左西孟旦應用于心臟手術的研究現狀

李明前 楊朝坤 李彥君 曹安

摘要：左西孟旦是新一代的正性肌力藥物，它避免了傳統強心藥物增加心肌耗氧量的風險，具有運用于心臟外科手術的巨大潛力。只有部分臨床研究證實左西孟旦運用于心臟手術在血流動力學、血液檢測指標、住院時間等方面有益處，而在心衰發生率、死亡率等方面的優勢并未超越傳統正性肌力藥物。本文就左西孟旦的作用機理及在心臟外科圍手術期不同時間段使用的研究情況進行綜述，為其臨床應用提供參考。

關鍵詞：左西孟旦；作用機理；心臟手術

中圖分類號：R654.2? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.11.039

文章編號：1006-1959（2024）11-0184-05

Research Status of Levosimendan in Cardiac Surgery

Abstract：Levosimendan is a new generation of positive inotropic drug that has great potential for use in cardiac surgery， as it avoids the risk of increased myocardial oxygen consumption associated with traditional cardiac drugs. Only some clinical studies have confirmed the benefits of levosimendan in cardiac surgery in terms of hemodynamics， blood test indexes， and hospital stay， while its advantages in terms of heart failure incidence and mortality have not surpassed those of traditional positive inotropic drugs. This article reviews the mechanism of action of levosimendan and its use in different time periods in the perioperative period of cardiac surgery to provide a reference for its clinical application.

Key words：Levosimendan;Mechanism of action;Cardiac surgery

近年，隨著外科技術的不斷進步，心臟外科手術量逐年增加，特別是體外循環下的心內直視手術，此類手術圍手術期的一個重要并發癥是心室功能障礙（或稱為低心排綜合癥）[1]，這直接關系著患者的死亡率。為解決這一難題，當前臨床常用正性肌力藥物多為磷酸二酯酶抑制劑及擬交感胺類制劑等，這類傳統藥物多通過升高細胞內環磷酸腺苷含量及鈣離子濃度而增強心肌收縮力，使患者在短期臨床效果方面受益，但是這類傳統正性肌力藥物會使心肌耗氧量升高，且存在嚴重心律失常危險，圍術期應用可使心臟外科手術后患者并發癥發生率升高[2]。新型強心藥物左西孟旦恰好能避免傳統正性肌力藥物耗氧量升高的缺點，此藥為鈣離子增敏劑有增強心肌收縮力、舒張冠狀動脈及外周血管的功能[3]。在心臟手術圍術期不同時間段應用左西孟旦的獲益情況不同，本文對近年左西孟旦的作用機理、安全性及在心臟手術術前、術中、術后的應用情況進行綜述，為降低心臟手術患者圍術期心衰發生率、死亡率，減少患者住院時間、呼吸機使用時間、降低患者住院費用等促進心臟圍術期患者康復提供更多選擇，為其臨床應用提供參考。

1左西孟旦的作用機理

1.1增加心肌收縮力? 左西孟旦在心肌細胞興奮-收縮偶聯過程中，通過提高心肌收縮細胞鈣離子敏感性而與肌鈣蛋白C表面鈣飽和位點相結合。肌鈣蛋白C表面鈣飽和位點因左西孟旦結合而保持穩定，穩定的鈣離子-肌鈣蛋白C復合物起到了促進肌動蛋白、肌球蛋白和橫橋之間的交互作用，從而達到了正性肌力的作用[4]。左西孟旦增加心肌收縮力的過程不增加細胞內的鈣離子濃度，不需要轉運更多的鈣離子到細胞內而額外耗能，因此不會增加心肌的耗氧量。

1.2血管擴張作用? 左西孟旦以擴張外周靜脈為主，也能擴張冠狀動脈、肺血管和腦血管等多種重要組織器官的血管。主要原因在于左西孟旦及活性代謝產物OR-1896有強烈的血管擴張效應，它有開放血管平滑肌細胞膜ATP敏感性鉀離子通道的功能，引起血管平滑肌細胞超極化，進而舒張血管。左西孟旦血管擴張作用可減少心臟前、后負荷以改善心功能、增加機體重要臟器灌注[5，6]。

1.3心肌保護作用? 左西孟旦除有加強心肌收縮力和擴張血管等功能外，還具有抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡等作用[7]。左西孟旦在啟動心肌細胞線粒體表面ATP敏感性鉀離子通道時，可使線粒體外鈣離子內流所需耗損的跨膜驅動力下降，缺血再灌注損傷后的鈣超載減輕，減輕鈣超載誘導的氧化應激反應，可發揮缺血預處理作用，進而發揮心肌保護作用[8]。左西孟旦可通過減少轉化生長因子和相關蛋白的表達來抑制炎性反應；抑制一氧化氮合酶表達后減少一氧化氮的產生可實現抗細胞凋亡作用。除缺血預處理和抗凋亡外，降低氧耗也是心肌保護的基本機制。

2左西孟旦在心臟手術中的作用

研究顯示[9]，左西孟旦對于急性心力衰竭有較好的療效，但是目前尚不能作為心臟手術患者圍手術期規范的治療手段，仍需深入研究以明確心臟手術患者能否在圍手術期應用左西孟旦而受益。左西孟旦用于心臟外科手術時具有保護心臟的功能，從缺血-再灌注損傷、術后心功能、低心輸出量綜合癥和脫幾率方面均能使患者受益，且不同時段應用左西孟旦心臟術后受益程度不一。目前國內對于左西孟旦治療圍手術期心衰的效果的報道不一，國外也有學者認為其與心臟手術的預后沒有相關性，還有一些證據支持左西孟旦是一種有效藥物，但仍存在爭議，缺乏循證醫學依據。故而左西孟旦在心臟手術患者臨床結局中的作用，也有不一樣的結論。

2.1術前預處理? 關于心臟手術術前應用左西孟旦的相關研究較多，如Toller W等[7]發現手術前1天預防性使用左西孟旦的心肌功能障礙患者，可以幫助減少術后并發癥，明確可使患者獲益。還有研究發現[10，11]，左心室低射血分數擬行冠狀動脈旁路移植術的患者，術前應用左西孟旦進行預處理后，對左心室射血分數的改善作用顯著優于安慰劑組，具有縮短正性肌力藥物應用時間和降低手術后死亡率的優點。這些研究均提示在心室功能障礙的患者中，左西孟旦預處理在心臟手術方面具有優勢。在Guerrero-Orriach JL等[12]的研究中，對心臟手術后多器官功能障礙的高風險患者，術前予以左西孟旦可起到保護心臟、腎臟及減輕神經損傷的作用，提示左西孟旦預處理有保護全身多臟器功能。這與國內一項關于慢性腎病的心臟手術患者的研究結果[13]不謀而合，均提示術前應用左西孟旦對急性腎損傷具有潛在的保護作用。Desai PM等[14]研究發現術前預防性使用左西孟旦有助于實施非體外循環下冠狀動脈旁路移植術，并且能夠降低低心輸出量綜合癥、術后房顫、轉為體外循環下手術的發生率；同時國內一項隨機對照試驗[15]也驗證了這一結論，該研究發現它不僅可以降低低心輸出量綜合癥發生風險，也可以減輕術后早期的心肌損傷及炎癥反應；另有研究發現[16]，其在呼吸機輔助呼吸時間及ICU住院時間上也有明顯優勢。

上述術前應用左西孟旦的研究都為患者帶來或多或少的益處，但也有相關研究并未得出明顯獲益的結論。在Hummel J等[17]的5個隨機對照試驗中未能得出預防性使用左西孟旦能否預防先天性心臟病手術患兒的低心排綜合癥和死亡率的結論，但在血流動力學方面有一定益處。同時法國一項多中心研究發現[18]，對于左心室低射血分數擬進行體外循環下單獨或聯合冠狀動脈旁路移植術的患者，預防性使用左西孟旦與安慰劑對照的復合試驗終點未見顯著差異?？梢娺@些較大樣本量的研究未能在左西孟旦預處理試驗中得出明顯獲益的結論。術前預防性應用左西孟旦對接受心臟手術的左心室功能差的患者在一定程度上可受益，但這似乎不能降低心臟手術患者30 d或超過30 d的死亡率[19]。研究發現[20]，對于重癥瓣膜病患者，麻醉前應用左西孟旦進行缺血預處理對患者的預后也沒有獲益。不論左室射血分數的高低，遠期存活率這個問題均要引起重視。Grieshaber P等[21]的回顧性研究顯示左心室射血分數≤35%的患者接受體外循環心臟手術，左西孟旦的預防性給藥結果顯示短期和長期生存率沒有明顯優勢，同時還增高了新發房顫的發生率。

綜合而言，在心臟手術前使用左西孟旦預處理可以改善血流動力學、心肌酶學等指標，提示該藥物對心臟手術的心肌損傷可能有益，但這還需要更多、更有說服力的試驗證據來進行驗證。

2.2術中給藥? 關于心臟手術術中給予左西孟旦方案，在楊文聰等[22]的研究中發現在心臟停搏前主動脈根部灌注左西孟旦預處理心肌缺血，左西孟旦組患者心臟自動復跳率較高，輔助體外循環時間縮短，正性肌力藥物用量減少，手術后心肌酶學水平降低；左西孟旦組圍術期并發癥發生率亦較對照組顯著降低。由此可見，瓣膜置換術后采用左西孟旦預處理心肌缺血，能顯著降低心肌損傷程度，減少圍術期并發癥的發生，是保護心肌的有效策略。在這些小樣本研究中可見左西孟旦對心臟手術帶來的打擊有著預防或治療的作用。但在Mehta RH等[23]的一項多中心隨機對照試驗中，將左西孟旦應用于左心功能不全且接受體外循環心臟手術的患者，研究發現術后并未降低死亡、腎臟替代治療、圍術期心肌梗塞、機械心臟輔助裝置等短期復合終點發生率。而且Thorlacius EM等[24]研究發現接受心臟矯正手術先天性心臟病患兒中，與米立農對照組相比，使用左西孟旦的患兒在心室功能、心肌損傷的生物標志物方面也未見明顯優勢。關于術中應用左西孟旦的心臟手術，國內小樣本研究結果可見明顯獲益，是一種不錯的心肌保護措施，而在國外多中心隨機對照試驗中未得出左西孟旦術中應用的明顯優勢，但試驗結論的側重點不同，這也是結論相悖的影響因素。所以需要更有力的證據從不同方面來驗證左西孟旦在心臟術中的作用，以便促進該藥物更好地應用于臨床。

2.3術后給藥? 關于左西孟旦在心臟手術后的心肌防護效果，從樊國亮等[25]的研究中可以發現，左西孟旦用于冠狀動脈旁路移植術后可明顯降低血管活性藥物用量，也能起到改善心臟功能、改善預后、減少重要臟器損傷的效果。同時，在一項左心室低射血分數患者心臟手術后應用左西孟旦的研究中發現[26]，左西孟旦在術后恢復期間，能增加心輸出量及組織灌注，降低低心排血量綜合征發生率，提高生存率。而且心臟術后重癥患者應用左西孟旦可以起到改善心功能、減少腎損傷及降低肺動脈高壓發生率的作用[27]。通過以上關于心臟術后給予左西孟旦治療的研究，基本可以發現心臟術后使用左西孟旦患者獲益可能性大，但考慮到研究的樣本量比較少，并且缺少大規模臨床試驗數據的驗證，尚需進一步研究證明。而大規模隨機對照試驗顯示[28]，在心臟手術后圍手術期需要血流動力學支持的患者中，小劑量左西孟旦未造成低于安慰劑治療的30 d死亡率，而且使用左西孟旦的復合終點也沒有明顯優勢。因此，從證據的可靠性方面分析，在遠期降低術后死亡率和遠期綜合預后方面未能看出術后應用左西孟旦的顯著優勢；但在預后的次要方面是有著一定的積極作用[29]。而關于術后給藥是否能夠降低圍手術期機械輔助支持的使用率等方面的研究較少，小樣本研究也不能得出左西孟旦術后使用的優勢。

目前左西孟旦在心臟圍手術期的應用主要集中在成人群體，對于兒童心臟手術后使用左西孟旦的獲益情況研究較少。有研究顯示[30]，在兒童心臟手術后使用體外膜肺氧合支持的患兒在撤機前使用左西孟旦可以降低撤機失敗風險及住院死亡率。但在一項隨機對照研究中發現[31]，在術后持續輸注左西孟旦的患兒在低心排綜合癥發生率和90 d死亡率方面未見明顯優勢；而在術后血流動力學參數方面有一定益處，同時發現左西孟旦的預防性使用在兒科患者中相對安全。

在大量的試驗研究中，沒有足夠的高質量證據支持左西孟旦在心臟手術中的系統應用。考慮到所有術中或術后給予左西孟旦的高質量試驗，沒有明顯的證據表明該藥對心臟手術有明顯獲益。但術前預防性給予左西孟旦對臨床結果有著一定的積極影響，特別是左室低射血分數患者的血流動力學、心肌酶學、住院時間等方面有著一定優勢，但并未提高術后的生存率，這才是術后患者最重要的關注點。與傳統的正性肌力藥物相比，雖然左西孟旦的作用機制有其優越性，但綜合近年試驗研究并未得出其遠勝于傳統藥物的優勢，而左西孟旦聯合傳統正性肌力藥物的研究甚少，聯合使用是否能給心臟手術患者帶來顯著獲益將是接下來的研究熱點。

3左西孟旦的安全性

心臟外科手術中左西孟旦耐受性較好，不良反應以低血壓和頭痛為主，此外，還出現心動過速、肝損傷、血鉀下降和尖端扭轉性心律失常。然而，近年來大規模臨床研究并沒有發現左西孟旦增加了手術后房顫、室速及其他心率失?；虻脱獕骸㈩^痛的發病率[23，28]?；A性研究中發現左西孟旦致房顫是由于動作電位時間段及不應期縮短而使心房組織活化加強[32]。法國多個心臟外科中心進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗[18]，用來評價術前使用左西孟旦預防低心排綜合征療效，發現左西孟旦組低血壓和房顫例數多于對照組，且手術后房顫發生率更高。不同研究結果側重點的不同，得出的結論也相互矛盾，在發生不良反應時可減少、暫停藥物的使用，積極采取應對措施是保證其安全使用的前提。

4總結

左西孟旦是一種新型強心藥物，具有正性肌力、擴血管和保護心肌的功效，較傳統正性肌力藥物最大優點是不會使心肌耗氧量增加，其在心臟外科手術中應用前景廣闊。目前在心臟外科中預防性使用、術中、術后分別使用左西孟旦的研究中，未能得出患者顯著獲益的結論。許多小型單中心的臨床研究得出在不同時間段使用左西孟旦可以使患者在一定程度上獲益，但不能降低術后的死亡率，而且還存在誘發房顫的風險，以術前預防性使用該藥為代表，但缺乏大型試驗證據支持。現在的研究暫時缺乏貫穿心臟手術圍手術期全過程使用左西孟旦的數據，關于聯合其他強心藥物使用的研究也較少，長程、聯合使用左西孟旦是否能減少術后心衰發生率、死亡率，使患者明顯獲益，還需要深入的研究和探索。

參考文獻：

[1]Lomivorotov VV，Efremov SM，Kirov MY，et al.Low-Cardiac-Output Syndrome After Cardiac Surgery[J].J Cardiothorac Vasc Anesth，2017，31（1）：291-308.

[2]Nielsen DV，Hansen MK，Johnsen SP，et al.Health outcomes with and without use of inotropic therapy in cardiac surgery： results of a propensity score-matched analysis[J].Anesthesiology，2014，120（5）：1098-1108.

[3]Erb J，Beutlhauser T，Feldheiser A，et al.Influence of levosimendan on organ dysfunction in patients with severely reduced left ventricular function undergoing cardiac surgery[J].J Int Med Res，2014，42（3）：750-764.

[4]Farmakis D，Alvarez J，Gal TB，et al.Levosimendan beyond inotropy and acute heart failure： Evidence of pleiotropic effects on the heart and other organs： An expert panel position paper[J].Int J Cardiol，2016，222：303-312.

[5]高鵬，寇廣亞，武延海.左西孟旦治療老年頑固性充血性心力衰竭并腎功能不全的療效評價[J].實用醫學雜志，2016，32（12）：2041-2045.

[6]李永梅，梅霞，鄭向清，等.左西孟旦治療失代償心衰合并腎功能不全患者的療效觀察[J].第三軍醫大學學報，2016，38（8）：897-900.

[7]Toller W，Heringlake M，Guarracino F，et al.Preoperative and perioperative use of levosimendan in cardiac surgery： European expert opinion[J].Int J Cardiol，2015，184：323-336.

[8]Badalzadeh R，Yavari R，Chalabiani D.Mitochondrial ATP-sensitive K+ channels mediate the antioxidative influence of diosgenin on myocardial reperfusion injury in rat hearts[J].Gen Physiol Biophys，2015，34（3）：323-329.

[9]Santillo E，Migale M，Massini C，et al.Levosimendan for Perioperative Cardioprotection： Myth or Reality？[J].Curr Cardiol Rev，2018，14（3）：142-152.

[10]Anastasiadis K，Antonitsis P，Vranis K，et al.Effectiveness of prophylactic levosimendan in patients with impaired left ventricular function undergoing coronary artery bypass grafting： a randomized pilot study[J].Interact Cardiovasc Thorac Surg，2016，23（5）：740-747.

[11]van Diepen S，Mehta RH，Leimberger JD，et al.Levosimendan in patients with reduced left ventricular function undergoing isolated coronary or valve surgery[J].J Thorac Cardiovasc Surg，2020，159（6）：2302-2309.e6.

[12]Guerrero-Orriach JL，Ariza-Villanueva D，Florez-Vela A，et al.Cardiac， renal， and neurological benefits of preoperative levosimendan administration in patients with right ventricular dysfunction and pulmonary hypertension undergoing cardiac surgery： evaluation with two biomarkers neutrophil gelatinase-associated lipocalin and neuronal enolase[J].Ther Clin Risk Manag，2016，12：623-630.

[13]張蕓楠，賈明，潘昱，等.心臟手術術后發生急性腎損傷的相關因素[J].中華醫學雜志，2020，100（12）：928-932.

[14]Desai PM，Sarkar MS，Umbarkar SR.Prophylactic preoperative levosimendan for off-pump coronary artery bypass grafting in patients with left ventricular dysfunction： Single-centered randomized prospective study[J].Ann Card Anaesth，2018，21（2）：123-128.

[15]王保申，史堅，張靜波，等.預防性應用左西孟旦對左心室功能障礙患者非體外循環冠狀動脈旁路移植術后早期心肌功能的影響[J].實用心腦肺血管病雜志，2022，30（1）：90-95.

[16]生偉，池一凡，牛兆倬，等.OPCABG術前預防性應用左西孟旦治療低LVEF冠心病63例[J].中華胸心血管外科雜志，2019，35（2）：91-93.

[17]Hummel J，Rücker G，Stiller B.Prophylactic levosimendan for the prevention of low cardiac output syndrome and mortality in paediatric patients undergoing surgery for congenital heart disease[J].Cochrane Database Syst Rev，2017，3（3）：CD011312.

[18]Cholley B，Caruba T，Grosjean S，et al.Effect of Levosimendan on Low Cardiac Output Syndrome in Patients With Low Ejection Fraction Undergoing Coronary Artery Bypass Grafting With Cardiopulmonary Bypass： The LICORN Randomized Clinical Trial[J].JAMA，2017，318（6）：548-556.

[19]Elbadawi A，Elgendy IY，Saad M，et al.Meta-Analysis of Trials on Prophylactic Use of Levosimendan in Patients Undergoing Cardiac Surgery[J].Ann Thorac Surg，2018，105（5）：1403-1410.

[20]蒙茂龍，王志偉，周楚芝，等.左西孟旦在重癥瓣膜病術中缺血預處理中的應用分析[J].臨床外科雜志，2019，27（4）：352-354.

[21]Grieshaber P，Lipp S，Arnold A，et al.Impact of prophylactic administration of Levosimendan on short-term and long-term outcome in high-risk patients with severely reduced left-ventricular ejection fraction undergoing cardiac surgery - a retrospective analysis[J].J Cardiothorac Surg，2016，11（1）：162.

[22]楊文聰，彭曉鵬，沈國剛，等.外科換瓣術中心臟停搏前灌注左西孟旦心肌缺血預處理的療效分析[J].中國醫刊，2018，53（10）：1127-1130.

[23]Mehta RH，Leimberger JD，van Diepen S，et al.Levosimendan in Patients with Left Ventricular Dysfunction Undergoing Cardiac Surgery[J].N Engl J Med，2017，376（21）：2032-2042.

[24]Thorlacius EM，Vistnes M，Ojala T，et al.Levosimendan Versus Milrinone and Release of Myocardial Biomarkers After Pediatric Cardiac Surgery： Post Hoc Analysis of Clinical Trial Data[J].Pediatr Crit Care Med，2021，22（7）：e402-e409.

[25]樊國亮，陳鐵男，劉志剛，等.左西孟旦在重癥冠狀動脈旁路移植患者術后的作用研究[J].中華老年醫學雜志，2019，38（5）：516-519.

[26]Baysal A，Yanartas M，Dogukan M，et al.Levosimendan improves renal outcome in cardiac surgery： a randomized trial[J].J Cardiothorac Vasc Anesth，2014，28（3）：586-594.

[27]胡曉燕，徐秋萍.左西孟旦在心臟外科術后重癥患者的應用研究[J].中國臨床藥理學與治療學，2020，25（9）：1027-1032.

[28]Landoni G，Lomivorotov VV，Alvaro G，et al.Levosimendan for Hemodynamic Support after Cardiac Surgery[J].N Engl J Med，2017，376（21）：2021-2031.

[29]Verma S，Rathwell S，Fremes S，et al.Associated factors and clinical outcomes in mechanical circulatory support use in patients undergoing high risk on-pump cardiac surgery： Insights from the LEVO-CTS trial[J].Am Heart J，2022，248：35-41.

[30]Pan KC，Shankar S，Millar J，et al.Role of levosimendan in weaning children requiring veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation after cardiac surgery[J].Eur J Cardiothorac Surg，2021，59（1）：262-268.

[31]Wang A，Cui C，Fan Y，et al.Prophylactic use of levosimendan in pediatric patients undergoing cardiac surgery： a prospective randomized controlled trial[J].Crit Care，2019，23（1）：428.

[32]Frommeyer G，Kohnke A，Ellermann C，et al.Acute infusion of levosimendan enhances atrial fibrillation in an experimental whole-heart model[J].Int J Cardiol，2017，236：423-426.