WBSCR22在腫瘤惡性生物學行為中的研究進展

王莉 趙海燕

本期導讀??目前，中國的惡性腫瘤發病人數、死亡人數持續上升，2022年估計的惡性腫瘤新發病例和死亡人數與前幾年相比有所增加，惡性腫瘤每年所致的醫療花費超過2200億，腫瘤仍是中國的重大公共衛生問題。腫瘤發病人數的增長一是歸因于人口老齡化，二是隨著公眾腫瘤預防意識的提升和更便捷的醫療條件，越來越多的居民主動參加腫瘤體檢及國家篩查早診早治項目，更多的腫瘤病例被及時檢出。死亡數的增長則更多是由于人口老齡化導致的。雖然在腫瘤篩查和治療方面已取得較大進展，但腫瘤的發生、發展機制復雜，至今仍未完全明確。本期特別關注從鋅指蛋白對腫瘤干細胞的調控作用、WBSCR22和P2X7變異體對腫瘤生物學行為的影響、Warburg效應在腫瘤耐藥中的作用等多個方面闡述腫瘤的發生、發展、耐藥等病理機制，為臨床尋找新的治療靶點提供參考。

[摘要]?Williams-Beuren綜合征染色體區域22（Williams-Beuren?syndrome?chromosome?region?22，WBSCR22）是一種核糖體RNA甲基轉移酶，參與核糖體的成熟過程。近年來，越來越多的研究表明RNA修飾在腫瘤的發生發展中發揮重要調節作用；WBSCR22參與腫瘤細胞的生長、轉移和侵襲過程，但其在腫瘤惡性生物學行為中的具體作用機制尚未完全明確。本文對WBSCR22在不同類型腫瘤中的表達及作用機制進行綜述，旨在從惡性腫瘤發生的RNA修飾角度為控制腫瘤細胞的增殖和轉移及尋找新的治療分子靶點等提供理論參考。

[關鍵詞]?惡性腫瘤；Williams-Beuren綜合征染色體區域22；RNA修飾

[中圖分類號]?R730.23??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.16.028

惡性腫瘤已成為危害中國公民健康的三大疾病之一。統計數據顯示，2016年中國惡性腫瘤死亡病例數為241.35萬例，其中男性患者死亡153.07萬例，女性患者死亡88.28萬例[1]。受人口老齡化、不健康生活方式、食品安全和生態環境破壞等因素影響，中國腫瘤的發病率持續升高。Williams-Beuren綜合征染色體區域22（Williams-Beuren?syndrome?chromosome?region?22，WBSCR22）是一種核糖體RNA（ribosomal?RNA，rRNA）甲基轉移酶，亦是可促進核糖體成熟的調節因子[2]。現已證實WBSCR22與腫瘤細胞的生長、轉移和凋亡有關，參與腫瘤的發生、發展、化療藥物耐受及代謝異常等過程。本文對WBSCR22在不同類型腫瘤中的表達及作用機制研究進展作一綜述，旨在從惡性腫瘤發生的RNA修飾作用角度為控制腫瘤細胞的增殖和轉移及尋找新的治療分子靶點等提供理論參考。

1??WBSCR22的結構與功能

WBSCR22是Williams-Beuren綜合征中缺失的26個染色體區域基因之一，位于第7對染色體長臂近端（7q11.23）。Williams-Beuren綜合征由染色體7q11.23區域間質缺失或重復引起，具有復雜的表型特征[3]。WBSCR22包含一個核定位信號域和一個S-腺苷基甲硫氨酸依賴性甲基轉移酶折疊[4]。WBSCR22是一種rRNA甲基轉移酶，是rRNA上的N7-甲基鳥苷修飾，參與前rRNA的加工及核糖體40S亞基的生物合成[5]。WBSCR22可介導人18S?rRNA中G1639的N7-甲基化[6]。WBSCR22影響18S?rRNA加工的后期步驟。WBSCR22的消耗對18S?rRNA合成的動力學有較強影響。WBSCR22的消耗可延遲18S?rRNA的形成[7]。WBSCR22在40S亞基生物發生中的功能與其作為RNA甲基轉移酶的功能無關[6]。研究發現WBSCR22與TRMT112（tRNA?methyltransferase?activator?subunit?11-2）協作，并通過26S蛋白酶體泛素化途徑降解[8]。WBSCR22可調控組蛋白甲基化，如糖皮質激素誘導的亮氨酸拉鏈蛋白啟動子中組蛋白3賴氨酸79（H3K79）和H3K9甲基化[9]。另有研究發現WBSCR22通過啟動子區域核心組蛋白H3K9甲基化抑制鋅指蛋白Zac1表達，進一步抑制p53轉錄活性，抑制細胞凋亡，促進腫瘤細胞轉移[4]。

2??WBSCR22相關調節因子及調節機制

2.1??協同TRMT112

TRMT112是一種進化保守型蛋白，可作為參與rRNA、轉運RNA、DNA和蛋白質甲基化的不同甲基轉移酶的輔助因子[10]。WBSCR22和TRMT112存在于核質中，TRMT112是WBSCR22的交互伙伴，可增強WBSCR22的穩定性；WBSCR22與TRMT112形成異二聚體甲基轉移酶復合物，參與前rRNA的加工及核糖體40S亞基的生物合成，同時發揮監視作用，識別錯誤組裝的核糖體并快速清除[7]。

2.2??抑制Zac1

鋅指蛋白Zac1是一種C2H2鋅指轉錄因子，通過G1期阻滯和誘導細胞凋亡發揮抗細胞增殖的作用[11]。WBSCR22的表達水平與Zac1呈負相關。WBSCR22通過抑制p53共激活因子Zac1抑制p53依賴性細胞凋亡，促進脈管系統腫瘤細胞的存活[4]。

2.3??負向調節ISG15

干擾素刺激基因15（interferon-stimulated?gene?15，ISG15）是一種參與蛋白酶體降解的泛素修飾蛋白。在胰腺癌中，ISG15是WBSCR22的下游靶點，WBSCR22可負向調節ISG15轉錄，過表達WBSCR22可顯著降低ISG15啟動子的活性，使ISG15水平顯著降低[12]。

2.4??調節糖皮質激素受體

WBSCR22是一種新型的糖皮質激素受體調節劑，通過控制新型糖皮質激素受體對靶點的作用，影響或執行新型糖皮質激素受體指導的組蛋白甲基化，調節糖皮質激素受體的功能。WBSCR22可結合糖皮質激素受體共激活因子GRIP1，但并不與糖皮質激素受體結合。腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）和γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）通過驅動保守賴氨酸殘基的泛素化抑制WBSCR22蛋白的表達，而WBSCR22的抑制可進一步抑制胰島素激素受體的轉導[9]。

2.5??WBSCR22參與調控細胞鐵死亡

WBSCR22基因的表達可影響細胞中過氧化物的水平，但并不影響Fe2+濃度。WBSCR22可抑制脂質過氧化物的清除，使過氧化物蓄積于細胞內，進而促進細胞鐵死亡。WBSCR22可作用于細胞膜上胱氨酸/谷氨酸轉運蛋白系統Xc-轉運體，作用于線粒體外膜電壓依賴性陰離子通道等，調控細胞鐵死亡[13]。

2.6??調控自然殺傷細胞

研究證實WBSCR22是微RNA（microRNA，miRNA）-146b-5p的直接靶標，二者呈負向調節。過表達miR-146b-5p可抑制WBSCR22的表達，而WBSCR22的表達一旦恢復便顯著逆轉miR-146b-5p的過表達[14]。miR-146a通過靶向抑制核因子κB信號通路調節自然殺傷細胞中IFN-γ的產生，進而調控自然殺傷細胞的活性狀態，兩者相互作用對腫瘤細胞的殺傷及促進凋亡等過程起重要作用[15]。

3??WBSCR22在不同類型腫瘤中的表達及作用

3.1??宮頸癌

研究發現敲除WBSCR22的宮頸癌細胞較未敲除WBSCR22的對照細胞生長得慢，提示WBSCR22對宮頸癌細胞生長至關重要。核糖體合成與細胞生長緊密相關。腫瘤細胞分裂活動較為活躍，其對核糖體的需求更高，敲除WBSCR22導致核糖體合成受限，腫瘤細胞生長變緩[16]。

3.2??膠質瘤

腦膠質瘤是神經系統最常見的原發性惡性腫瘤，起源于腦部神經外胚層，其惡性程度高、血管豐富，且與正常腦組織無明顯界限，是神經系統預后較差的腫瘤。研究顯示WBSCR22在腦膠質瘤細胞中表達越高，患者的預后越差，提示WBSCR22是反映腦膠質瘤預后的不良指標[17]。WBSCR22的過表達促進膠質瘤細胞的生長、侵襲和遷移。此外，研究發現WBSCR22下調降低神經膠質瘤細胞中β-連環蛋白和周期蛋白D1的水平。當WBSCR22過表達時，觀察到相反的效果，提示WBSCR22在神經膠質瘤細胞中對腫瘤發揮促進作用[18]。

3.3??胰腺癌

Khan等[12]研究發現WBSCR22的過表達在體內和體外研究中均可顯著抑制胰腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲，抑制腫瘤發生，且WBSCR22的表達水平與胰腺癌患者的總生存率相關，其可作為胰腺癌預后的預測因子之一。

3.4??結直腸癌

WBSCR22在結直腸癌組織的表達顯著升高。高表達WBSCR22的結直腸癌患者總生存期顯著短于低表達者，WBSCR22高表達是結直腸癌患者總生存的獨立風險預測因子。奧沙利鉑是結直腸癌治療的主要化療藥物，奧沙利鉑耐藥是影響結直腸癌療效的重要因素。研究發現下調WBSCR22可使結直腸癌細胞對奧沙利鉑敏感，抑制WBSCR22可能是降低結直腸癌患者奧沙利鉑耐藥的潛在治療策略[19]。

3.5??乳腺癌

WBSCR22在浸潤性乳腺癌中呈高表達。WBSCR22高表達可促進乳腺癌向肺和肝臟轉移，其機制是WBSCR22的異位表達可促進脈管系統腫瘤細胞的存活，促進腫瘤細胞轉移，但并不影響腫瘤細胞的增殖；而敲低乳腺癌細胞中的WBSCR22可減少腫瘤細胞的轉移[4]。

3.6??肝癌

在一項研究DNA甲基化影響肝癌細胞凋亡和細胞周期進程的研究中，篩選出包含WBSCR22在內的6種基因，上述6種基因可參與細胞增殖、細胞分化、細胞周期進程、信號傳導、轉錄調控、DNA和RNA修飾等生物學過程，其在肝癌中的低甲基化表明其可作為新的抗腫瘤靶標。WBSCR22的缺失可導致腫瘤細胞的生長和侵襲性減弱，但其具體作用機制尚需進一步驗證[20]。

3.7??食管癌

異常代謝是食管癌發生的主要驅動力之一。食管癌基因和代謝物通路研究發現，在5個食管癌預后基因中，WBSCR22位于代謝網絡中心，高表達WBSCR22者的生存時間顯著短于低表達者[21]。

3.8??肺癌

在非小細胞肺癌中，WBSCR22的表達水平升高。在一項WBSCR22對化療藥物敏感度的研究中，敲低非小細胞肺癌細胞H1299和H460中的WBSCR22，發現6種化療藥物的敏感度差異較大，提示WBSCR22對化療藥物敏感度的影響取決于細胞類型和抗腫瘤藥物。這可能與WBSCR22通過抑制p53依賴性細胞凋亡、促進腫瘤細胞轉移相關[2]。

3.9??骨髓瘤

一項關于多發性骨髓瘤基因組規模的致死率研究證實，WBSCR22是影響多發性骨髓瘤細胞存活的主要基因之一，WBSCR22在正常個體和原發性多發性骨髓瘤中的表達水平均上調，其可促進多發性骨髓瘤細胞的增殖和活性。在功能測試中，WBSCR22的缺失可抑制多發性骨髓瘤細胞的增殖，WBSCR22是多發性骨髓瘤細胞的特異性脆弱基因，有作為潛在治療靶點的潛力[22]。

4??小結與展望

綜上所述，WBSCR22在大多數惡性腫瘤中高表達，可促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移，導致腫瘤細胞對奧沙利鉑耐藥；而抑制WBSCR22后腫瘤細胞的增殖和轉移能力減弱。研究表明，WBSCR22的表達水平在不同類型的腫瘤中均出現上調，敲除WBSCR22可抑制宮頸癌、膠質瘤、肝癌等多種腫瘤細胞的增殖和轉移。但在胰腺癌中，WBSCR22的過表達卻可抑制胰腺癌細胞的增殖。WBSCR22在腫瘤中的作用機制不盡相同，尚需進一步研究。WBSCR22可作為新型的腫瘤診斷和預后標志物，并有望成為腫瘤治療的新靶點。但目前還存在一些亟需解決的難題：①WBSCR22在惡性腫瘤中的具體作用機制尚不清楚；②對WBSCR22及其相關調控機制缺乏全面深入的研究；③尚未發現高效且特異的WBSCR22抑制成分。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–09–12）

（修回日期：2024–05–19）