空氣污染物對蘭州市兒童特應性皮炎門診人次的影響

李璨 王菲 何苑 石春蕊

摘要：目的 分析蘭州市空氣污染物與兒童特應性皮炎門診人次的關系，為患兒的生活指導和相關部門的疾病預防提供科學依據。方法 采用廣義相加模型在控制長期趨勢、假期效應、星期幾效應和氣象因素等混雜因素的基礎上，分析蘭州市空氣污染物對兒童特應性皮炎門診人次的影響和滯后效應。結果 NO2、PM2.5、PM10、SO2對兒童特應性皮炎門診人次的影響在滯后當天（Lag0）最顯著，但均無統計學意義（P均>0.05）；CO也在Lag0影響最顯著，其濃度每升高10 μg/m3，兒童特應性皮炎門診人次增加的超額危險度（ER）值為0.05%（95% CI=0～0.10%，P=0.049）；O3在累積滯后第7天（Lag07）影響最顯著，其濃度每升高10 μg/m3，兒童特應性皮炎門診人次增加的ER值為7.40%（95% CI=5.31%～9.53%，P<0.001）。年齡分層顯示，0～3歲特應性皮炎患兒對CO最敏感，其濃度每升高10 μg/m3，門診人次增加的ER值為0.09%（95% CI=0.04%～0.15%，P<0.001）；7～14歲特應性皮炎患兒對O3最敏感，其濃度每升高10 μg/m3，門診人次增加的ER值為8.26%（95% CI=4.99%～11.64%，P<0.001）。季節分層顯示，CO在夏季和秋季對兒童特應性皮炎門診人次的影響較強，ER值分別為0.45%和0.16%（P均<0.001）；而O3在冬季對門診人次影響明顯，ER值為20.48%（P<0.001）。結論 蘭州市空氣污染物CO、O3日平均濃度的升高與兒童特應性皮炎的門診人次呈正相關，具有顯著的季節效應和年齡分層敏感性。

關鍵詞：特應性皮炎；空氣污染物；廣義相加模型

中圖分類號： R758.2? 文獻標識碼： A? 文章編號：1000-503X（2024）03-0361-09

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15902

Impact of Air Pollutants on Outpatient Visits for Pediatric Atopic Dermatitis in Lanzhou

LI Can WANG Fei2，HE Yuan3，SHI Chunrui4

1Department of Dermatovenereology，The First School of Clinical Medicine，Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

2Department of Dermatovenereology，West China School of Medicine，Sichuan University，Chengdu 61004 China

3Department of Dermatology，Lanzhou University Second Hospital，Lanzhou 730030，China

4Department of Dermatology，The First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China

Corresponding author：SHI Chunrui Tel：0931-8356092，E-mail：shichr@lzu.edu.cn

ABSTRACT：Objective To analyze the correlation between air pollutants and pediatric atopic dermatitis outpatient visits in Lanzhou，and provide scientific insights for the life guidance of the affected children and disease prevention by relevant departments.Methods A generalized additive model was employed to analyze the effects and lagged effects of air pollutants on pediatric atopic dermatitis outpatient visits in Lanzhou while controlling for confounding factors such as long-term trends，holiday effects，day of the week effects and meteorological factors.Results The effects of NO2，PM2.5，PM10，and SO2 on pediatric atopic dermatitis outpatient visits were most significant on the current day（Lag0），but were not statistically significant （all P>0.05）；CO also had the most significant effect on Lag0，and for every 10 μg/m3 increase in its concentration，the excess risk （ER） for pediatric atopic dermatitis outpatient visits was 0.05% （95%CI=0-0.10%，P=0.049）；and O3 exhibited the most significant effect on day 7 of the cumulative lag （Lag07），with a statistically significant increase in the ER for each 10 μg/m3 increase in its concentration of 7.40% （95%CI=5.31%-9.53%，P<0.001） for pediatric atopic dermatitis outpatient visits.Age stratification showed that children aged 0-3 years with atopic dermatitis were the most sensitive to CO，with an increased ER of 0.09% （95%CI=0.04%-0.15%，P<0.001） for every 10 μg/m3 increase in concentration，and children aged 7-14 years with atopic dermatitis were the most sensitive to O3，with an increased ER of 8.26% （95%CI=4.99%-11.64%，P<0.001）? for every 10 μg/m3 increase in concentration.Seasonal stratification showed that CO exerted a stronger effect on pediatric atopic dermatitis outpatient visits in summer and fall，with ER values of 0.45% and 0.16% （both P<0.001），respectively，while O3 had a significant effect on outpatient visits in winter，with an ER value of 20.48% （P<0.001）.Conclusion Elevated daily average concentrations of air pollutants CO and O3 in Lanzhou were positively correlated with the number of outpatient visits for atopic dermatitis in children，with significant seasonal effects and age-stratified sensitivities.

Key words：atopic dermatitis；air pollutants；generalized additive model

Acta Acad Med Sin，2024，46（3）：361-369

特應性皮炎以劇烈瘙癢、皮膚干燥和復發性濕疹病變為特征，是全球最常見的慢性炎癥性系統性皮膚疾病［1］。特應性皮炎最早可發生于嬰幼兒時期，橫斷面研究表明，近幾十年兒童特應性皮炎發病率持續增長，常合并呼吸道、胃腸道過敏性疾病和精神疾病等多種并發癥，嚴重影響患兒的身心健康和生活質量，加重家庭經濟負擔［2］。特應性皮炎的病因和發病機制不清，已知的影響因素包括遺傳易感性、皮膚屏障功能障礙、免疫紊亂、微生物菌群失調和環境暴露等。兒童因其免疫器官和系統尚處于生長發育階段，皮膚屏障功能相對脆弱，極易受到外界環境暴露的影響。而空氣污染物作為環境暴露的主要因素之一，與特應性皮炎之間的關系目前仍存在爭議。越來越多的證據表明，特定空氣污染物如可吸入顆粒物（particulate matter，PM）、NO2、O3與特應性皮炎之間存在關聯［3-4］，但由于地理區域或人群差異等因素的影響，不同研究可能會得出不一致的結論［5-7］。蘭州市是西北地區以石油、化工為主的重工業城市，其典型的河谷地貌、常年靜風、空氣結構穩定、逆溫層偏強等不利氣象條件易造成空氣污染物的聚積。本研究分析蘭州市空氣污染物與兒童特應性皮炎門診人次的關系，為患兒的生活指導和相關部門的疾病預防提供科學依據。

1 資料和方法

1.1 資料來源

2015年1月1日至2019年12月31日蘭州市3所三級甲等綜合醫院（蘭州大學第一醫院、蘭州大學第二醫院和甘肅省人民醫院）兒童特應性皮炎每日門診病例資料，包括性別、年齡、就診日期和疾病診斷等，并根據身份證和家庭住址排除非蘭州市常住人口的患兒。根據國際疾病分類法第10版，特應性皮炎診斷編碼為L20。本研究通過蘭州大學第一醫院倫理委員會批準（倫理審查編號：LDYYLL2023-468）。同期的空氣污染物數據來源于全國城市空氣質量實時發布平臺（https：//air.cnemc.cn：18007/），由蘭州市（蘭煉賓館、職工醫院、鐵路設計院和生物制品所）4個國家環境空氣質量監測站點公布的24 h監測數據，包括CO、NO2、O3、PM2.5、PM10和SO2的日平均濃度（μg/m3），其中O3為一天中最大的連續8 h濃度平均值。同期的氣象資料來源于甘肅省氣象局，包括日平均氣溫（℃）和日平均相對濕度（%）。

1.2 統計學處理

采用SPSS 26.0統計軟件，蘭州市兒童特應性皮炎門診人次、空氣污染物等數據以均數±標準差、最小值、分位數（P25、P50、P75）和最大值表示。并采用Spearman秩相關對空氣污染物和氣象因素之間的相關性進行分析。

采用Poisson分布作為回歸模型，采用廣義相加模型（generalized additive model，GAM）在控制長期趨勢、假期效應、星期幾效應和氣象因素等混雜因素的基礎上，分析蘭州市空氣污染物對兒童特應性皮炎門診人次的影響。GAM模型的公式如下：

Log［E（Y）］=a+βZ+s（time，df）+s（T，df）+s（humidity，df）+DOW+Holiday

式中，E（Y）為觀察當天的兒童特應性皮炎門診人次；α為截距；β為回歸模型中的解釋變量系數；Z為觀察當天的空氣污染物日平均濃度；s為非參數平滑樣條函數；time為對應的日期；T和humidity為對應觀察當天的日平均氣溫和日平均相對濕度；DOW和Holiday為對應星期變量和假期變量；df代表自由度。根據最小赤池信息量準則，本研究中時間的自由度為7，5年的自由度合計為7×5，日平均氣溫和日平均相對濕度的自由度為3。因空氣污染物對門診人次有潛在的滯后效應，選擇7 d作為最大滯后天數，因此，單日滯后效應選擇單日滯后0～7 d分析（Lag0～Lag7），累積效應選擇累積滯后1～7 d分析（Lag01～Lag07）。本研究采用空氣污染物日平均濃度每升高10 μg/m3時兒童特應性皮炎門診人次變化的百分比，定量評估空氣污染物效應，采用超額危險度（excess risk，ER）表示空氣污染物和門診人次的關聯強度。公式如下：

ER=［EXP（β×10）-1］×100%

采用單污染物模型分析蘭州市空氣污染物對兒童特應性皮炎門診人次的總體影響和滯后效應，確定具有統計學意義的高風險空氣污染物和影響最大滯后時間，進行雙污染物模型分析。并對性別、年齡（0～3歲、4～6歲、7～14歲）和季節（春季3～5月、夏季6～8月、秋季9～11月和冬季12月～次年2月）進行分層。采用R 4.1.3軟件進行分析，檢驗水準為0.05。通過改變時間的自由度（df=5、6、8）評價模型的穩定性。

2 結果

2.1 兒童特應性皮炎門診人次和空氣污染物日平均濃度的時間序列分析

蘭州市醫院兒童特應性皮炎門診人次為19 704例，日門診人次最大值為64例，日平均門診人次為11例。時間序列分析顯示，兒童特應性皮炎門診人次和空氣污染物日平均濃度存在明顯的時間波動性（圖1）。

2.2 兒童特應性皮炎門診人次和空氣污染物的分布情況

蘭州市醫院兒童特應性皮炎門診患兒男女比例為1.32∶1。其中，0～3歲人群門診人次高于其他年齡人群。空氣污染物CO、NO2、O3、PM2.5、PM10、SO2的日平均濃度分別為1192.83、48.65、93.23、47.19、114.45、19.67 μg/m3，其中，CO、NO2、O3和SO2日平均濃度均低于國家《環境空氣質量標準》（GB3095-2012）的一級標準，PM2.5、PM10日平均濃度低于國家二級標準（表1）。

2.3 空氣污染物和氣象因素的相關性分析

空氣污染物NO2、O3、PM2.5、PM10、SO2和相對濕度之間呈顯著負相關（P均<0.001）。O3與日平均氣溫呈顯著正相關（P<0.001），其余空氣污染物與日平均氣溫呈顯著負相關（P均<0.001）。CO、NO2、PM2.5、PM10和SO2兩兩之間呈正相關，其中CO和SO2呈高度相關，相關系數為0.88（P<0.001）（圖2）。

2.4 空氣污染物與兒童特應性皮炎門診人次的關系

NO2、PM2.5、PM10、SO2對兒童特應性皮炎門診人次的影響在Lag0最顯著，其濃度每升高10 μg/m3增加的ER值分別為1.29%（95% CI=-0.21%～2.82%）、1.11%（95% CI=-0.11%～2.35%）、0.13%（95% CI=-0.15%～0.41%）、1.37%（95% CI=-1.56%～4.39%），但均無統計學意義（P均>0.05）；而CO也在Lag0影響最顯著，其濃度每升高10 μg/m3，兒童特應性皮炎門診人次增加的ER值為0.05%（95% CI=0～0.10%，P=0.049）；O3在Lag07影響最顯著，其濃度每升高10 μg/m3，兒童特應性皮炎門診人次增加的ER值為7.40%（95% CI=5.31%～9.53%，P<0.001）（圖3）。

2.5 分層分析

根據單污染物模型滯后分析結果分別選擇對CO（Lag0）和O3（Lag07）影響最大的滯后時間進行分層分析，結果顯示按性別分層分析，CO和O3對兒童特應性皮炎門診人次的影響無統計學意義（P=0.276）。按年齡分層分析，0～3歲特應性皮炎患兒對CO最敏感，CO每增加10 μg/m3增加的ER值為0.09%（95% CI=0.04%～0.15%，P<0.001）；7～14歲特應性皮炎患兒對O3最敏感，O3每增加10 μg/m3增加的ER值為8.26%（95% CI=4.99%～11.64%，P<0.001）。按季節分層分析，CO在夏季和秋季對兒童特應性皮炎門診人次的影響較強，ER值分別為0.45%和0.16%（P均<0.001）；而O3在冬季對門診人次影響明顯，ER值為20.48%（P<0.001）。

2.6 雙污染物模型分析

根據單污染物模型滯后分析結果分別選擇對CO（Lag0）和O3（Lag07）影響最大的滯后時間進行雙污染物模型擬合。只引入SO2后，CO對兒童特應性皮炎門診人次的ER值增高且有統計學意義（P=0.043），分別引入NO2、O3、PM2.5、PM10后，CO對兒童特應性皮炎門診人次的ER值減小但無統計學意義（P均>0.05）。分別引入PM2.5、PM10、CO、NO2、SO2后，O3對研究人群的ER值關聯增強且具有統計學意義（P<0.001）（表2）。

2.7 敏感性分析

根據單污染物模型分析結果分別選擇對CO（Lag0）和O3（Lag07）影響最大的滯后時間，通過改變時間自由度進行敏感性分析，結果顯示模型擬合較好，蘭州市空氣污染物和兒童特應性皮炎門診人次之間的關聯穩健（表3）。

3 討論

本研究通過構建GAM模型分析蘭州市空氣污染物對兒童特應性皮炎門診人次的影響，結果顯示CO、O3日平均濃度的升高是兒童特應性皮炎門診人次的危險因素。

本研究發現，蘭州市CO日平均濃度升高顯著增加了兒童特應性皮炎門診人次，與Park等［8］研究結論一致。在所有空氣污染物與特應性皮炎的時間序列研究中CO相關的研究數量偏少［8，9-11］。個體研究和回顧性研究均證實CO與特應性皮炎癥狀及嬰幼兒濕疹患病率呈顯著正相關［12-15］。但CO對特應性皮炎的致病機制仍不清楚。CO是一種常見的有毒氣體，可在燃料不充分燃燒時產生，因對血紅蛋白有高親和力而抑制循環中氧氣的轉運。內源性CO是一種氣體信號分子，可與血紅素鐵原子結合，激活鳥苷酸環化酶，從而抑制細胞信號分子，如p38、絲裂原活化蛋白激酶、核因子κB和NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3炎癥小體。CO還能通過調節T細胞的增殖和分化來靶向免疫反應，是一種很有前景的治療介質［16］。CO對特應性皮炎的作用機制可能較為復雜，尚需通過深入的細胞和動物實驗加以驗證。

本研究結果顯示，蘭州市O3日平均濃度升高顯著增加了兒童特應性皮炎門診人次，且影響存在顯著的滯后效應，在Lag07最強，與既往一些研究結論相似［10，17-18］。然而，O3和特應性皮炎的關聯尚存在爭議［8，19-20］，這可能與其復雜的多重作用機制有關。O3可通過紫外線照射從硝酸鹽、碳氫化合物和揮發性有機化合物等多種污染物中衍生出來。O3已被證實對皮膚、黏膜具有不良影響，與氧化應激的產生密切相關，是兒童和成人哮喘加重最常見的非感染性環境因素之一。回顧性隊列研究發現O3產后暴露會加重特應性皮炎患兒哮喘［21］。體外實驗也證實O3通過各種通路誘導皮膚內炎癥小體復合物的激活，促進炎癥性皮膚病的發生和發展［22］。然而，O3對特異性皮炎也具有保護作用。O3最初作為強氧化劑用于醫學殺菌，現已被廣泛應用于皮膚病治療，相關機制涉及鎮痛、抗菌、免疫調節、生物合成、抗氧化防御、促血管舒張和參與表觀遺傳修飾等。研究發現，局部O3療法有殺菌和抗炎作用，能夠恢復特應性皮炎的微生物組多樣性［23-24］。

對于其他空氣污染物，本研究未發現對兒童特應性皮炎有顯著影響。有研究發現PM暴露與特應性皮炎門診人次存在顯著正相關［8，25-26］，且是獨立的危險因素之一。PM主要來自森林火災、工業燃燒、汽車尾氣和吸煙等，由空氣中不溶性微粒如多環芳烴和可溶成分如氣體和離子組成。受其來源、形成方式、粒徑大小、所處地域及氣象條件等因素影響，PM的來源和組成較為復雜，對不同疾病的影響亦存在差異［27］。PM對循環和呼吸系統的危害已被證實［28］。Mancebo等［29］研究發現PM對皮膚也存在負面影響，其可通過氧化應激和腫瘤壞死因子α-絲裂原活化蛋白激酶-應激活化蛋白激酶途徑滲透皮膚屏障，破壞角質層完整性，下調細胞角蛋白、絲聚蛋白和E-鈣黏蛋白的表達，并增加基質金屬蛋白酶的表達。PM還可增加活性氧的產生，加劇皮膚氧化損傷，導致紅斑、水腫和瘙癢等癥狀，進一步破壞皮膚屏障［30］。此外，PM可通過誘導正常皮膚微生物組的變化，減少常駐菌群，增加金黃色葡萄球菌定植［31］。國內外的多項研究均發現NO2、SO2與特應性皮炎門診人次呈正相關［9，19，25，32-33］。本研究團隊前期分析蘭州市2013至2017年空氣污染物對特應性皮炎門診人次的影響，發現NO2、SO2日平均濃度升高會增加特應性皮炎門診人次［32］。但本研究未得到相似的結果，這可能與環境治理后空氣污染物SO2濃度顯著下降、患兒疾病管理加強等因素有關。

相關性分析和雙污染物模型分析顯示，CO和SO2有較強的相關性，且CO、SO2、O3和PM對兒童特應性皮炎門診人次的影響存在協同效應。年齡分層分析顯示0～3歲患兒對CO日平均濃度升高最敏感，7～14歲患兒對O3日平均濃度升高敏感。季節分層分析顯示CO在夏、秋季影響明顯，O3在冬季影響顯著，這可能與空氣污染物和氣象因素（溫度、濕度）的交互作用有關，也可能與當地工業分布及生產活動相關。兒童在夏季和冬季有寒暑假，在一定程度上增加了戶外暴露的機會和時長。本研究未發現CO和O3對兒童特應性皮炎存在性別差異，但韓國的一項研究發現O3明顯加重男孩特應性皮炎的癥狀［17］。其原因可能與男孩和女孩的免疫發育、行為模式、腸道菌群及空氣污染物在家庭環境和研究環境分布等相關，具體機制還需要進一步探討。

本研究存在一些局限性。首先，本研究為回顧性研究，數據來源于蘭州市3家綜合性三甲醫院，研究人群可能存在選擇偏倚，且未控制過敏、遺傳、生活習慣等引發特應性皮炎的潛在因素。其次，本研究采用4個站點監測的空氣污染物濃度作為個體暴露濃度，可能導致暴露測量的誤差；同時，模型采用平均值，沒有考慮極端氣象因素和空氣污染物的暴露，低估了極端值的影響。此外，兒童通常在室內停留時間較長，取暖設備、烹飪、吸煙等造成的室內空氣污染物也可能會影響特應性皮炎患兒的病情變化。

綜上，本研究結果顯示，蘭州市CO、O3日平均濃度升高是兒童特應性皮炎門診人次增加的危險因素，CO在夏、秋季影響明顯，O3在冬季影響顯著。0～3歲特異性皮炎患兒對CO日平均濃度升高敏感，7～14歲特異性皮炎患兒對O3日平均濃度升高敏感。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明 李璨：研究選題及設計、數據分析及解釋、撰寫全文并對文章進行核修；王菲：研究選題和數據搜集、對關鍵性學術內容進行修訂、對修改后的文稿進行審閱；何苑：研究選題、統計學指導、核修和審閱文稿；石春蕊：研究選題、設計以及審閱文稿

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-10-25）