彌漫大B細胞淋巴瘤自體造血干細胞移植術后中樞神經系統復發1例并文獻復習

[摘要]"自體造血干細胞移植是治療中高危、高危及復發/難治性彌漫大B細胞淋巴瘤患者的有效方式，但仍有少部分患者在自體造血干細胞移植后復發。本文回顧性分析1例彌漫大B細胞淋巴瘤患者在自體造血干細胞移植術后中樞神經系統復發的臨床資料，并結合文獻加以復習，探討彌漫大B細胞淋巴瘤繼發中樞神經系統侵犯的診斷、預防和治療，以提高對本病并發癥的認識。

[關鍵詞]"彌漫大B細胞淋巴瘤；并發癥；中樞神經系統；復發；預防；治療

[中圖分類號]"R746.2""""""[文獻標識碼]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.15.034

彌漫大B細胞淋巴瘤（diffuse"large"B"cell"lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-"Hodgkin"lymphom，NHL）中最常見的病理亞型，占所有NHL的30%～40%。DLBCL具有高度異質性，不同亞型具有不同的臨床特征、遺傳學改變及治療反應[1]。自體造血干細胞移植（autologous"hematopoietic"stem"cell"transplantation，AHSCT）是治療中高危、高危及復發/難治性DLBCL患者的有效方式，但仍有少部分患者在AHSCT后復發[2]?，F回顧性分析1例DLBCL患者在AHSCT術后中樞神經系統（central"nervous"system，CNS）復發的臨床資料，并進行文獻復習以提高對DLBCL伴CNS復發的認識。

1""病例資料

患者，女，28歲，2022年4月18日因“DLBCLnbsp;AHSCT術后5個月，口角歪斜、吐詞欠清晰伴右上肢無力半天”入住湖北醫藥學院附屬人民醫院血液科治療。2021年5月7日患者因“經量增多2個月，陰道出血6d，加重2d”至湖北醫藥學院附屬人民醫院婦科住院。子宮彩超提示：子宮壁占位病變，完善相關檢查后于2021年5月12日行經腹子宮病損切除術。術后病理結果提示：子宮前后壁病損，平滑肌組織中見大量淋巴組織增生，細胞中等偏大，異型性明顯，伴壞死；病理組織免疫組織化學染色結果顯示：caldsmon（–），SMA（–），CD10（–），ALK（–），LCA（+），MELAN-A（–），ER（–），VIM（+），PCK（–），Ki-67（60%+），p53（–），p16（–），CD3（灶狀+），CD20（+），CD5（+），CD21（–），CD23（–），CD79a（+），PAX-5（+），BCL-2（部分+），BCL-6（灶狀+），MUM-1（部分+），CD43（+），CyclinD1（–），TDT（–），CD34（–），PD-1（–），CD30（–），S100（–），CD99（–）、CD35（–），CD56（–），SYN（–），CgA（–），EBER（–）。結合形態及免疫組織化學染色標記，考慮為DLBCL，非特定類型，非生發中心亞型。華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院病理切片會診意見：（子宮前后壁病損）DLBCL，非特指，活化細胞來源。免疫組織化學染色：CD20（+），CD3（–），CD10（–），BCL-6（+），MUM1（+），BCL-2（+），C-myc（30%+），CD19（+），CD22（+），CD21（–），CD30（–），p53（–），CD200（–），原位雜交檢測EBV：EBER（–）。

患者因淋巴瘤于2021年5月22日轉入湖北醫藥學院附屬人民醫院血液科。血常規：白細胞計數4.71×109/L、血紅蛋白81g/L、血小板計數107×109/L；骨髓細胞學示：增生活躍，淋巴細胞比例正常，可見形態異常淋巴細胞占3.5%，該類細胞胞體較大，胞漿量偏少，部分可見拖尾，核染色質較粗糙，核仁隱約可見，巨核細胞全片易見：①增生性貧血骨髓象；②此部位可見形態異常淋巴細胞3.5%。骨髓流式細胞學顯示：在CD45/SSC點圖上設門分析，淋巴細胞約占有核細胞的13.5%，其中異常B淋巴細胞約占淋巴細胞的32%，其SSC稍大，主要表達HLA-DR、CD10、CD19、CD20、CD22、CD38、FMC-7、BCL-2。提示：可見異常B淋巴細胞，請結合臨床及其他檢查結果綜合判斷。PET-CT檢測報告：①甲狀腺左側葉低密度結節代謝異常增高，右側乳腺外上限代謝局灶性異常增高，前上縱隔稍高密度結節代謝異常增高，脾臟增大代謝散在增高，雙腎增大并多發結節代謝異常增高，左側小腸代謝局限增高，盆腔多發結節及腫塊代謝異常增高，全身多處骨骼代謝異常。上述考慮淋巴瘤浸潤可能性大，建議治療后定期復查。②左側口咽側壁代謝局限增高，雙側頸部少許淋巴結代謝不同程度增高，建議定期復查。③全身其余探測部位未見明顯淋巴瘤浸潤征象。④左肺下葉胸膜下良性病變可能性大。⑤子宮局部切除術后改變；腹盆部皮下術后改變可能性大。根據臨床表現、病理學和輔助檢查結果示：DLBCL（Ⅳ期，B組），年齡調整的國際預后指數為3，高危組診斷明確。

患者體表面積1.6m2，行R-CHOP方案（R：利妥昔單抗600mg，入院時；C：環磷酰胺1200mg，第1天；H：多柔比星60mg，第1天；O：長春地辛4mg，第1天；P：地塞米松15mg，第1～5天?；颊咭蚪洕щy，同時為減輕心臟和消化道等方面的副作用，該方案在標準劑量的基礎上稍作調整，且糖皮質激素減量并用地塞米松替代）化療6個周期，化療期間腰穿鞘注化療藥物（阿糖胞苷50mg+地塞米松5mg）4次，在全身化療4、6個療程后分別復查淺表淋巴結、肝膽脾和腹膜后淋巴結彩超無異常，PET-CT前述病變轉陰且無新發病變，骨髓細胞學示：骨髓增生明顯活躍，未見異常淋巴細胞。骨髓微小殘留病：本次抗體檢測范圍內，未見免疫分型明顯異常的細胞（殘留瘤細胞lt;10-4）。考慮到患者為年輕女性、高危組，有AHSCT適應證，2021年11月11日行依托泊苷（400mg，第1～4天）加粒細胞集落刺激因子[10μg（kg·d）]動員自體外周血干細胞。于2021年11月26日、27日共采集干細胞懸液414ml，單個核細胞計數11.77×108/kg和CD34+細胞計數13.33×106/kg，外周血干細胞采集后與CryoSure-DEX40冷凍保護劑按4∶1體積比分裝后凍存于-80℃冰箱備用。

2021年12月25日給予SEAC方案（S：司莫司汀450mg，第6天；E：依托泊苷160mg，每12小時給藥1次，移植前2～5d；A：阿糖胞苷170mg，每12小時給藥1次，移植前2～5d；C：環磷酰胺1700mg，移植前2～5d）預處理，預處理結束后即刻輸注上述凍存的干細胞懸液，輸注過程順利，患者未訴特殊不適。移植后第7天，患者植入中性粒細胞及血小板；移植后第41天，患者因惡心、嘔吐1周入院，給予抑酸護胃、止吐、促消化、補液及支持對癥等治療，治療期間出現咳嗽、咳痰，胸部CT提示：右肺下葉膨脹不全或感染，建議復查，給予抗感染治療后病情好轉出院。移植后第55天，患者因咳嗽、咳痰10d，左側頸肩部疼痛3d入院，肺部CT未見明顯感染灶，頸椎和肩關節磁共振成像（magnetic"resonance"imaging，MRI）未見異常，考慮呼吸道感染和肩周炎，給予抗細菌感染和抗病毒與抗真菌治療、止痛、減輕炎癥水腫及支持對癥治療，病情好轉后出院。移植后第74天，患者再次因左側頸肩部疼痛4d入院，入院后復查頸椎和肩關節MRI未見明顯異常，頭顱CT正常，給予改善循環、減輕神經根水腫、抗感染、止痛及支持對癥治療，病情好轉后出院。移植后第87天，患者再次因左側肩背部疼痛、偶有視物模糊入院，因患者視力進行性下降，多學科會診后建議警惕DLBCL"CNS復發，顱腦MRI掃描顱內未見明顯異常。眼眶核磁平掃+增強：未見明顯異常。骨髓細胞學：增生活躍，未見異常淋巴細胞。腰椎穿刺術+鞘注化療藥物（阿糖胞苷50mg+地塞米松5mg）；腦脊液常規：細胞總數54.0×106/L，紅細胞計數50.0×106/L；腦脊液生化：糖4.58mmol/L，余未見異常；腦脊液細胞學未見異常。腦脊液流式細胞學陰性，腦脊液副腫瘤14項抗體：均陰性。腦脊液病原微生物高通量基因測序未發現細菌、真菌、病毒、寄生蟲、結核分枝桿菌、支原體、衣原體、立克次體感染。治療上暫行支持對癥治療。移植后第107天，患者起床后發現右側口角歪斜、吐詞欠清晰伴右上肢乏力。入院復查血常規：白細胞計數3.11×109/L，血紅蛋白145g/L，血小板計數93×109/L；骨髓細胞學未見異常；凝血功能無明顯異常；肝腎功、電解質：丙氨酸氨基轉移酶98.0U/L，γ-轉肽酶82.0U/L，總膽紅素26.8μmol/L，間接膽紅素22.3μmol/L，肌酸激酶13IU/L，羥丁酸脫氫酶261.0IU/L，乳酸脫氫酶341.0IU/L，余無異常；超敏C反應蛋白13.91mg/L；復查頭顱MRI無異常；再次行腰椎穿刺術+鞘注化療藥物（阿糖胞苷50mg+地塞米松5mg），腦脊液常規：細胞總數40.0×106/L，紅細胞計數35.0×106/L；腦脊液生化和細胞學未見異常。腦脊液流式細胞學發現幼稚B淋巴細胞，免疫表型符合DLBCL，考慮DLBCL"CNS復發，給予美羅華聯合大劑量甲氨蝶呤（1.6g，第1天）和阿糖胞苷（2.0g，每12小時給藥1次，第2～3天）方案治療，在大劑量甲氨蝶呤應用24h后給予注射用亞葉酸鈣15mg/m2，每6小時給藥1次，連續3d解救治療，同時予生理鹽水500ml和亞葉酸鈣注射液100mg漱口，4次/d，預防口腔黏膜潰瘍，治療過程中給予充足的水化、堿化及支持對癥治療，患者接受3個療程的聯合治療后神經精神癥狀緩解，復查腦脊液細胞學和流式細胞學陰性，目前患者一般情況良好，處于持續隨訪中。

2""討論

DLBCL是成人侵襲性淋巴瘤中最常見的一種類型，約5%的患者可發生CNS侵犯，在某些腎上腺/腎臟受累的高?；颊呷巳褐蠧NS復發率可高達40%[3-4]。與原發性CNS淋巴瘤不同，繼發性中樞神經系統淋巴瘤（secondary"central"nervous"system"lymphoma，SCNSL）腫瘤細胞可通過血行途徑、直接從鄰近器官浸潤或通過神經血管軸播散到達CNS，進而影響腦實質、腦膜、腦脊液和眼睛，可在DLBCL診斷時即合并CNS受累，或在系統性疾病復發、進展甚至治療完成后緩解時出現CNS受累[3，5-6]。由于CNS侵犯發病部位的不同，其主要臨床表現為局灶性功能缺損、精神神經癥狀、顱內壓升高和癲癇發作等[3，5]。對SCNSL的診斷主要基于CNS受累臨床表現、影像學檢查、腦脊液細胞學和流式細胞學檢查及組織病理學。對玻璃體受累的患者，診斷還需癥狀結合相應的眼科檢查結果[7-8]。診斷CNS淋巴瘤需要滿足以下至少1條：①組織學上確診為CNS受累；②神經影像學發現CNS受累且與淋巴瘤有關，并具有相應的臨床表現，且不符合其他臨床診斷；""③腦脊液細胞學陽性和/或流式細胞術檢測到淋巴瘤細胞[9]。由于病理學檢查的有創性，腦脊液細胞學檢查特異性較低及早期影像學表現不典型，因此DLBCL繼發CNS侵犯早期易誤診和漏診。近年來ctDNA或二代基因測序技術在CNS淋巴瘤中的應用或可為早期發現淋巴瘤CNS侵犯提供診斷的新方向[10]。本例患者在AHSCT后出現視力模糊、視力下降，最后出現口角歪斜、吐詞欠清伴右上肢乏力等癥狀，多次頭顱MRI未發現明顯異常，腦脊液細胞學多次查找淋巴瘤細胞陰性，第1次腦脊液流式細胞學陰性，第2次復查時才發現幼稚B淋巴細胞，在排除其他能引起CNS癥狀的相關疾病和因素后考慮CNS侵犯?；颊咴诔霈FCNS癥狀前，反復出現左側肩背部疼痛，行相關檢查并未發現局部病變，推測可能是CNS侵犯引起的早期癥狀，值得臨床關注。

DLBCL繼發CNS侵犯后預后較差，自然病程中位生存期只有數月左右，因此其管理策略包括識別CNS復發的高危患者，并將能穿透CNS的治療藥物納入一線治療作為預防措施。中樞神經系統國際預后指數（central"nervous"system-international"prognostic"index，CNS-IPI）是在利妥昔單抗時代經過驗證的最有效的預后模型，其由標準的5個IPI因素（年齡gt;60歲、乳酸脫氫酶升高、ECOG評分≥2分、結外受累部位gt;1處、疾病分期為Ⅲ/Ⅳ期）及腎臟或腎上腺受累組成，共6個危險因素。對符合0～1、2～3、4～6項者分別定義為低危、中危、高危患者，其2年CNS復發率分別為0.6%、3.4%和10.2%[11]。CNS復發風險還包括其他臨床因素和生物學指標，如骨髓、子宮、睪丸、乳房、眼眶和硬膜外等特殊部位受累，結外累及2個部位以上和高級別B細胞淋巴瘤合并MYC及BCL-2和/或BCL-6重排、MYC和BCL-2雙表達、活化B細胞亞型DLBCL、MCD亞型DLBCL和CD5+DLBCL具有較高的CNS復發風險，應給予CNS復發預防。雖然CNS-IPI有助于比較研究和評估生物標志物的獨立相關性，但其不能囊括所有高?；颊?，且特異性低。Klanova等[12]在此基礎上進行改進，將細胞起源與“CNS-IPI”模型結合，提出“CNS-IPI-Ｃ”模型：CNS-IPI高危層為1分，活化B細胞來源或未分類的細胞起源為1分，0、1、2分者分別屬于低危、中危、高危層，其2年CNS復發率分別為0.5%、4.45%和15.2%。

對具有CNS復發風險的患者目前美國國立綜合癌癥網絡指南推薦的預防策略為鞘內化療或全身性給予具有CNS滲透性的藥物，即在治療期間予鞘內注射甲氨蝶呤和阿糖胞苷4～8次，或系統性應用大劑量甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷和玻璃體內注射甲氨蝶呤（玻璃體內復發者），但鞘內注射化療藥物預防CNS復發的療效存在爭議，原因可能是DLBCL患者CNS侵犯部位主要位于腦實質，進入蛛網膜下腔的化療藥物向腦實質的穿透力較弱，在DLBCL中樞預防的價值有限[13]?？紤]到實質的高受累率，成功的預防策略應是加入能深入穿透所有CNS腔室的藥物，因此在治療方案中加入可通過血腦脊液屏障的藥物（如大劑量甲氨蝶呤和阿糖胞苷）是一種相對統一的方法，但在老年、肝腎功能不全患者中使用受限。對發生CNS侵犯且經全身系統性治療后效果不佳的DLBCL患者可給予大劑量化療聯合AHSCT，而全腦放射治療主要作為輔助[13]。對甲氨蝶呤或阿糖胞苷耐藥或鞏固治療后６個月出現復發的SCNSL患者可能不適合采用大劑量挽救策略，可考慮進行臨床試驗或姑息治療[14]。本例患者在AHSCT鞏固治療后6個月出現CNS復發，決定其最終的預后轉歸不佳。近年來，嵌合抗原受體T細胞治療（chimeric"antigen"receptor"T"cell"immunoltherapy，CAR-T）等細胞免疫治療、BTK抑制劑、來那度胺和PDL1/2抑制劑等藥物逐漸被嘗試應用于CNS淋巴瘤的治療，或可成為重要的臨床治療研究方向[15-17]。

總之，CNS侵犯是DLBCL患者一種嚴重并發癥，總體預后較差。其診斷主要基于臨床表現、影像學、病理學、腦脊液細胞學和腦脊液流式細胞學等綜合判斷。在高危因素患者的判斷方面主要結合CNS-IPI、臨床指標和分子生物學等因素的綜合評估。腰穿鞘注化療藥物預防CNS淋巴瘤的療效目前存在爭議，對CNS淋巴瘤主流的預防和治療策略是基于大劑量甲氨蝶呤和阿糖胞苷的全身系統治療。免疫調節性藥物、BTK抑制劑、靶向治療藥物及CAR-T等新型藥物或治療方法也具有較好的前景。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–10–09）

（修回日期：2024–03–26）