美琪[61]研究表明，根據子午流注理論，在午時（11—13點）和戌時（19—21點）實施溫和灸，對冠心病穩定型心絞痛（陽氣虛衰證）伴自述失眠患者的睡眠質量及生活質量改善效果與非擇時施灸相比更佳。童康[62]研究表明，相比心力衰竭的單純西醫常規治療方案，聯合子午流注擇時熱敏灸療法能更有效地改善陽虛水泛型慢性心力衰竭急性失代償期患者β型利鈉肽、心功能不全生命質量量表、中醫癥狀評分、體質量及身體細胞外液量等各項指標，提高患者的生活質量。中醫特色療法中，耳穴壓豆對各類疾病都顯示出良好療效，張玲[63]研究表明，通過子午流注理論指導，無煙艾灸聯合耳穴壓豆治療冠心病伴功能性便秘患者效果顯著。

5 討論

冠心病是嚴重的心血管疾病，與許多因素相關，晝夜節律影響著冠心病的發生、發展、預后。現在醫學的生物鐘模式與中醫學子午流注理論相似。晝夜節律的變化影響著血壓的變化、褪黑素的分泌、炎癥因子的表達、心功能的改變，從而影響冠心病的發生、發展。

子午流注理論與冠心病不同證型的發病時間、用藥時間關系密切。陽虛證患者以夜間時辰發病為甚，多選用卯時、酉時用藥，卯時為日出之時，接萬物升發之勢助藥物升陽之力，酉時為腎經之時，藥效借腎經，助陽氣化生；氣虛血瘀證患者亦為夜間時辰發病為甚，多選用午時、戌時進行治療，午時屬心經，戌時屬心包經，心經、心包經共調具有益氣安神、溫陽化瘀之功。子午流注理論對疾病發生時間及用藥時間的把控，為冠心病不同證型的治療提供了理論依據。

中醫理論講究“天人合一”，冠心病的發展與自然界時辰變化相關，隨著現代化生活方式和生活節奏的改變，熬夜人群激增，輪班工作者心血管疾病的患病率和病死率更高[64]。西醫在治療冠心病用藥后，胃腸道反應等毒副作用較為明顯。中醫藥干預冠心病的優勢明顯：（1）中醫藥特色療法安全有效，毒副作用小；（2）子午流注理論與中醫治未病相結合能預防冠心病的發生；（3）中醫藥整體論治原則，具有標本兼治、療效顯著的優勢，冠心病與其他疾病相兼發展時，從心和其他臟腑論治因時論治，可減輕多器官受累癥狀。

在子午流注理論的基礎上，了解晝夜節律改變對冠心病發生、發展機制的研究不可或缺，但目前仍存在一些問題：（1）對于冠心病時間節律變化的研究以大鼠為模型的動物實驗為主，后續應著眼于人體實驗，深入了解其作用機制，提高臨床療效；（2）在子午流注理論指導下，中醫對于冠心病治療臨床療效明顯且不良反應少，但由于現有研究的樣本量較少且具體機制尚未明確，今后還需要更深入地研究冠心病的臨床機制，以闡明中醫藥發揮作用的有效藥物、成分、作用靶點及相關通路；（3）子午流注理論指導下治療冠心病臨床經驗豐富，但缺乏病證對應的相關經驗總結，應積極在子午流注理論基礎上總結中醫藥治療冠心病的優良經驗，發揮中醫藥治療冠心病的特色和優勢，探尋中醫藥預防及治療冠心病的新靶點、新通路，為心血管疾病治療提供新思路。

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（本文編輯" 匡靜之）

〔收稿日期〕2023-09-14

〔基金項目〕國家自然科學基金項目（81874375）；湖南省自然科學基金項目（2022JJ30430，2023JJ30452）；湖南省中醫藥科研重點課題（C2023002）；湖南省教育廳科學研究項目（22A0278，21A0231）；湖南中醫藥大學研究生創新課題（20230795，2022CX06，2022CX57）；湖南省普通高等學校科技創新團隊支持項目。

〔通信作者〕*李" 杰，男，博士，教授，博士研究生導師，E-mail：317768870@qq.com。