應激下人類情景記憶鞏固的神經重放機制

劉威 陳瑞欣 郭金朋

摘 ?要??記憶鞏固通常在記憶編碼后的休息或睡眠期間緩慢發生。然而， 在應激狀態下， 記憶有可能被快速鞏固。鑒于長期以來缺乏對人類記憶鞏固期神經活動的量化方法， 應激狀態下記憶快速鞏固的機制尚未明確。本研究擬采用計算神經科學手段， 詳細刻畫應激狀態下人類情景記憶鞏固期的神經重放過程。此外， 我們還將整合認知心理學、腦成像技術、機器學習、神經內分泌調控、應激誘發及生理生化檢測等跨學科方法， 來驗證應激對神經重放的“雙刃劍”效應假說： 盡管應激可能會加快神經重放的速度， 促進記憶鞏固， 但它同時也可能會降低神經重放的準確性并干擾其順序。本研究將： （1）比較應激和非應激狀態下神經重放的多維特征差異; （2）探尋應激狀態下神經重放與記憶提取和編碼的交互作用; （3）嘗試利用神經內分泌和環境策略來調控人類的應激反應， 進而影響神經重放。本研究能夠有助于確定促進記憶鞏固的理想大腦狀態， 并整合人類和動物的神經重放研究。同時， 本研究還可能為保護應激狀態下的情景記憶功能， 以及干預應激類精神疾病中的記憶障礙提供全新策略。

關鍵詞??記憶鞏固， 記憶提取， 應激， 神經重放， 情景記憶

分類號??B845

1問題提出

現代社會中， 超負荷的應激和精神壓力已悄然成為威脅我國人民生活質量和精神健康水平的重要因素。科學研究表明： 應激不僅可能短期內損害認知功能， 還可能轉變為慢性壓力， 從而成為一系列精神疾病（如抑郁癥、焦慮癥、創傷后應激障礙）的關鍵風險因素（de Kloet et al.， 2005）。因此， 加強應激相關的科學研究， 深入探討其潛在的負性影響及其機制， 并開發有效的調節手段，

是面向人民生命健康進行科學創新的重要研究課題。

精神壓力（或廣義的壓力）包含急性壓力（Acute?Stress）和慢性壓力（Chronic Stress）。未經干預的急性壓力有一定概率轉化為慢性壓力。本研究中的應激指急性壓力， 強調特定時間窗口內的生理?心理反應。如各種令人精神高度緊張、極具威脅性的突發事件。小到如突然受到傷害、意外受傷、重要考試及升學、就業面試， 大到親身經歷或目睹的嚴重事故或自然災害， 如： “MH370”失聯、“5?12”汶川大地震、“9?11”飛機失事。從實驗/生理心理學角度考慮， 急性應激的生理指標明確， 且可以在實驗室中， 符合人類實驗倫理的程序下進行誘發操作， 適合腦成像研究。

應激如何作用于記憶是應激研究領域的一個核心問題（Schwabe et al.， 2022）。早在科學尚不發達的中世紀， 民眾就有了應激與記憶之間關系的感性認識。中世紀的一些部落居民有著這樣一種習俗： 當成人希望部落中的幼兒記住一些具有歷史意義的慶典時， 會在幼兒參與完慶典后把他們立即丟入水中。因為他們相信這樣可以在幼兒腦中留下關于慶典終生難忘的記憶（McGaugh， 2003）。

上述民間習俗表明： 人們早已認識到應激對于促進記憶鞏固， 形成持久記憶痕跡的潛在作用。迄今為止， 我們對于記憶鞏固的機制理解主要來自于動物模型的分子神經科學研究（Ambrose et al.， 2016; Carr et al.， 2011; Karlsson & Frank， 2009）。盡管動物研究可以深入解析記憶鞏固的神經環路， 但受限于動物可執行的記憶任務類型， 難以把其記憶鞏固期神經活動和具體記憶表現關聯起來。人類無創神經成像嘗試解釋記憶鞏固期神經活動和隨后記憶表現之間的關聯， 但因長期缺乏對記憶鞏固期神經活動進行精確量化的方法， 往往局限于利用腦活動強度、模式和功能連接粗略描述記憶鞏固， 并未對記憶鞏固期記憶重放的動態神經過程進行描述（Tambini et al.， 2010;

Tambini & Davachi， 2013， 2019）。然而， 近年來， 隨著高時間分辨率的無創腦成像與機器學習及計算建模深度結合， 使得描述人類記憶鞏固期的神經重放（Neural Replay）成為可能（Liu， Dolan et al.， 2019; Liu， Dolan et al.， 2021; Schuck & Niv， 2019a; Wittkuhn & Schuck， 2021）。以往研究聚焦于正常狀態下的神經重放， 并重點考察其與決策等高級智能的關系（Kurth-Nelson et al.， 2023; Liu， Mattar et al.， 2021）， 對于應激如何影響記憶鞏固期的人類神經重放這一科學問題， 尚缺乏研究。我們通過文獻檢索， 總結了應激對記憶鞏固影響的前期文獻， 并制作為表1。通過表1可以看到， 在不考慮記憶準確性和順序性的情況下， 前人研究大多發現應激對記憶鞏固的促進作用。尚未有研究通過多種的記憶提取范式探測應激對記憶鞏固的雙刃劍效應。

本研究旨在整合認知心理學、腦成像技術、機器學習、計算建模、神經內分泌調控和應激的生理生化檢測等跨學科方法， 利用計算神經科學手段揭示應激下記憶快速鞏固的認知神經機制， 并考察應激下神經重放特征與記憶提取及編碼的關系及其如何受到神經內分泌和環境調控。本研究為記憶鞏固尋找理想的大腦狀態（Seek for the optimal state for memory consolidation）以及整合人類和動物的應激和神經重放研究有理論意義; 同時實踐上也能為保護應激下記憶功能， 理解和干預應激類精神疾病的記憶受損提供參考與指導。

2國內外研究現狀和發展動態分析

2.1應激的生理心理效應及其對記憶功能的影響

應激是一把雙刃劍： 一方面， 它讓我們快速察覺危險， 為未來挑戰做好準備; 另一方面， 它也使得我們難以集中注意力， 在復雜環境中做出理性決策（de Kloet et al.， 2005）。應激會觸發復雜的神經內分泌?大腦?認知變化（圖1）。雖然應激下的神經內分泌反應可以在動物模型上進行量化研究（Armario et al.， 2008; Rao et al.， 2012; Yuen et al.，

2009）， 但由于倫理和技術限制， 人腦中神經內分泌的動態變化無法得到實時描述。相比之下， 人類應激研究主要集中于利用無創腦成像技術（如： 功能磁共振， 腦電圖， 腦磁圖等）探索應激下神經活動改變與認知功能的關聯。比如， 國內學者對應激下工作記憶及威脅刺激注意（Luo et al.， 2018）、創造力（Duan et al.， 2019， 2020）、抑制控制等功能的改變進行了探索（Chang et al.， 2020; Chang & Yu， 2019）。

本研究關注應激對人類記憶鞏固（Memory Consolidation）的影響。以往研究發現， 應激對記憶不同階段（即編碼、鞏固和提取）的影響各不相同。具體來說， 應激對記憶編碼的影響因記憶材料的效價差異而有所不同： 應激會增強情緒信息的記憶編碼， 同時減弱中性信息的記憶編碼（Buchanan & Lovallo， 2001）。而應激與記憶提取之間的關系似乎更加直接（即應激損害記憶提取）， 其底層機制也較為明確（Gagnon et al.， 2019; Wolf， 2017）。應激和記憶鞏固之間的關系雖有研究但無簡單定論： 通常認為應激會增強記憶鞏固， 但也有研究發現兩者之間的倒U型曲線： 中等程度的圖1 ?應激下生理?大腦?認知響應的整合模型。生理層面上， 應激反應開始于交感?副交感系統快速響應， 系統響應導致去甲腎上腺素分泌， 帶動心率和瞳孔的相關變化; 而丘腦?垂體?腎上腺系統隨后響應， 皮質醇分泌， 反映在唾液和頭發皮質醇的相關變化和睡眠改變。大腦層面上， 應激主要影響前額葉?海馬?杏仁核環路活動： 應激會增強杏仁核活動， 同時減弱前額葉?海馬環路的活動強度和信息交互。認知層面上， 應激會影響多個認知功能（如： 決策， 注意， 創造力）， 本研究主要關注其對情景記憶的影響。以往研究發現應激會影響情景記憶的不同屬性（如： 形成效率、持久性、靈活性、順序性等）， 本課題擬將神經重放的不同特征與情景記憶的各個方面關聯起來。

應激壓力會增強記憶鞏固， 而過強的應激壓力則會損害記憶鞏固（Cahill et al.， 2003; McCullough ?et al.， 2015）。

人類通過無創腦成像技術揭示了應激是如何通過調節海馬?前額葉?杏仁核環路來對記憶編碼和提取產生影響的。（A）應激狀態下分泌的糖皮質激素主要作用于海馬， 這是記憶至關重要的腦區之一。在一些嚙齒類和人類研究中， 研究人員確實發現應激狀態下的糖皮質激素水平上升和海馬相關的記憶提取成績受損有關（de Quervain et al.， 1998; Lindauer et al.， 2006; Newcomer et al.， 1999; Roozendaal et al.， 2006）。人類功能磁共振實驗直接比較了應激和非應激條件下記憶相關的神經活動， 發現應激壓力減弱了海馬在記憶提取時的激活水平（Gagnon et al.， 2019）。（B）此外， 應激下的記憶受損， 可能也與前額葉功能受損有關（Arnsten，?2009）。比如研究表明應激壓力降低了工作記憶（Working Memory）時的背外側前額葉神經活動強度（Qin et al.， 2009）和神經振蕩（G?rtner et al.， 2014）。藥物誘發的糖皮質激素分泌（即應激壓力主要觸發的生理生化反應）損害了前額葉在記憶提取任務中的活動強度（Oei et al.， 2007）。（C）荷蘭Donders腦研究中心的Guillén Fernández院士團隊利用無創腦成像探索了應激下杏仁核活動的活動特征。總體來說， 應激會增強杏仁核對于情緒面孔的反應（van Marle et al.， 2009）， 但是增強的強度受到個體基因表型的調控（Cousijn et al.， 2010）。情緒應激下杏仁核神經活動的增強， 是其影響記憶活動的基礎（Cahill et al.， 1995， 1996; Dolcos et al.， 2004; LaBar & Cabeza， 2006）。人腦直接腦刺激（Direct Brain Stimulation）發現電刺激杏仁核可以提高人類情景記憶編碼（Inman et al.， 2018）。因此， 應激所致的杏仁核活動增強對記憶功能將有著深刻影響。值得注意的是， 以往的應激與記憶交互研究， 大多單獨觀察海馬?杏仁核?前額葉在應激下的活動特點， 僅有少數幾個研究從大尺度腦網絡切入。Guillén Fernández 團隊整合利用心理學實驗范式、無創腦成像技術、神經內分泌操縱、生理生化檢測、瞳孔測量等工具揭示了應激對人腦大尺度網絡的影響， 成果發表于Science上（Hermans et al.， 2011）。該研究發現應激改變腦網絡之間的動態平衡和資源分配， 且具有“雙刃劍”效應： 應激使得認知資源集中于以杏仁核為核心的凸顯網絡（Salience Network; 又稱情緒應激網絡）， 從而對恐懼和警覺刺激敏感， 同時， 以前額葉為核心的執行控制網絡（Executive Control?Network）獲取的資源會減少， 從而使得高認知負荷的任務（如： 記憶與決策）表現受損。基于此， 團隊提出了人腦應對應激壓力的大尺度網絡動態適應模型（Hermans et al.， 2014）， 該模型對后續的人類應激腦成像研究產生了廣泛影響。

盡管有這些進展， 但我們對于應激如何影響記憶鞏固的理解仍然有限， 這可能是因為記憶編碼和提取研究更符合認知神經科學的標準研究范式。這類研究通常通過把記錄到的神經信號與記憶編碼或提取的成功與失敗事件對應， 來揭示成功記憶過程的神經基礎（Ferna?ndez et al.， 1999; Frankland et al.， 2019; Liu， Shi et al.， 2022）。然而， 記憶鞏固的研究挑戰在于需要對自發神經活動中所包含的認知信息進行精準量化（Fox & Raichle， 2007）。盡管我們可以記錄到記憶鞏固期神經活動， 但很難直接知道這些神經活動背后的底層認知過程， 以及這些過程的起始和終止時間點。因此， 為理解應激下記憶鞏固， 我們需要首先尋找到可量化的神經指標， 來描述記憶鞏固期的神經動態過程。

2.2神經重放作為記憶鞏固的神經基礎

科學家們一直在搜尋記憶鞏固的神經基礎， 并且已經建立起相當的理解框架（Squire et al.， 2015）。記憶鞏固既可以發生在清醒狀態（Awake Consolidation）， 也可以發生在睡眠狀態（Sleep Consolidation） （Klinzing et al.， 2019; Wamsley， 2022）。與記憶鞏固相關的兩個重要概念是記憶重激活（Memory Reactivation）和記憶重放（Memory Replay）。記憶重激活指的是當特定（單個）記憶被喚起時， 大腦中出現類似感知階段的神經模式。而記憶重放強調（多個）記憶痕跡在大腦中按照一定順序在大腦中被再次激活。神經重放（Neural Replay）被認為是記憶重放的底層神經機制， 本項目主要關注清醒狀態下的神經重放過程。

作為記憶鞏固的神經基礎， 需滿足以下三條特征： （1）在沒有外界感知信息輸入情況下， 記憶對應的神經表征反復出現; （2）發生在記憶編碼后（Post-encoding）， 并可持續一段時間; （3）與廣泛的皮質區域的神經活動聯動， 使得本來依賴海馬的記憶表征轉移到廣泛皮層區域（Carr et al.， 2011）。在嚙齒類動物中發現的空間記憶在隨后清醒或睡眠時的神經重放現象滿足上述所有特征（Davidson?et al.， 2009; Foster & Wilson， 2006; Ji & Wilson， 2007）。由于技術所限， 人類神經重放研究依賴于間接手段， 如通過對比記憶鞏固前后的記憶提取時的神經活動， 對記憶鞏固期的神經基礎進行推測（Takashima， Petersson et al.， 2006; Takashima， Nieuwenhuis et al.， 2009）。然而， 隨著人類靜息態功能磁共振技術的發展， 直接研究人類記憶鞏固成為可能（Guerra-Carrillo et al.， 2014）。Tambini和Davachi研究團隊使用多體素模式分析（Pairwise multi voxel correlation analysis）和腦區間功能連接方法（Inter-region functional connectivity）方法對比了記憶編碼時和記憶鞏固期神經活動模式， 發現在記憶鞏固期以海馬為核心的局部和全局活動模式非常類似于記憶編碼階段， 而區別于任務開始前的純粹休息期（Tambini et al.， 2010; Tambini & Davachi， 2013， 2019）。但是， 考慮到記憶重放的時間特征和功能磁共振的時間分辨率， 一般認為功能磁共振觀察到的記憶鞏固過程， 更有可能是多個記憶信息重現的疊加結果。不過， 也有研究報道， 利用功能刺激磁共振神經解碼， 也可探測出神經重放中的序列信息（Schuck & Niv， 2019b; Wittkuhn & Schuck， 2021）。總之， 基于人類功能磁共振的神經重放研究在記憶類型上延展了動物神經重放研究; 證實了不光是空間信息在記憶鞏固期進行重放， 非空間的抽象記憶信息也可以在人類鞏固期進行重放。柳昀哲等人基于腦磁圖數據， 利用機器學習和計算建模， 對靜息狀態下的神經活動中包含神經重放過程進行了精準量化。借助于腦磁圖毫秒級的時間分辨率和新方法在回歸因素控制和基于置換檢驗的統計思路進步， 神經科學家們可以量化出不同記憶信息在記憶鞏固期出現的時間點和具體順序， 從而在數學上實現了人類神經重放的多維度精準刻畫（Liu， Dolan et al.， 2021; Liu et al.， 2019; Liu， Mattar et al.， 2021; Nour et al.， 2021）。

確定神經重放作為記憶鞏固的神經基礎的關鍵步驟是將記憶鞏固期的神經活動與隨后記憶提取的成績進行關聯。動物研究發現清醒神經重放的強度可以預測隨后的記憶表現（Dupret et al.， 2010）， 人類靜息態功能連接研究也發現記憶鞏固期的海馬功能連接模式可預測關聯記憶（Associative?Memory）的個體差異（Tambini et al.， 2010; Tambini & Davachi， 2013）。關聯記憶范式并未神經重放行為管理的理想測量范式， 因為這一范式僅僅反映神經重放的局部特征。例如， 神經重放強調多個序列信息的前后順序， 而尚未有人類記憶鞏固研究在隨后的記憶提取階段加入對記憶順序屬性的任務測量。因此， 盡管人類神經重放已有了新的量化手段， 我們對神經重放的不同特征與情景記憶的不同特性間（如： 持久性， 特異性， 順序性）的關系仍知之其少。為此， 我們需要在記憶鞏固后， 有針對性地設計不同記憶任務范式， 對記憶表現的不同側面進行測量。

2.3尋找記憶鞏固的理想大腦狀態

上述研究已證實利用無創腦成像手段可以捕捉人腦中神經重放， 那么我們可以通過觀察神經重放的變化來尋找記憶鞏固的理想大腦狀態（Seek for the optimal brain state for memory consolidation）。以往研究主要關注記憶材料的特征如何影響記憶鞏固期的重激活： 如獎賞（Murayama & Kitagami， 2014; Murayama & Kuhbandner， 2011）， 情緒效價（Sharot & Phelps， 2004）， 與未來行為的關系（Wilhelm et al.， 2011）， 與過去知識的關聯（Tse et al.， 2007; van Kesteren et al.， 2010）。尚未有研究探索： 已經過鞏固的記憶， 會在記憶鞏固期表現出何種特征？傳統的系統鞏固學說（System Consolidation）認為： 記憶形成后， 隨著時間推移， 會發生緩慢而自然的記憶鞏固過程， 記憶表征涉及的位置會從海馬轉移到廣泛的皮層區域（Frankland & Bontempi， 2005）。而最近研究發現： 通過提取練習增強編碼效率， 可以起到“快速”記憶鞏固的作用（Fast Consolidation Hypothesis， 快速鞏固假說） （Antony et al.， 2017）。研究者們使用多變量模式分析技術（Cohen et al.， 2017）， 已初步證實提取練習的記憶增強效應與記憶快速鞏固有關（Ferreira et al.， 2019; Liu， Kohn et al.， 2019; Ye et al.， 2020; Zhuang?et al.， 2021）。從神經機制來看： 提取練習增強了后頂葉皮層（Posterior Parietal Cortex， PPC）和視覺皮層的表征獨特性（Representational Distinctiveness）。

除記憶本身的特征外， 大腦的整體狀態（Global state）也會影響記憶鞏固時的神經重放。動物模型和人類記憶解碼的研究均發現神經重放在精神分裂癥中的異常（Nour et al.， 2021; Suh et al.， 2013）。考慮到幻覺及妄想是精神分裂癥的核心癥狀（McCutcheon et al.， 2020）， 我們可以推測異常的神經重放可能是幻覺妄想產生的神經機制。除了大腦疾病狀態之外， 因為大腦狀態的延續性， 記憶鞏固之前的大腦狀態會對鞏固過程中的神經活動產生系統性影響。在記憶編碼和提取領域已有大腦狀態延續性的證據： Tambini等人發現先前進行的情緒記憶編碼觸發的大腦狀態會持續到隨后的中性記憶編碼， 并伴有情緒刺激對應的大腦活動和功能連接模式持續， 并對中性記憶編碼進行增強（Tambini et al.， 2017）。

在記憶提取后進行記憶控制的難度更大， 其神經機制在于適用于記憶提取的腦網絡需要快速重構， 來適應后來的記憶控制任務要求。如果快速重構失敗， 記憶提取的大腦狀態持續到記憶控制， 則記憶控制面臨失敗的風險（Liu， Kohn et al.， 2021）。類似的， 我們推測當在記憶鞏固前誘發被試的應激會影響隨后的記憶鞏固過程。

在動物模型中科學家發現利用電擊或藥物誘發其應激反應， 可以起到增強記憶鞏固的效果（Zinkin & Miller， 1967）。自此以后， 一系列研究揭示了應激荷爾蒙增強記憶鞏固的神經內分泌機制（McGaugh， 2018）， 即應激后去甲腎上腺素的快速反應和糖皮質激素的慢速反應的交互作用（Roozendaal?et al.， 2006）。但是， 上述神經內分泌變化并不能直接影響認知功能， 而是通過影響對應的腦區的神經活動對認知表現產生間接影響。目前尚無人類研究利用無創腦成像技術揭示應激下記憶鞏固的動態變化過程。根據上文所述的應激對大尺度網絡的“雙刃劍效應（Hermans et al.， 2014）， 我們推測應激對記憶鞏固期的神經重放也有“雙刃劍效應”， 即應激對記憶鞏固并非單純的增強作用， 而是對神經重放的不同特征同時具有增強和減弱作用（應激雖然會加快神經重放的速度， 但會降低重放過程中記憶表征的準確性且擾亂神經重放的順序）。

2.4神經重放的調控手段及其神經機制

神經重放在動物模型中， 可以通過光遺傳學（Optogenetics）進行精準調控（Deisseroth， 2011）： 通過建立實時的神經重放監測體系， 科學家們可以延長或縮短嚙齒動物記憶鞏固期的神經重放的時間， 并影響隨后的記憶提取成績（Ego-Stengel & Wilson， 2009; Fernández-Ruiz et al.， 2019）。人類研究中， 一個可能的手段是靶向記憶重激活（Targeted?Memory Reactivation， TMR）， 通過在記憶鞏固期（通常是睡眠中）給予被試與記憶編碼信息配對的感知覺刺激（如聲音或味道）， 可以重激活編碼的記憶， 并觀察到對應的認知和大腦變化（Hu et al.， 2020; Rasch et al.， 2007）。然而， 對于TMR是否有效調控了神經重放仍有爭議： 第一， 有觀點認為， 在記憶鞏固期給予特定的感知覺刺激， 實際上是觸發了記憶提取過程， 從而破壞了記憶鞏固的自發性。第二， TMR通常只能重激活單個信息， 而神經重放更強調多個記憶信息的動態重現。TMR能否誘發一系列記憶的重放仍有待研究。另一個記憶鞏固可能的調控手段是無創腦刺激（Non-?invasive Brain Stimulation）。Tambini等人利用無創腦刺激調控了記憶鞏固過程： 在鞏固期刺激視覺皮層可以阻礙記憶重激活和海馬?皮層交互， 并在提取任務中觀察到記憶行為表現下滑（Tambini & DEsposito， 2020）。然而， 人類無創腦刺激僅能刺激一個皮層腦區， 且難以觸及大腦深處的海馬結構。因此應被視為對神經重放產生間接影響。綜上所述， 現有的人類神經重放調控手段， 僅僅能在單個刺激或單個腦區層面影響記憶鞏固， 與理想中的記憶鞏固調控手段仍有距離。既然神經重放難以在人類上進行精準調控， 或許可以通過調控應激反應， 而間接調控應激下神經重放。以往研究嘗試從神經內分泌和腦科學兩條通路出發調控人類應激下的記憶功能。從神經內分泌機制入手， 健康被試在服用普萘洛爾（Propranolol， 非選擇性β受體阻斷劑， 又稱心得安）后， 應激對記憶提取的損害效應減弱消失（de Quervain et al.， 2007; Schwabe et al.， 2009）， 而情緒喚起對記憶編碼的促進作用消失（Cahill et al.， 1994）。從腦科學機制入手， 研究者們通過腦刺激特定腦區（比如背外側前額葉）來調控應激下的工作記憶， 取得良好效果（Bogdanov & Schwabe， 2016）。環境神經科學（Environmental Neuroscience）是應激調控的新興手段。環境神經科學發現人類應激很大程度上受到生活環境的影響， 并開始揭示其神經機制（Berman et al.， 2019; Liu et al.， 2023; Tost et al.， 2015）。其中一個重要的影響因素是城市化： 天津醫科大學余春水團隊發現， 地區城市化水平對于青年人群的大腦結構和認知功能有顯著影響（Xu et al.， 2021）。應激的神經成像研究也發現， 生活在城市的人群， 在面對社會壓力時會表現出更強的杏仁核活動（Lederbogen et al.， 2011）。城市化可以通過多種因素影響人類應激與大腦， 其中一個較為明確的機制是城市化導致的綠色環境減少， 而綠色環境恰恰可以作為應激的保護因素（Berto， 2014）。COVID-19流行期的大數據分析發現： 疫情期間的人體如果能更多的接觸綠色環境， 則能更好地維持心理健康（Lee et al.， 2023）。德國馬普所的Kühn 團隊通過干預研究發現： 一小時的自然綠色環境接觸， 相比于城市環境接觸， 可以有效地增強人類應激抗性， 使得其面對應激時， 杏仁核的活動降低（Sudimac et al.， 2022）。利用綠色環境對抗應激的研究雖還在起步階段， 但有其獨特優勢： 相比于神經內分泌或腦刺激研究， 綠色環境接觸不但成本低， 適用場景廣， 而且可以安全應用于兒童青少年及老年人群。理論推測認為： 綠色環境的抗壓作用， 應區別于藥物或腦刺激， 但未有實驗驗證。本研究擬將自然環境策略作為新興策略通過降低應激反應來調控應激下神經重放。自然環境接觸不但可以作為外界調控應激反應的實驗操縱手段之一， 而且可以進一步對比環境和神經內分泌調控的效率和機制異同。

3研究構想

本研究擬通過4個研究揭示應激下快速記憶鞏固的神經重放機制（圖2）， 研究1單獨考察應激狀態如何影響記憶鞏固期的神經重放現象。研究2同時關注鞏固和提取期， 探索應激所致的神經

重放異常如何影響隨后的記憶提取。研究3同時關注編碼和鞏固期， 研究記憶編碼期效率如何影響應激下鞏固期的神經重放。基于研究1至3所揭示的神經機制， 研究4將引入外部調控策略（神經內分泌和環境）通過降低個體應激反應來調控應激下的神經重放。

3.1研究1：應激下神經重放有何特征改變？

實驗1擬探討應激如何影響記憶鞏固期的神經重放特征。采用單因素（應激/非應激）被試內實驗設計， 將招募健康大學生進行應激和非應激狀態下的腦電實驗。本實驗主要包括記憶編碼?測試、應激誘發和捕捉神經重放三大階段。具體來說被試在記憶編碼階段會學習圖片序列， 學習完成后馬上進行記憶測試以了解被試的學習效果。應激誘發階段使用特里爾社會應激測試（Trier Social Stress Test， TSST）和數學運算任務（Math Calculation）誘發被試的應激壓力。整個實驗過程中采集5次唾液（實驗開始前， 基線記憶測試后， 應激誘發后， 腦電采集中段， 腦電采集末段）， 進行皮質醇定量分析以確定應激誘發的有效性及狀態維持時間。應激誘發后立即通過腦電技術記錄被試記憶鞏固期的神經活動（持續5分鐘）。已有計算神經手段可量化記憶鞏固期的神經重放活動（Liu， Dolan et al.， 2019; Liu， Dolan et al.， 2021）， 在此基礎上， 本研究將分別量化神經重放的速度結合神經解碼和計算模型刻畫人類記憶鞏固期的神經重放。（A）記憶編碼后， 多個記憶信息會進入鞏固階段。此時， 海馬和廣泛的皮層區域會發生信息交互， 記憶信息會在大腦中以一定順序（順序或倒序）重新出現， 這種現象稱之為神經重放（Neural Replay）。神經重放被認為是記憶鞏固（Memory Consolidation）的關鍵神經過程。（B）為了在實驗數據中捕捉到人類神經重放， 我們首先需要建立神經模式與外界刺激（通常是視覺， 如地點， 物品， 人臉）的關聯， 即訓練出機器學習算法可以解碼記憶內容。然后， 通過把機器學習算法應用到記憶鞏固期的自發神經活動， 可以獲得在特點時間點， 各類外界刺激在大腦中表征的概率信息。最后， 通過進一步建立不同記憶出現時間點的順序模型（Liu， Dolan et al.， 2021; Liu， Nour et al.， 2022）， 從而對神經重放進行量化。

（Speed）、準確性（Precision）和順序性（Order）， 并比較其在應激和非應激條件下的差異。將本實驗關鍵假設為： 應激雖然會加快神經重放的速度， 但會降低重放過程中記憶表征的準確性且擾亂神經重放的順序。這意味著， 盡管應激能夠促進大腦快速重放信息， 但這種快速可能以犧牲記憶質量為代價， 導致記憶表征的精確性和組織性下降。

3.2研究2：應激下神經重放如何影響記憶提取？

實驗2考察應激下神經重放特征改變與不同記憶提取任務的表現有何關系， 采用2 （應激條件： 應激/非應激） × 3 （記憶提取任務： 再認/選擇提取/記憶推理）的被試內實驗設計。在實驗1的基礎上， 實驗2增加記憶提取階段。通過三種記憶提取范式（即再認， 選擇， 記憶推理）以分別量化情景記憶的形成/持久、特異性和靈活性。三類范式的具體測試順序在不同被試間進行平衡， 以保證三種范式均有相等的概率出現在記憶提取階段之初。在再認任務（測量記憶形成/持久性）， 被試對所見圖片進行新舊判斷， 其中半數圖片并未在記憶編碼階段出現。在選擇提取任務（測量記憶特異性）， 被試被要求在三張類似圖片中選擇剛學習過的圖片， 選項中另2張為類似的誘餌圖片。在記憶推理任務（測量記憶靈活/順序性）， 被試需要根據編碼的圖片順序， 靈活的對信息進行順序檢索。本實驗的研究假設為： （1）神經重放速度的加快有利于記憶形成和持久性（以單個圖片新/舊再認測試成績為記憶指標）; （2）神經重放的準確性降低會減弱記憶的特異性（以多個相似圖片的選擇成績為記憶指標）; （3）神經重放順序性的擾亂會削弱記憶的靈活性（以基于序列的記憶提取成績為記憶指標）。

3.3研究3：應激下神經重放如何被記憶編碼影響？

實驗3考察應激誘發前增強記憶編碼效率如何影響應激下神經重放， 采用2 （編碼調控策略： 測試練習/重復學習） ×?2 （應激條件： 應激/非應激）的混合實驗設計。其中， 編碼調控策略為被試間變量。實驗3在實驗2的基礎上， 加入了對應激前記憶編碼效率的操縱。實驗3將探討在記憶編碼后應激誘發前， 通過提取練習提高編碼效率對應激下神經重放的影響。記憶編碼后， 被試將被隨機分到提取練習和重復學習組。在隨后的記憶鞏固期， 利用腦電技術記錄的神經信號量化神經重放特征（同實驗1和2）; 最后的記憶提取階段， 利用功能磁共振技術記錄記憶提取時前額葉?海馬?杏仁核活動及其大尺度網絡交互情況。實驗3的關鍵假設是： 提取練習可以促進記憶在線鞏固， 從而在應激誘發前完成鞏固。經過鞏固的記憶， 在記憶鞏固期受到應激的影響較小， 在記憶提取時表現將類似于非應激條件。

3.4研究4：應激下神經重放如何被神經內分泌和環境策略調控？

研究4擬考察應激下神經重放是否及如何被外界（即神經內分泌和環境）策略調控。一方面為應激下神經重放特征改變提供因果證據， 另一方面為潛在的應激下記憶功能保護措施開發奠定基礎。包括兩個子實驗。

3.4.1應激誘發前使用腎上腺受體阻斷劑如何影響應激下神經重放

實驗4采用2 （神經內分泌調控： 普蒙洛爾/安慰劑） × 2 （應激條件： 應激/非應激）的混合實驗設計， 其中， 神經內分泌調控為被試間變量， 應激條件為被試內變量， 擬探討在記憶編碼后， 應激誘發前1小時， 口服β腎上腺受體阻斷劑（普蒙洛爾， Propranolol， 又稱心得安）對應激下神經重放的影響。與實驗3類似， 記憶編碼結束后， 被試將被隨機分到藥物干預組和安慰劑組。本實驗的假設是： 神經內分泌干預可以降低被試應激狀態下的皮質醇水平， 從而保護應激下的神經重放和優化隨后的記憶提取成績。從腦網絡機制來看， 神經內分泌策略主要通過抑制杏仁核活動來恢復前額葉一海馬記憶環路的正常功能（圖4B）。

3.4.2應激誘發前進行自然環境行走如何影響應激下神經重放？

實驗5采用2 （環境策略： 自然環境行走/城市環境行走） × 2 （應激條件： 應激/非應激）的混合實驗設計， 其中， 環境策略為被試間變量， 應激條件為被試內變量， 探討在記憶編碼后記憶鞏固前， 進行自然環境行走對應激下神經重放的影響。本實驗受試者招募， 實驗流程， 應激誘發與監測， 實驗任務等與實驗4完全相同， 唯一不同是用自然環境行走（環境策略）代替神經內分泌策略。本實驗的核心假設是： 應激前進行自然環境行走可以增強個體的應激抗性， 從而降低被試應激狀態下的生理反應， 達到保護應激下的神經重放和優化記憶提取的目的。從腦網絡機制來看， 我們假設環境策略主要通過增強前額葉對杏仁核自上而下的調控來恢復前額葉?海馬記憶環路的正常功能（圖4C）。

圖4 ?應激下腦網絡交互模式及其調控機制。（A）應激下的記憶功能主要涉及三大網絡： 以海馬為核心的記憶網絡， 以杏仁核為核心的情緒網絡， 和以前額葉為核心的控制網絡。（B）神經內分泌策略調控應激響應的可能神經機制在于： 降低杏仁核的神經活動， 以恢復前額葉?海馬環路正常的信息交互。（C）環境策略調控應激響應的可能神經機制的可能機制在于： 增強前額葉活動和前額葉對杏仁核的控制， 以恢復前額葉?海馬環路的正常活動。

4理論建構

過往的動物實驗及部分人類研究提示： 應激可能會加強記憶鞏固。本研究提出一種“雙刃劍”效應的理論模型（圖5）， 認為應激對人類記憶鞏固同時具有增強和減弱效應， 并設計相應的實證研究進行驗證。具體而言， 應激并非只是簡單地增強（或削弱）記憶鞏固， 而是能夠加快記憶重放的速度， 但這一過程可能會伴隨記憶內容的扭曲， 包括記憶準確性和順序性的下降。為了實驗驗證這一理論， 研究設計包含以下幾個要點： （1）神經重放指標的探索。研究將通過腦電技術等神經成像手段來監測和量化應激狀態下參與者的神經重放特征， 包括重放的速度、準確性和順序性。（2）記憶提取范式的豐富。實驗范式允許從多個維度（持久性、特異性和靈活性）評估記憶的質量。持久性測試： 評估參與者能否長期保持記憶; 特異性測試： 評估參與者能否準確回憶特定的記憶細節， 而非泛化的或錯誤的信息; 靈活性測試： 評估參與者能否靈活運用記憶信息進行問題解決或適應新的情境。（3）腦與行為關聯分析。通過對記憶提取測試的結果分析， 研究將確定應激狀態下神經重放特征變化的具體行為后果。如果神經重放的速度確實增快， 記憶提取的持久性應該得到增強。同時， 如果神經重放的準確性和順序性降低， 那么特異性和靈活性在記憶提取時也應該相應減弱。

本研究的理論構建具有以下創新之處：

（1）深化對于人類清醒狀態下記憶鞏固的理解。

本研究將立足于睡眠記憶鞏固的系列研究基礎（Klinzing et al.， 2019; Rasch et al.， 2007）， 重點關注人類清醒狀態下的記憶鞏固過程， 以及該過程如何受到應激的影響。過往的研究多集中于睡眠狀態下的記憶鞏固機制。睡眠被廣泛認為是記憶鞏固的關鍵時期， 期間發生的神經重放活動對記憶的長期存儲至關重要（Wilhelm et al.， 2011）， 但為了探索應激對記憶鞏固的影響， 在應激狀態下入睡顯然不可行， 而清醒記憶鞏固是更合適的研究窗口。這一視角拓寬了對記憶鞏固理論的理解， 同時考慮到在現實生活中， 人們經常在清醒狀態下遭遇應激情境， 因此這一研究對于了解記憶機制具有高度的現實意義。

（2）提出人類記憶鞏固的多維量化手段， 并整合動物與人類的記憶重放研究。

記憶編碼后的神經重放可能是記憶鞏固的神經基礎， 但在人類身上進行神經重放研究卻困難重重。早期的人類記憶鞏固研究利用靜息態功能磁共振對比記憶鞏固時和記憶編碼時的神經活動相似性來描述記憶鞏固過程（Tambini et al.， 2010）。近年來， Liu等人利用機器學習和計算建模， 對靜息狀態下的神經活動進行了精準量化， 刻畫了神經重放出現的時間點和具體順序（Liu， Dolan et al.，?應激對人類記憶鞏固的“雙刃劍”效應假說。通過采集記憶鞏固時的高時間分辨率的腦電圖或腦磁圖信號， 項目將利用計算神經科學工具分別量化神經重放的速度， 準確性和順序性。理論假設為： 應激并非只是簡單地增強（或削弱）記憶鞏固， 而是加速神經重放的速度， 但同時會擾亂其準確性和順序性。為了探究應激狀態下神經重放指標變化的行為后果， 項目將在記憶提取階段， 采用不同范式對記憶的持久性、特異性和靈活性三方面進行測試。

2019; Liu， Dolan et al.， 2021; Liu， Nour et al.， 2022; Nour et al.， 2021）。這一系列發現與嚙齒類動物在空間記憶重放中的發現相類似（Carr et al.， 2011; Davidson et al.， 2009; Ji & Wilson， 2007; Karlsson & Frank， 2009）。然而， Liu等人的研究主要關注神經重放是否存在， 而本研究則為了驗證應激對記憶鞏固的“雙刃劍”假說， 提出了神經重放信號的多維量化方法， 即同時量化神經重放的速度、準確度和順序性。神經重放的多維量化方法之所以能夠整合動物與人類的神經重放研究是因為： 一方面， 本文提出的神經重放多維量化方法可以從人類情景記憶研究遷移到量化動物空間記憶的神經重放。具體來說動物電生理數據的神經重放速度（Speed）可以用壓縮率（Compression Rate）量化， 神經重放準確率可以根據特定位置細胞（Place Cell）神經發放時， 無關位置細胞的發放來量化， 神經重放的順序性可以根據神經重放時位置細胞的發放順序與空間記憶編碼時位置細胞的發放順序相似性量化; 另一方面， 技術進步使得可以讓頭部固定的大鼠（head-fixed mice）觀看不同類型的視覺刺激來模擬人類情景記憶， 這使得在動物模型中研究基于視覺的情景記憶變得更加容易（Nguyen et al.， 2023）。比如Nguyen在動物模型上觀察到在記憶鞏固期出現的， 對應特定視覺刺激的神經模式重激活（stimulus-specific reactivations）。

（3）探索新型應激調控手段及其對人類應激下記憶鞏固的影響。

記憶鞏固過程可以通過光遺傳（Ego-Stengel & Wilson， 2009; Fernández-Ruiz et al.， 2019）、標靶記憶重激活（Hu et al.， 2020）、無創腦刺激（Tambini & DEsposito， 2020）等方式進行調控， 本研究專注于應激這一特殊的生理心理狀態如何影響記憶鞏固。此外， 本研究也將采用神經內分泌和環境手段， 通過影響應激反應來間接調控記憶鞏固， 從而應對日益加劇的應激和精神壓力， 它們已成為威脅國人生活質量和精神健康的主要因素。本項工作推動了新型應激調控策略的開發和實踐應用， 促進了基礎腦科學研究成果向心理健康領域的轉化。

通常， 記憶鞏固被認為是一個漫長的過程， 需時數小時乃至數日。然而， 研究表明在特定條件下， 例如應激狀態， 記憶可以在幾分鐘到幾小時內迅速鞏固。本項目聚焦于應激條件下記憶快速鞏固的神經機制研究， 并結合計算神經科學、認知心理學、腦成像、機器學習、神經內分泌調節、應激誘導以及生理生化檢測等多學科方法， 考察應激如何產生對神經重放有益與有害并存的“雙刃劍”效應。這項研究可望為保護個體在應激環境中的記憶功能提供新見解和策略， 并為應激相關精神疾病的患者的記憶康復帶來新的理念。同時， 它也將有助于我們更全面地理解大腦中的神經重放現象， 并探索促進人類記憶功能的理想腦狀態。

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The neural replay mechanisms of episodic memory

consolidationunder stress in humans

LIU Wei， CHEN Ruixin， GUO JinPeng

（Key Laboratory of Adolescent Cyberpsychology and Behavior （CCNU）， Ministry of Education;Key Laboratory

of Human Development and Mental Health of Hubei Province;School of Psychology， Central

China Normal University， Wuhan 430079，?China）

Abstract： Memory consolidation typically occurs slowly during rest or sleep periods following memory encoding. Under stress， though， the consolidation of memories may accelerate considerably. The mechanisms underlying this rapid memory consolidation in stressful circumstances remain unclear， primarily due to the longstanding absence of quantitative methodologies for investigating the neural activities during the human memory consolidation. This research aims to employ computational neuroscience techniques to meticulously characterize neural replay during the consolidation of episodic memory?under stress. Specifically， we propose an integrated approach involving cognitive psychology， neuroimaging， machine learning， neuroendocrine regulation， stress induction， and physiological and neuroendocrine assessments to examine the 'double-edged sword' hypothesis related to stress and neural replay. Although stress might hasten the rate of neural replay， thereby facilitating memory consolidation， it could simultaneously compromise the accuracy of neural replay and disrupt its sequentiality. Our study will： （1） juxtapose the multi-dimensional characteristics of neural replay under stress and non-stress conditions; （2） probe the interplay between neural replay and memory retrieval and encoding in stressful conditions; and （3） strive to employ neuroendocrine and environmental tactics to modulate human stress responses， which in turn could influence neural replay during consolidation. The implications of this research are twofold： it could help identify the optimal brain state to enhance memory consolidation and bridge the gap between human and animal studies on neural replay. At the same time， it could illuminate new strategies for preserving episodic memory?function under stress and intervening in memory deficits seen in stress-?associated psychiatric disorders.

Keywords：memory consolidation， memory retrieval， acute stress， neural replay， episodic memory