中藥單體及復方通過調控PI3K/Akt信號通路防治心肌缺血再灌注損傷的研究進展

〔摘要〕 再灌注治療是急性心肌梗死（acute myocardial infarction， AMI）的常用防治手段，但在改善供血的過程中可能誘發心率失常、心肌細胞凋亡等一系列損傷，即心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia-reperfusion injury， MIRI）。現代中醫學家認為MIRI的基本病機是本虛標實，本虛以氣虛、陽虛為主，標實多為痰濁、瘀血，通常以虛實夾雜者多見，治療當以扶正祛邪兼顧。磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B， PI3K/Akt）信號通路在防治MIRI過程中對心肌細胞的存活和功能發揮具有重要作用。該通路參與介導細胞增殖、生長、存活等生理過程，又可調控心肌細胞凋亡、自噬、氧化應激和炎癥反應等多種病理過程，此雙向調節作用與中醫學的“扶正祛邪”理論不謀而合。基于此，對中藥防治MIRI與PI3K/Akt信號通路的關系進行綜述，以期為MIRI的治療和新藥開發提供參考。

〔關鍵詞〕 心肌缺血再灌注損傷；急性心肌梗死；磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路；中醫藥；綜述

〔中圖分類號〕R285.5" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.06.028

Research progress in preventing and treating myocardial ischemia-reperfusion injury through regulation of the PI3K/Akt signaling pathway by monomers and compound formulas of Chinese medicines

ZHAN Jiayi1， YANG Yuanyuan1， ZHAN Jiaguo2， CHEN Xiangyun3， LI Yaofeng3*

1. Cancer Hospital of Chongqing University， Chongqing 400030， China; 2. School of Graduate， Tianjin University of

Chinese Medicine， Tianjin 301617， China; 3. School of Basic Medicine， Guizhou University of Chinese Medicine，

Guiyang， Guizhou 550025， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Reperfusion therapy is a common method for preventing and treating acute myocardial infarction （AMI）， but it may induce a series of injuries such as arrhythmia and cardiomyocyte apoptosis in the process of improving blood supply， which is called myocardial ischemia-reperfusion injury （MIRI）. Modern Chinese medicine practitioners believe that the basic pathogenesis of MIRI is deficiency in root and excess in manifestation， with qi deficiency and yang deficiency as the main causes of deficiency root， and phlegm-turbidity and blood stasis as the main causes of excess manifestation. The combination of deficiency and excess is commonly seen， and the treatment should focus on reinforcing healthy qi to eliminate pathogenic factors. The PI3K/Akt signaling pathway plays an important role in the survival and functional activities of cardiomyocytes during the prevention and treatment of MIRI. This pathway participates in mediating physiological processes such as cell proliferation， growth， and survival， and can also regulate various pathological processes such as myocardial cell apoptosis， autophagy， oxidative stress， and inflammatory response. This bidirectional regulatory effect coincides with the theory of \"reinforcing healthy qi to eliminate pathogenic factors\" in Chinese medicine. Based on this， this paper reviews the relationship between Chinese medicine in preventing and treating MIRI and the PI3K/Akt signaling pathway， aiming to provide references for the treatment of MIRI and the development of new drugs.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 myocardial ischemia-reperfusion injury; acute myocardial infarction; PI3K/Akt signaling pathway; Chinese medicine; review

據《中國心血管健康與疾病報告2022概要》顯示，我國在心血管病救治方面取得長足進步，但心血管疾病仍然是導致我國城鄉居民死亡的首要因素[1]。其中急性心肌梗死（acute myocardial infarction， AMI）是導致心血管疾病死亡最直接的誘因，也是全球發病率和死亡率最高的疾病[2]。盡早采用經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention， PCI）、冠狀動脈旁路移植術等再灌注療法以恢復心肌組織供血供氧，是挽救AMI的最有效手段。然而通過再灌注改善心肌供血的過程中常誘發心率失常、心肌細胞凋亡等進一步損傷，稱為心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia-reperfusion injury， MIRI）。MIRI的發病機制較為復雜，眾多路徑及病理生理過程與之相關，主要涉及心肌再灌注時氧化應激、線粒體功能障礙、鈣超載、炎性反應、細胞凋亡、自噬和免疫反應等多個環節[3-4]。磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B， PI3K/Akt）是一條促存活激酶信號通路，也是再灌注損傷挽救激酶（reperfusion injury salvage kinase， RISK）途徑的關鍵信號通路[5]，可促使心肌組織在缺血/再灌注（ischemia/reperfusion， I/R）期間抗氧化應激、炎癥、凋亡和自噬等不良反應以及抑制線粒體功能障礙，對MIRI具有強大的心肌保護作用[6]。

諸多研究表明，PI3K/Akt信號通路參與中藥防治MIRI的作用，是中醫藥防治MIRI的重要潛在靶點。深入探究PI3K/Akt信號通路在中醫藥防治MIRI中的作用和具體機制，具有重要的研究價值和臨床意義。

1 PI3K/Akt信號通路在MIRI中的作用

PI3K是一個脂質激酶家族，同時具有絲氨酸/蘇氨酸激酶和磷脂酰肌醇激酶的雙重活性，其活化受G蛋白偶聯受體、酪氨酸激酶和Ras超家族等上游分子的影響[7]。Akt屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是PI3K下游的關鍵活性靶標，活化的Akt通過調節下游的多種效應器，引起PI3K/Akt信號通路的一系列級聯反應[8]。以往研究表明，PI3K/Akt信號通路在MIRI病理發生發展過程中，涉及調控氧化應激、炎癥反應、細胞凋亡、自噬和能量代謝等多種生物學效應[6]。糖原合成酶激酶-3β（glycogen

synthase kinase-3β， GSK-3β）是Akt的重要下游靶標，參與調節細胞代謝、遷移、凋亡、擴散和炎癥等多種生物活性。PI3K/Akt/GSK-3β可以通過抑制線粒體損傷誘導的心肌細胞凋亡[9]、減輕炎癥反應[10]發揮防治MIRI的作用。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）參與調節細胞代謝、增殖和自噬機制，激活PI3K/Akt/mTOR信號通路可抑制再灌注心肌細胞自噬[11]、減輕炎癥反應[12]，起到保護MIRI的作用。核因子-κB（nuclear factor-kappa B， NF-κB）在細胞的炎癥反應、免疫應答等過程中起關鍵作用，激活PI3K/Akt/NF-κB信號通路可抑制心肌細胞凋亡和炎癥，從而減輕MIRI[13]。內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase， eNOS）廣泛存在于血管內皮細胞和心肌細胞中，是調控內源性一氧化氮（NO）生成的關鍵因子。研究表明，PI3K/Akt/eNOS信號通路可通過抗氧化應激、炎癥反應和細胞凋亡對MIRI起保護作用[14]。FoxO是叉頭框轉錄因子家族（forkhead box， Fox）的O亞族，在調節細胞生長代謝、氧化應激和細胞凋亡等方面發揮重要作用。FoxO蛋白在心肌細胞缺氧狀態下被活化，從而激活PI3K/Akt/FoxO信號通路，抑制心肌細胞凋亡[15]。缺氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α， HIF-1α）參與機體對氧化應激的適應性反應，通過抑制心肌細胞活性氧的過量產生來穩定線粒體的結構和功能；激活PI3K/Akt/HIF-1α信號通路可以抑制MIRI大鼠心肌細胞和H9c2細胞氧化應激和炎癥反應，從而減少心肌細胞損傷[16-17]。

2 中醫藥調控PI3K/Akt信號通路防治MIRI的中醫基礎理論淺談

傳統中醫理論沒有MIRI的概念，現代中醫學將其歸屬于“心悸”“怔忡”“胸痹”“真心痛”等范疇。MIRI的中醫病機屬“本虛標實”，本虛主要為氣虛、陽虛，標實包括痰濁、寒凝、氣滯、血瘀等病理因素，通常為虛實交錯，相間為病[18]。《素問·刺法論篇》載：“正氣存內，邪不可干。”《素問·評熱病論篇》曰：“邪之所湊，其氣必虛。”正氣虧損是疾病發生的根本條件，邪氣侵襲是致病的外在誘因。正氣充沛，外邪不可入里；反之外邪入里，表明正氣已虛。而正虛之處，即是容邪之所。心陽不振，正氣虛損無以抗邪，心脈痹阻，即胸痹而痛，治當扶正祛邪，病從以順。

研究表明，中醫藥可以調控PI3K/Akt信號通路，通過抑制心肌細胞凋亡、自噬、氧化應激、炎癥、內質網應激以及保護內皮細胞等病理生理過程防治MIRI[6]。PI3K/Akt是RISK途徑的一條促存活激酶信號通路，既參與介導細胞增殖、生長、存活、代謝等多種細胞生理過程，又可通過抗氧化應激、炎癥反應和細胞自噬以及抑制線粒體功能障礙和心肌細胞凋亡達到心肌保護作用[6]。這種雙向調控作用的相通性與中醫理論中“扶正祛邪”觀念有異曲同工之處。

3 中藥單體及復方調控PI3K/Akt信號通路治療MIRI的研究進展

目前，中醫藥治療MIRI逐漸被醫學研究者重視。在PCI術后患者通過服用中藥，可預防血管的再次栓塞和并發癥，既減輕患者的經濟負擔，又改善患者的癥狀，因而，研制可以改善PCI術后損傷的中藥有重要的臨床應用價值。PI3K/Akt信號通路在防治MIRI過程中對心肌細胞的存活和功能發揮具有重要作用。基于PI3K/Akt信號通路探索中藥防治MIRI的研究，可為MIRI的治療和新藥開發提供參考。因此，聚焦PI3K/Akt信號通路綜述近年來中藥單體及復方防治MIRI的研究進展。

3.1" 中藥單體化合物

中藥單體是從傳統中藥材中提取純化的單一有效成分，更易于標準化和質量控制。在治療MIRI方面具有針對性強、安全性高和可用于個性化醫療等優勢。研究發現，可以通過調控PI3K/Akt信號通路防治MIRI的中藥單體，主要有黃酮類、糖苷類、酚類、生物堿類、醌類和苯丙酸類等。詳見表1。

3.1.1" 黃酮類" B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）是一種抗凋亡蛋白，而Bcl-2相關X蛋白（B-cell lymphoma-2 related X protein， Bax）則通過增強線粒體釋放細胞色素C（Cyt-C）來誘導細胞凋亡。激活Akt-1基因既可以促進抑凋亡基因Bcl-2的表達，同時又能抑制促凋亡基因Bax的表達[19-20]。大鼠體內實驗研究表明，槲皮素預處理可以通過激活PI3K/Akt信號通路，上調GSH、SOD、CAT、GSH-Px、GR的表達和Bcl-2/Bax比率，下調MDA、TNF-α、CRP和IL-1β的表達，通過減少氧化應激、抑制炎癥反應和細胞凋亡，發揮治療MIRI的作用[21]。在缺氧和饑餓等惡劣情況下，機體會促進微管相關蛋白1輕鏈3（microtubule-associated protein1light chain 3， LC3）和自噬相關蛋白芐氯素-1（Beclin-1）的表達而形成自噬小體。自噬過程中LC3-I不斷向LC3-II轉化，所以LC3-II/LC3-I和Beclin-1隨自噬水平升高而不斷增加[22]。葛根素預處理可下調缺氧/復氧（hypoxia/reoxygenation， H/R）心肌細胞LC3-II/LC3-I的比率，通過調控PI3K/Akt信號通路抑制自噬對MIRI具有保護作用[23]。柚皮苷預處理能減輕MIRI大鼠舒縮功能障礙，可通過調控PI3K/Akt信號通路抑制細胞凋亡、氧化應激和自噬來治療MIRI[24]。柚皮素是柚皮苷的主要代謝產物，柚皮素可以通過上調糖尿病MIRI大鼠心肌miR-126-PI3K/Akt軸來降低心肌酶水平，增加心肌活力，抑制心肌氧化應激損傷，改善心功能[25]。川陳皮素預處理可顯著降低MIRI大鼠心肌細胞凋亡數量，上調p-PI3K和p-Akt的水平，下調GRP78、Caspase-12和CHOP等內質網應激（ERS）相關信號分子的水平，提示川陳皮素可能通過調控PI3K/Akt信號通路干預ERS介導的心肌細胞凋亡來緩解MIRI[26]。山柰素預處理可通過調控PI3K/Akt/GSK-3β信號通路改善心功能，縮小心肌梗死范圍[10]。黃芩苷通過調控PI3K/Akt信號通路促進NO釋放，抑制MIRI大鼠心臟微血管內皮細胞壞死，并抑制RIP1、RIP3、p-MLKL和NF-κB的信號傳導來減輕心肌細胞凋亡和炎癥反應[13，27]。淫羊藿苷是淫羊藿的主要黃酮類化合物，可通過調控PI3K/Akt信號通路，顯著降低MIRI大鼠心肌細胞凋亡、炎性損傷和氧化應激損傷情況[28]。曲克蘆丁通過調節PI3K/Akt信號通路減少MIRI大鼠心肌梗死面積，抑制炎癥反應和心肌細胞凋亡[29]。6-姜酚預處理可通過激活PI3K/Akt信號通路抑制MIRI大鼠的心肌凋亡，改善心功能，減少心肌梗死面積[30]。

3.1.2" 糖苷類" 三七皂苷R1預處理可以通過調節PI3K/Akt信號通路，抑制心肌細胞凋亡和炎癥反應，降低氧化應激來改善MIRI[31]。黃芪甲苷通過激活PI3K/Akt信號通路下調ROS、CK、LDH、Caspase-3和Ca2+水平，上調MMP和Bcl-2/Bax比值，抑制MIRI大鼠心肌細胞凋亡，減少心律失常的發生率和心肌梗死面積[32]。人參皂苷Rb1可通過PI3K/Akt/mTOR信號通路抑制MIRI大鼠心肌細胞自噬，提高H/R誘導的H9c2細胞存活率[11]。紅景天苷預處理可減少H/R誘導的H9c2心肌細胞凋亡，增強其細胞活力，顯著改善MIRI大鼠心功能；此外，該研究還顯示，miR-378a-3p可能通過IGF1R/PI3K/Akt信號通路參與紅景天苷防治MIRI的作用[33]，提示中藥可通過microRNAs調控PI3K/Akt通路干預MIRI，這或許成為一種新策略。

3.1.3" 酚類" 在MIRI細胞模型實驗中，白藜蘆醇能顯著增強細胞活力，減少心肌酶的釋放，提高線粒體抗氧化能力，然而PI3K抑制劑可逆轉以上作用，提示PI3K/Akt通路參與白藜蘆醇減輕MIRI的作用[34]。丹參素是丹參的主要活性成分，研究表明丹參素能提高H9c2心肌細胞活力，上調Bcl-2/Bax比值并下調Caspase-3表達，通過激活PI3K/Akt和ERK1/2信號通路抑制心肌細胞凋亡[35]。丁香酸預處理顯著增加PI3K、Akt和GSK-3β的磷酸化水平，上調Bcl-2/Bax比率和Cyt-C的含量，下調Caspase-3、Caspase-9的表達，通過抑制心肌細胞凋亡減輕大鼠MIRI[9]。姜黃素預處理能顯著縮小MIRI大鼠心肌梗死范圍，降低心肌酶的漏出及增強心肌細胞抗氧化能力，上調p-mTOR、p-Akt表達和Bcl-2/Bax比率，姜黃素通過激活PI3K/Akt信號通路，抑制炎癥反應、細胞凋亡和氧化應激來保護再灌注期心肌[36]。虎杖苷可通過激活PI3K/Akt信號通路顯著改善糖尿病MIRI大鼠左心室功能，抑制氧化應激和硝化應激損傷[37]。丹酚酸B可以顯著改善MIRI大鼠左心室功能，減少心肌梗死范圍，減輕炎癥反應和細胞凋亡，上調p-Akt蛋白的表達，下調HMGB1蛋白的表達，表明PI3K/Akt信號通路參與丹酚酸B改善MIRI的作用[38]。丁香酸預處理可通過PI3K/Akt/GSK-3β信號通路減輕線粒體損傷誘導的MIRI大鼠心肌細胞凋亡，上調p-PI3K、p-Akt、p-GSK-3β和Bcl-2的表達，并下調Caspase-3、Caspase-9和Bax的表達，表明丁香酸對MIRI的保護作用涉及調控PI3K/Akt信號通路[9]。

3.1.4" 生物堿" 黃連素能防護MIRI小鼠心肌損傷，一方面通過調控NF-κB信號通路來抑制炎性反應，另一方面通過調控PI3K/Akt信號通路下調Apaf-1、Caspase-3和Caspase-9的表達，促進Bad、Bcl-xl和p53蛋白的表達來抑制心肌細胞凋亡[39]。去甲烏藥堿是中藥烏頭的關鍵活性成分，去甲烏藥堿以β2-AR依賴的方式減輕小鼠MIRI，促進p-Akt的表達，下調心肌細胞Caspase-3、Caspase-9的表達，通過β2-AR/PI3K/Akt信號通路抑制心肌細胞凋亡[40]。內質網（ER）參與蛋白質的生物合成、包封、加工、排泄和運輸，MIRI會引起內質網穩態的破壞，導致蛋白的合成和組裝等過程紊亂。黑胡椒和長胡椒中的活性成分胡椒堿能通過激活PI3K/Akt信號通路，抑制內質網應激導致的細胞凋亡而對H/R誘導的心肌細胞起到保護作用，說明了調控內質網應激對防護MIRI損傷的重要性，此項研究也為MIRI治療提供新的治療方向[41]。

3.1.5" 醌類" 紫草素是紫草中的活性成分，紫草素預處理能顯著上調H/R處理的H9c2細胞中p-Akt和p-GSK-3β的表達，減少LDH釋放，抑制心肌細胞凋亡并增加心肌細胞活力，這種保護作用涉及PI3K/Akt信號通路的參與[42]。

3.1.6" 苯丙酸類" 北五味子乙素是中藥北五味子的活性成分，北五味子乙素可顯著減少MIRI大鼠心肌梗死范圍，上調p-Akt蛋白的表達，下調Caspase-3的表達，通過激活PI3K/Akt信號通路改善心肌功能[43]。

3.2" 中藥復方

中藥復方是指將多味中藥按照合理配伍和工藝制成的藥物。復方不僅結合了多個單體的優勢，也可能通過單體間相互作用產生新的藥理活性，使其在治療疾病方面具有更廣泛的應用范圍。MIRI的作用機制較為復雜，中藥復方更有利于發揮多環節、多通路協同作用的效果。結合MIRI本虛標實的病因病機，近年來研究發現，用中藥復方治療MIRI的治法主要包括益氣通脈法、化痰散結法、理氣活血法、益氣養陰活血法和回陽固脫法等。詳見表2。

3.2.1" 益氣通脈法" 芪參益氣滴丸由降香、丹參、黃芪、三七4味藥組成，具有活血止痛、益氣通脈的功效。雖然在網絡藥理學研究中，該方治療MIRI的KEGG關鍵通路并未涉及PI3K/Akt信號通路[44]；但在何貴新等[45]的實驗研究中，芪參益氣滴丸能通過PI3K/Akt信號通路，改善MIRI巴馬小型豬心功能和血流動力學指標，降低血清中心肌酶的漏出情況，從而起到保護心臟作用。通心絡膠囊由人參、全蝎、蜈蚣、水蛭、土鱉蟲、蟬蛻、冰片等藥組成，具有益氣活血、通絡止痛的作用，臨床常用于治療冠心病心絞痛（心氣虧虛、瘀血阻絡證）；現代藥理學研究發現，通心絡膠囊能激活PI3K/Akt和ERK1/2信號通路，上調MIRI大鼠心肌eNOS mRNA表達情況和SOD含量，明顯改善心功能，縮小心肌梗死范圍[46]。

3.2.2" 化痰散結法" 栝樓薤白半夏湯是用于治療胸痹心痛的古方，由薤白、栝樓、半夏3味藥組成，具有祛痰寬胸、通陽散結的功效。石月萍等[47]研究發現，栝樓薤白半夏湯預處理能激活PI3K/Akt信號通路，上調心肌組織中Bcl-2/Bax比率，抑制心肌細胞凋亡，從而減少MIRI大鼠心肌酶的漏出情況，提示栝樓薤白半夏湯可以通過PI3K/Akt信號通路抑制細胞凋亡發揮心肌保護作用。小陷胸湯由瓜蔞、半夏、黃連3味藥組成，具有寬胸散結、清熱化痰的功效。網絡藥理學預測結果表明，小陷胸湯可能通過激活Akt-1、MMP-9、IL-1B等多靶點和調控PI3K/Akt、IL-17等多條通路防治MIRI[48]。黃連溫膽湯由黃連、半夏、枳實等中藥組成，具有清熱燥濕、理氣化痰的功效。黃連溫膽湯能提高缺氧復氧誘導的H9c2細胞SOD活性，上調p-PI3K和p-Akt的表達和Bcl-2/Bax比率，下調ROS和MDA含量，通過激活PI3K/Akt信號通路減輕MIRI[49]。

3.2.3" 理氣活血法" 冠心丹參方由降香油、三七、丹參3味藥組成，具有活血化瘀，理氣止痛的功效，是臨床用于治療冠心病、心絞痛和動脈粥樣硬化等心臟疾病的常用中藥復方制劑。冠心丹參方可以上調雌激素受體β的表達，通過PI3K/Akt信號通路改善MIRI誘導的心室重塑[50]。復方丹參滴丸由冰片、丹參、三七3味藥組成，具有理氣止痛、活血化瘀的功效。QIN等[51]研究發現，復方丹參滴丸通過調控PI3K/Akt信號通路顯著上調心肌組織中p-eNOS、Bcl-2蛋白的表達，下調MDA水平和Caspase-3蛋白表達，抑制心肌細胞凋亡，改善心肌梗死范圍。此外，復方丹參滴丸可以通過多組分協同作用同時調節MAPK、PI3K/Akt和 PPAR信號通路，發揮保護心肌損傷、抑制心肌細胞凋亡、改善炎癥損傷的作用[52]。黃蛭口服液由大黃、水蛭、牛蒡子組成，具有行氣化濁、活血化瘀的功效。李建功等[53]通過網絡藥理學和分子對接研究發現，黃蛭口服液主要通過調控Akt-1、JUN、TNF等關鍵靶點，調節PI3K/Akt信號通路、TNF信號通路和HIF-1信號通路等多通路治療MIRI。理氣活血滴丸由大果木姜子、薤白、川芎、冰片4味藥組成，具有溫陽寬胸、理氣活血的功效。研究發現，理氣活血滴丸通過激活PI3K/Akt/GSK-3β信號通路減輕MIRI大鼠的心肌損傷，減輕氧化應激損傷，降低炎癥反應[54]。活血解毒方由芍藥、女貞子和黃連組成，在我國廣泛用于治療缺血性心臟病。活血解毒方預處理通過上調p-mTOR、p-Akt、Bcl-2、p62和LC3-I/LC3-II比率，下調Beclin-1表達，激活PI3K/Akt/mTOR信號通路減少細胞自噬來改善MIRI[55]。

3.2.4" 益氣養陰活血法" 益氣養陰活血療法是參麥注射液和丹參注射液聯合應用的治療方法，具有益氣養陰、活血化瘀的功效，臨床常用于治療冠心病、MIRI、心力衰竭等心血管疾病。線粒體膜通透性轉換孔（mPTP）與細胞的生存，凋亡以及活性氧的產生等密切相關。正常情況下，mPTP處于關閉狀態，心肌缺血再灌注后，線粒體鈣超載及氧化應激反應等會導致mPTP的開放，進而造成嚴重的心肌損傷。李玉紅等[56]研究表明，益氣養陰活血方預處理能激活PI3K/Akt和ERK1/2信號通路，抑制mPTP的開放，減少大鼠離體心臟MIRI的心肌梗死范圍。此外，益氣養陰活血療法也能通過這兩條通路減少mPTP的開放，抑制ROS過度產生和鈣超載，對H/R離體大鼠心肌細胞起到保護作用[57]。

3.2.5" 回陽固脫法" 干姜附子湯由干姜和附子兩味藥組成，在四逆湯方中去掉和緩藥性的甘草，回陽救逆之效更速，已廣泛應用于心血管疾病。網絡藥理學研究結果顯示，Akt-1、IL-6、TNF、MAPK-3和 TP-53是干姜附子湯治療MIRI的核心靶點，PI3K/Akt/GSK-3β信號通路是其發揮作用的重要靶標[58]。體外驗證實驗表明，干姜附子湯預處理通過增加SOD、Na+-K+-ATP和Ca2+-Mg2+-ATP的活性并降低MDA含量，明顯上調了Bcl-2/Bax比率，顯著提高H/R損傷的H9c2細胞存活率，降低細胞凋亡率；在體實驗研究顯示，干姜附子湯預處理可以通過PI3K/Akt/GSK-3β信號通路顯著減少MIRI大鼠心肌梗死面積，改善心肌組織的病理學損傷和線粒體腫脹程度，降低心肌細胞凋亡率。這些結果均證實，干姜附子湯通過激活PI3K/Akt/GSK-3β信號通路以減少線粒體缺氧損傷和心肌細胞凋亡來發揮治療MIRI的作用[58]。參附注射液由紅參和附片兩味藥組成，具有回陽益氣固脫的功效。賈合磊等[59]利用MIRI模型大鼠和細胞實驗研究發現，參附注射液預處理可以通過調控PI3K/Akt/mTOR信號通路上調p62蛋白的表達并下調LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比率和Beclin-1的表達，抑制自噬小體的形成，來調控自噬途徑，降低MIRI大鼠血清中心肌酶的漏出情況，減少心肌梗死范圍，改善MIRI損傷。

4 小結

綜上研究表明，PI3K/Akt信號通路是中藥單體和復方防治MIRI的重要通路，并且針對MIRI的不同證型的中藥方劑均與調控PI3K/Akt信號通路有密切關系。在再灌注期間激活PI3K/Akt信號通路，一方面參與介導心肌細胞的增殖、生長、存活等正常代謝過程，調節心肌內環境穩態，與中醫學的“扶正”觀念契合；另一方面抑制心肌細胞凋亡、氧化應激損傷和自噬，與中醫“祛邪”的觀點相符，發揮著雙向調控作用。PI3K/Akt信號通路通過這種“扶正祛邪”的雙向調控作用，對MIRI提供強大的心肌保護作用。

另外，在既往中醫藥防治MIRI的研究中，發現PI3K/Akt與ERK1/2、NF-κB、MAPK、PPAR等通路存在協同作用關系。在今后的研究中可多思考以下問題：（1）中藥具有多靶點、多通路協同作用的特點，PI3K/Akt在其他通路中的串擾影響和與其他通路協同治療MIRI的研究有待進一步挖掘。（2）以PI3K/Akt信號通路為切入點，探索中西醫結合防治MIRI的新思路。（3）PI3K/Akt信號通路同樣是MIRI內源性保護機制的關鍵通路，中醫藥聯合內源性保護策略可能為防治MIRI提供重要方案。

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