寒濕阻滯型腰痛大鼠模型構建及獨活寄生湯干預效果的實驗研究

〔摘要〕 目的 構建大鼠寒濕阻滯型腰痛動物模型，評估獨活寄生湯對該模型的干預效果。方法 24只雄性SD大鼠適應性喂養7 d后，隨機分為空白組、模型組和獨活寄生湯組。空白組僅腹腔注射戊巴比妥鈉麻醉，模型組、獨活寄生湯組在腹腔注射戊巴比妥鈉麻醉下行“腰椎后柱結構部分切除術”，并在寒濕環境下飼養6周。造模2周后，空白組、模型組予等體積蒸餾水灌胃，獨活寄生湯組予獨活寄生湯18.6 g/（kg·d）灌胃，均連續灌胃4周。比較各組大鼠一般情況、自發性疼痛行為學評分和神經功能評分，CT三維成像評估脊柱生理曲度形態改變情況，椎間盤組織病理切片評估椎間盤髓核病變程度。結果 造模后1周，與空白組比較，模型組、獨活寄生湯組開始出現少動、皮毛無光澤、嗜睡蜷縮、反應遲鈍、大便稀溏表現，體質量減輕（P＜0.05），自發性疼痛行為學評分和神經功能評分升高（P＜0.05）；給藥后3周，與模型組比較，獨活寄生湯組疼痛行為學評分和神經功能評分降低（P＜0.05）。給藥后4周，與模型組比較，獨活寄生湯組大鼠脊柱CT三維成像形態退變不明顯，椎間盤組織病理切片顯示，獨活寄生湯組椎間盤髓核病變不明顯。結論 “腰椎后柱結構部分切除術+寒濕環境飼養”可成功構建SD大鼠寒濕阻滯型腰痛動物模型，獨活寄生湯對該模型有較好的干預效果。

〔關鍵詞〕 腰痛；寒濕阻滯；獨活寄生湯；動物模型；腰椎間盤退變

〔中圖分類號〕R285.5" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.06.007

Experimental study on construction of rat model of lower back pain due to cold dampness stagnation and intervention effects of

Duhuo Jisheng Decoction

TANG Xiaokang， XIAO Ke， WANG Pan， QIU Liguo， ZHOU Changzheng， TANG Chengjian*

The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To construct the rat model of lower back pain due to cold dampness stagnation， and to evaluate the intervention effects of Duhuo Jisheng Decoction （DHJSD） on this model. Methods After 7 d of adaptive feeding， 24 male SD rats were randomized into blank group， model group， and DHJSD group. The blank group was only anesthetized by intraperitoneal injection of pentobarbital sodium， while the model group and DHJSD group were anesthetized by intraperitoneal injection of pentobarbital sodium for \"partial resection of posterior column structure of the lumbar spine\" and were fed in a cold and humid environment for six weeks. After two weeks of modeling， the blank group and model group were given an equal volume of distilled water by gavage， while the DHJSD group was administered DHJSD 18.6 g/（kg·d） by gavage for four consecutive weeks. The general condition， spontaneous pain behavior score， and neurological function score of rats in each group were compared. CT three-dimensional imaging was used to evaluate the morphological changes of the spinal physiological curvature， and the pathological section of intervertebral disc tissue was used to evaluate the severity of intervertebral disc nucleus pulposus lesions. Results After one week of modeling， compared with the blank group， the model group and the DHJSD group began to exhibit less movement， dull fur， drowsiness and curling up， slow response， loose stool， weight loss （Plt;0.05）， and increased spontaneous pain behavior score and neurological function score （Plt;0.05）. After three weeks of administration， compared with the model group， the pain behavior score and neurological function score of the DHJSD group decreased （Plt;0.05）. After four weeks of administration， compared with the model group， the spinal CT three-dimensional imaging showed no significant morphological degeneration in the DHJSD group， and the pathological section of intervertebral disc tissue also showed no obvious intervertebral disc nucleus pulposus lesions in the DHJSD group. Conclusion The method of \"partial resection of posterior column structure of the lumbar spine+feeding in a cold and humid environment\" can successfully construct the SD rat model of low back pain due to cold dampness stagnation， and DHJSD has good intervention effects on this model.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 lower back pain; cold dampness stagnation; Duhuo Jisheng Decoction; animal model; intervertebral disc degeneration

腰痛是造成巨大社會負擔，嚴重影響人類生存質量的重大問題[1]。腰椎間盤退變（intervertebral disk

degeneration，IDD）是臨床上腰痛疾病發生與發展的重要原因[2]。IDD引起的腰痛屬中醫學“腰痛”范疇，多因機體肝腎虧虛，風寒濕邪雜至，致使人體氣血不通、骨節錯亂，是本虛標實、虛實夾雜之證。獨活寄生湯出自《備急千金要方·卷八治諸風方》，長于祛風濕、止痹痛、補肝腎、益氣血，其在腰痛的治療上運用較為普遍。本實驗通過“腰椎后柱結構部分切除術+寒濕環境飼養”構建SD大鼠寒濕阻滯型腰痛動物模型，并用獨活寄生湯對其進行干預，以期為評估獨活寄生湯治療寒濕阻滯型腰痛療效提供實驗依據。

1 材料與方法

1.1" 實驗動物

SPF級6周齡雄性SD大鼠24只，購自湖南斯萊克景達實驗動物有限公司，體質量（160±20） g，動物許可證號：SCXK（湘）2020-0010，在湖南中醫藥大學第一附屬醫院實驗中心適應性飼養7 d，每籠4只，標準顆粒飼料及飲用水飼養，室溫環境21～23 ℃，空氣相對濕度30%～40%，維持12 h晝/夜光線。連續觀察7 d，所有SD大鼠無疾病及異常后開始實驗。所有操作符合實驗動物倫理學要求，已通過湖南中醫藥大學第一附屬醫院實驗動物倫理委員會審查，倫理審查編號：ZYFY20220221-09。

1.2" 實驗中藥

獨活寄生湯組成：獨活9 g，桑寄生6 g，秦艽6 g，防風6 g，細辛6 g，川芎6 g，當歸6 g，熟地黃6 g，白芍6 g，肉桂6 g，茯苓6 g，杜仲6 g，牛膝6 g，黨參6 g，甘草6 g。由湖南中醫藥大學第一附屬醫院中藥房提供。煎煮2次，第1次加6倍量蒸餾水，浸泡20 min，煮沸后繼續煎煮30 min，過濾后取濾液，將藥渣再加4倍量蒸餾水，煮沸后繼續煎煮30 min，過濾后將2次藥液合并減壓，濃縮至2 g/mL備用。

1.3" 主要試劑及儀器

碘伏消毒液（山東消博士消毒科技股份有限公司，批號：Q/371402AXX022）；無水乙醇（國藥集團化學試劑有限公司，批號：1000921）；戊巴比妥鈉（北京化學試劑公司，批號：020402）；青霉素（華北制藥股份有限公司，批號：F3117217）；多聚甲醛（廣州賽國生物科技有限公司，批號：70111800）；HE染液（寧波同盛生物科技有限公司，批號：20170032）。

電子天平（日本島津公司，型號：ATY224）；病理組織漂烘儀（常州派斯杰醫療設備有限公司，型號：PH60）；切片機（德國萊卡公司，型號：leica UC-7）；顯微鏡（德國Motic公司，型號：BA210T）；CT機（德國西門子公司，型號：SOMATOM go.Top）。

1.4" 實驗動物分組與造模

適應性飼養7 d后，將24只SD大鼠隨機分為空白組、模型組和獨活寄生湯組，每組8只，每只大鼠常規稱質量并記錄。大鼠予碘伏消毒液與75%乙醇交替消毒腹部，無菌條件下予戊巴比妥鈉（30 mg/kg）腹腔給藥麻醉。空白組不予特殊處理；模型組、獨活寄生湯組大鼠麻醉后，俯臥位置于手術臺上，剪去背部鼠毛，消毒，鋪無菌洞巾，沿背部正中線切開皮膚，逐層分離皮下組織、肌肉，暴露腰椎2～4節段，切除破壞腰椎2～4棘上韌帶、棘間韌帶及兩側上下關節突關節，壓迫止血后逐層縫合切口（見圖1）。術后3 d依據體質量結果，按20 000 U/100 g劑量，臀部肌內注射青霉素預防感染。空白組大鼠繼續飼養于標準環境飼養籠，模型組、獨活寄生湯組大鼠飼養于模擬寒濕環境飼養箱中，每天6 h，溫度4～6 ℃，空氣相對濕度60%～75%，連續飼養6周。結合相關參考文獻及課題組經驗，設定造模成功的標準：造模后大鼠宏觀表現為畏寒喜暖、形體少動、肢體倦怠、大便稀溏等寒濕證臨床特點[3]；微觀表現為CT三維成像出現腰椎曲度異常、椎體序列紊亂、椎間高度降低等脊柱病變；且椎間盤髓核組織HE染色出現髓核組織破壞、結構紊亂、空泡樣改變、炎性細胞浸潤等椎間盤退變表現。

1.5" 實驗動物給藥

造模2周后，空白組、模型組大鼠予等體積蒸餾水灌胃處理；獨活寄生湯組大鼠按人-鼠等效劑量換算服藥量[4]，[大鼠劑量（mg/kg）=W×人劑量（mg/kg）]，按每只大鼠體質量予以獨活寄生湯18.6 g/（kg·d）灌胃給藥，每天2次。連續給藥4周。

1.6" 觀察指標與方法

1.6.1" 一般情況" 造模過程中，觀察各組大鼠的活動狀態、皮毛光澤度、精神狀態、反應靈敏度、大便性狀、體質量等。

1.6.2" 自發性疼痛行為學評分" 采用雙人獨立、雙盲觀察記錄。使大鼠適應環境30 min后開始記錄，取平均值為得分。各組大鼠在造模前，造模后1、2周，給藥后1、2、3周進行自發性疼痛行為學評分。動物自發性疼痛行為學評分標準：0分為運動行為正常，后爪無畸形；1分為運動行為基本正常，后爪明顯畸形，肢體舔咬≤2次；2分為運動行為輕度異常，有跛行、垂足現象，肢體舔咬＞2次但≤4次；3分為運動行為嚴重異常，后爪萎縮，有舔噬現象，舔咬肢體≥5次[5-6]。

1.6.3" 動物神經功能評分" 采用雙人獨立、雙盲觀察記錄。使大鼠適應環境30 min后開始記錄，取平均值為得分。各組大鼠在造模前，造模后1、2周，給藥后1、2、3周進行神經功能評分。動物神經功能評分法判斷標準：0級為行為正常，計2分；1級為甩尾無力，計4分；2級為后肢無力，行走時輕度失穩，計6分；3級為后肢無力，行走時明顯不穩定，計8分；4級為站立不穩，但后肢能夠移動，計10分；5級為癱瘓，后肢無自主移動，計12分[7-9]。

1.6.4" CT三維成像檢測" 灌胃4周結束后，在各組大鼠腹腔注射戊巴比妥鈉，麻醉條件下行CT檢測，獲取活體脊柱三維重建圖，評估各組大鼠脊柱生理曲度形態改變情況。

1.6.5" 組織病理學染色" 灌胃4周結束后，常規處死各組大鼠，解剖獲取腰椎2～4節段，用10%甲醛固定。經過脫鈣、脫水后，嵌入石蠟中，然后切取腰椎2～4節段纖維環髓核組織蠟片，并用蘇木精和伊紅染色，再放入95%乙醇中脫水。置于顯微鏡下進行觀察和拍照，比較各組大鼠髓核病變程度。

1.7" 統計學分析

采用SPSS 17.0統計軟件處理分析，實驗數據用“ｘ±s”表示，組間差異采用兩樣本均數比較的t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1" 一般情況比較

造模前，各組大鼠一般情況正常，且基本一致，體質量差異無統計學意義（P＞0.05）。造模后1周，與空白組比較，模型組、獨活寄生湯組大鼠見明顯少動、皮毛無光澤、嗜睡蜷縮、反應遲鈍、大便稀溏表現，體質量減輕（P＜0.05）。詳見表1。

2.2" 自發性疼痛行為學評分比較

造模前，各組大鼠自發性疼痛行為學評分差異無統計學意義（P＞0.05）。造模后1、2周及給藥后1、2、3周，與空白組比較，模型組和獨活寄生湯組自發性疼痛行為學評分升高（P＜0.05）。給藥后3周，與模型組比較，獨活寄生湯組自發疼痛行為學評分降低（P＜0.05）。與造模后1、2周及給藥后1、2周比較，給藥后3周獨活寄生湯組自發疼痛行為學評分降低（P＜0.05）。詳見表2。

2.3" 神經功能評分比較

造模前，各組大鼠神經功能評分正常，組間差異無統計學意義（P＞0.05）。造模后1、2周及給藥后1、2、3周，與空白組比較，模型組和獨活寄生湯組神經功能評分升高（P＜0.05）。給藥后3周，與模型組比較，獨活寄生湯組神經功能評分降低（P＜0.05）。與造模后1、2周及給藥后1、2周比較，給藥后3周獨活寄生湯組神經功能評分降低（P＜0.05）。詳見表3。

2.4" CT三維成像檢測比較

給藥后4周，空白組大鼠腰椎曲度尚可，椎體序列基本正常，未見明顯鈣化，椎間高度正常。模型組、獨活寄生湯組大鼠均出現不同程度的腰椎曲度異常，可見增生骨贅，形態欠完整，椎體序列紊亂，有鈣化傾向，椎間高度降低。但與模型組比較，獨活寄生湯組影像學退變程度較輕。詳見圖2。

2.5" 組織病理學染色比較

空白組大鼠椎間盤髓核組織結構形態基本正常，炎性細胞浸潤不明顯。模型組大鼠椎間盤髓核組織被破壞，結構紊亂，空泡樣改變明顯，伴明顯炎性細胞浸潤。獨活寄生湯組大鼠椎間盤髓核組織見結構部分修復，結構稍紊亂，空泡樣改變不明顯，少許炎癥細胞浸潤。詳見圖3。

3 討論

腰背部疼痛是腰痛的主要臨床特征，腰椎是腰背部重要的支撐結構，其穩定性主要依靠主動收縮系統、被動支持系統和神經系統間的協調平衡[10]。腰背部肌肉力量下降、腰椎小關節病變、IDD、腰背部神經根及背根神經節病變等均是腰痛發病的重要因素[11-14]。發病過程的追溯、疼痛學評定、軀體功能的測定、影像學檢查等是目前評價腰痛疾病的主要手段[15-17]。中醫學認為，外感風寒濕邪、跌仆閃挫，以及肝腎虧虛、氣血不榮均可誘發腰痛，而寒濕侵襲，經絡痹阻不通，經脈失于濡養，是腰痛的主要病因，故寒濕型腰痛是臨床腰痛的常見證型[18]。前期已有實驗研究運用動物行為學觀察、神經功能評分、影像學檢測及組織病理學染色等方法評價脊柱疾病動物模型[6，9，19-20]。基于以上背景，本研究嘗試通過SD大鼠“腰椎后柱結構部分切除術+寒濕環境飼養”實驗方法，達到破壞脊柱力學穩定、降低大鼠腰背肌力量及寒濕病因施加的目的，從而構建穩定、可靠的寒濕阻滯型腰痛大鼠動物模型，并嘗試通過大鼠一般情況觀察、疼痛行為學評分、動物神經功能評分、CT三維成像檢測及組織病理學染色評價該腰痛疾病動物模型，以期為深入研究寒濕阻滯型腰痛提供基礎。實驗結果證實，“腰椎后柱結構部分切除術+寒濕環境飼養”方法，能為研究腰痛發病機制及干預方法提供良好的動物模型。但由于實驗動物和實驗手段的局限性，暫未能實現對活體動物模型椎間盤結構病變直接、動態的觀察，仍需今后深入探索與研究。

獨活寄生湯出自《備急千金要方·卷八治諸風方》，方中獨活、桑寄生、秦艽、防風、肉桂、細辛為辛溫之品，可解風寒濕邪、止腰膝背痛；熟地黃、當歸、川芎、白芍、杜仲、牛膝為滋陰養血之品，可滋補肝腎之陰；茯苓、黨參、甘草為益氣之品，以養諸臟之陽[21]。有研究證實，獨活寄生湯能發揮良好的鎮痛消炎作用，能減緩神經根局部充血水腫，改善局部循環，促進炎癥物質的吸收，從而治療IDD[22]。前期有研究也證實，中、高劑量的獨活寄生湯可調控SD大鼠骨代謝水平，改善大鼠的骨關節退變[23-24]。本研究發現，獨活寄生湯在SD大鼠寒濕阻滯型腰痛發病早期，開始干預3周左右，可改善該動物模型疼痛行為學評分和神經功能評分；CT三維重建見獨活寄生湯組大鼠腰椎曲度異常，椎體序列紊亂，椎間高度降低，較模型組更不顯著；椎間盤髓核組織HE染色提示，與模型組比較，獨活寄生湯組大鼠見椎間盤髓核組織部分修復，結構稍紊亂，空泡樣改變不明顯，少許炎癥細胞浸潤。說明獨活寄生湯具有改善寒濕阻滯型腰痛大鼠動物模型脊柱病變的功效，其具體機制值得今后深入研究。

腰痛已成為全球致殘前10位的危險因素，其危險性已高于心理疾病與糖尿病等[25]。有報道指出，50%以上的成年人都曾罹患腰痛，全球每年因腰痛而產生的誤工費、治療費及殘疾費等費用已超過其他運動系統疾病，甚至有患者因腰痛導致勞動能力和經濟收入下降而致貧[26]。在腰痛研究中，要獲得人退變椎間盤組織相對困難，也很難獲得正常人椎間盤組織作為對照，動物模型仍然是實驗研究的主要方式[27]。寒濕誘發的腰痛疾病，往往表現為神疲乏力、形體疼痛、肢體倦怠、大便稀溏等[28]，建立與臨床寒濕表現類似的動物模型，是深入研究寒濕誘發疾病本質的必要條件[29]。目前，對于IDD所誘發腰痛疾病的用藥也相對局限，臨床多以糖皮質激素、非甾體抗炎藥等藥物為主，其具有抗炎、鎮痛、消水腫等作用，但長期運用糖皮質激素易誘發骨質疏松、向心性肥胖等不良反應，而非甾體抗炎藥可誘發心血管系統、消化系統不良反應[30-31]。中醫藥安全、高效治療腰痛的社會價值日益為人們所重視。本研究針對寒濕阻滯型腰痛動物模型的構建及獨活寄生湯干預效果進行探索實驗，將為科學構建寒濕阻滯型腰痛動物模型提供有益參考，為深入評價獨活寄生湯治療腰痛療效及機制奠定基礎。

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