益腎固精暖臍貼制備工藝的研究

〔摘要〕 目的 研究益腎固精暖臍貼的提取工藝及其成型工藝。方法 以蛇床子素、羥基-α-山椒素、金絲桃苷以及浸膏得率為考察指標，以提取時間、提取溶媒倍數、乙醇濃度為考察因素，運用Box-Behnken設計-響應面法優選出最佳提取工藝；以凝膠貼膏的初黏力、持黏力、剝離強度、感官評價為指標，采用D-最優混料設計優選益腎固精暖臍貼的最佳成型工藝。結果 益腎固精暖臍貼的最佳提取工藝為回流提取120 min，提取溶媒倍數為12，乙醇濃度為57%，同法提取2次；最佳成型工藝的質量比為NP700占6.00%、PVP-k90占0.60%、甘羥鋁占0.15%、填充劑5.76%、EDTA-2Na占0.10%、甘油占21.76%、檸檬酸占0.20%、水和藥液總量占65.43%。結論 該實驗優選的益腎固精暖臍貼的提取工藝及其凝膠貼膏的制備工藝穩定可行，可為該產品的進一步開發利用提供參考。

〔關鍵詞〕 益腎固精暖臍貼；高效液相色譜法；Box-Behnken-設計響應面法；D-最優混料設計；凝膠貼膏

〔中圖分類號〕R283.6" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.06.012

Preparation process of Yishen Gujing Nuanqi Patch

BAO Qing1， GAO Yuanhang1， LIAO Zhuo1， WANG Lu2， HUANG Li2，

TANG Lin2， HUANG Chaowen3， YANG Lei2*

1. The First Clinical School of Chinese Medicine， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China; 2. The First Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China; 3. The Hospital of Hunan Academy of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410006， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Objective To study the extraction process and molding process of Yishen Gujing Nuanqi Patch （YSGJNQP）. Methods Using osthole， hydroxy-α-sanshool， hyperoside， and extract yield as evaluation indicators， and extraction time， extraction solvent ratio， and ethanol concentration as factors， the Box-Behnken response surface method was used to optimize the optimal extraction process. Taking the initial adhesion， holding adhesion， peeling strength， and sensory evaluation of the gel patch as indicators， the D-optimal mixture design was used to optimize the optimal molding process for YSGJNQP. Results The optimal extraction process for YSGJNQP was reflux extraction for 120 minutes， with an extraction solvent ratio of 12 and an ethanol concentration of 57%， repeated twice using the same method. The optimal molding process had a mass ratio of 6.00% NP700， 0.60% PVP-k90， 0.15% glycoxyaluminium， 5.76% filler， 0.10% EDTA-2Na， 21.76% glycerin， 0.20% citric acid， and 65.43% total amount of water and medicinal solution. Conclusion The optimized extraction process and gel patch preparation process for YSGJNQP in the study are stable and feasible， providing a reference for further development and utilization of this product.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 Yishen Gujing Nuanqi Patch; high performance liquid chromatography; Box-Behnken response surface method; D-optimal mixture design; gel paste

固精益腎暖臍膏出自《攝生秘剖》卷四，主要由花椒、蛇床子、韭菜子、肉桂、母丁香、麝香、附子、硫黃組成，用于治療男子精寒，陽事痿弱，舉而不堅，堅而不久，白濁遺精等癥[1]。該方中所含化學成分主要有黃酮類、香豆素類、酰胺類、揮發油類等，原制劑中部分藥物是采用油炸的方式對藥物進行有效成分的提取，但此方式有著高溫破壞藥物成分，產生空氣污染的弊端[2]，且經過高溫的提取，有效成分留存較少，為進一步優化方案，本實驗以醇提取來代替油炸提取，根據成分及其藥效綜合考察，決定將處方分為兩部分，花椒、蛇床子、韭菜子、附子這四味藥以醇提的方式提取，肉桂、母丁香、硫黃、麝香制備成粉末做填充劑參與藥物的成型。蛇床子中最具代表性的香豆素類成分蛇床子素具有溫補腎陽的作用[3-5]；花椒在處方中占比最高，含有能夠發揮溫中止痛的作用的山椒素[6-7]；花椒和蛇床子中都含有能夠改善腎陽虛證，提高免疫力的金絲桃苷[8]，因此本實驗選用這三個成分以及浸膏得率為指標來優選提取工藝。

原制劑為黑膏藥，傳統制備方式是將藥物油炸之后再下丹形成膏狀物，黑膏藥中的鉛經過長久接觸后會在體內積累，發生中毒反應[9]，對身體健康造成危害。隨著貼膏制劑的發展，凝膠貼膏開始步入市場。凝膠貼膏是指原料藥物與適宜的親水性基質混勻后涂布于背襯材料上制成的貼膏劑，作為一種新型透皮給藥載體，與傳統黑膏藥相比，凝膠貼膏具有使用方便、刺激性小、載藥量大、保濕性好、透皮吸收率高、用藥依從性好等顯著優點[10-12]。

Box-Behnken設計-響應面法是采用多元二次回歸方程來擬合實驗數據，尋求最優工藝參數，常用于制劑工藝研究[13]。因試驗因素選取較多，為了避免多因素之間的相互影響，采用了D-最優混料設計來優化處方配比，D-最優混料設計固定各基質總量不變，預測結果準確性高，更適合凝膠貼膏的處方優化[14]。

本實驗采用Box-Behnken設計－響應面法與D-最優混料設計法優選出益腎固精暖臍貼最佳的提取工藝和成型工藝，以期為益腎固精暖臍貼的進一步開發利用提供參考。

1 儀器與材料

1.1" 儀器

Agilent1260型HPLC色譜儀（G7117C型DAD檢測器，G7130A型柱溫箱，G7129A型自動進樣器，G7111A型四元泵）、Agilent C18色譜柱（5 μm，4.6 mm×250 mm）（美國安捷倫科技有限公司）；SK5200H型超聲波清洗器（上海科導超聲儀器有限公司）；AUX-220型十萬分之一分析天平（日本SHIMADZU公司）；JB-160型電動攪拌器（上海析牛萊伯儀器有限公司）；HG-810型膠帶初黏性試驗機（東菀市華國精密儀器有限公司）；XK-203型觸摸屏款拉力機（東菀市欣科儀器儀表有限公司）；CBY-2DY型持粘性測試儀（濟南百戈實驗儀器有限公司）；AUX-220型萬分之一分析天平（日本SHIMADZ公司）；101-3S型電熱恒溫干燥箱（紹興市滬越儀器設備有限公司）。

1.2" 試劑與藥材

對照品金絲桃苷（成都曼斯特生物科技有限公司，批號：MUST-14052113，質量分數≥98%）；羥基-ɑ-山椒素（成都埃法生物科技有限公司，批號：AFCD2611，質量分數≥98%）；蛇床子素（中國食品藥品檢定研究院，批號：110822-202111，質量分數≥98%）；磷酸（H3PO4，國藥集團化學試劑有限公司，批號：20211027）；乙腈為色譜純（德國Merck公司）；其余試劑均為分析純；聚乙烯吡咯烷酮（PVP-k90）（山東優索化工科技有限公司，批號：119197009100）；聚丙烯酸鈉（NP700）（日本昭和電工株式會社，批號：291470A）；甘羥鋁（日本協和化學工業株式會社，批號：SG-0663）；高嶺土（河南鉑潤鑄造材料有限公司）；檸檬酸（批號：20221109）、EDTA-2Na（批號：20230109）、甘油（批號：20221208）、無水乙醇（批號：20221102）均購自國藥集團化學試劑有限公司；水為純化水。

肉桂、母丁香、麝香、硫黃、花椒、蛇床子、黑順片、韭菜子均購于湖南南國藥都飲片公司，經湖南中醫藥大學第一附屬醫院楊磊主任藥師鑒定為正品。

2 提取工藝方法與結果

2.1" 含量測定

2.1.1" 色譜條件" Agilent C18色譜柱（5 μm， 4.6 mm×250 mm），柱溫30 ℃；流動相：乙腈（A）-水（含0.1%磷酸，B），梯度洗脫程序：0～20 min，10%～20%A；20～25 min，20%～30%A；25～45 min，30%～50%A；45～50 min，50%～60%A；50～60 min，60%A；流速1 mL/min；檢測波長0～42 min為256 nm，42～53 min為270 nm，53 min之后為322 nm；進樣量5 μL。

2.1.2" 溶液的制備" 對照品溶液：精密稱取各對照品適量，加甲醇制成每1 mL含金絲桃苷0.074 mg、羥基-？琢-山椒素0.326 mg、蛇床子素0.216 mg的混合溶液，搖勻，即得。

供試品溶液：按照處方比例稱取花椒、蛇床子、韭菜子、黑順片共60 g，置于圓底燒瓶中，加入10倍量50%乙醇，提取1 h，過濾提取液并濃縮至50 mL，精密量取提取液1 mL置于25 mL容量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液，即得。

陰性樣品溶液：分別取缺蛇床子、缺花椒、缺蛇床子和花椒的陰性樣品，按照供試品方法制備，即得。

2.1.3" 專屬性考察" 取空白溶劑甲醇以及“2.1.2”項下制備對照品溶液、供試品溶液、陰性樣品溶液依次進樣5 μL，如圖1所示，結果表明對照品與供試品溶液3種成分色譜峰保留時間一致且分離度良好，空白對照及飲片中其他組分對測定無干擾，表明方法專屬性良好。

2.1.4" 線性關系考察" 精密吸取“2.1.2”項下制備的對照品溶液0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1 mL置于1 mL量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，即得到系列質量濃度的對照品溶液。按照“2.1.1”項下色譜條件進行進樣分析。以各成分進樣質量濃度為橫坐標（x）、峰面積為縱坐標（y），用最小二乘法進行線性回歸分析，得回歸方程及線性范圍。3種成分的回歸方程、r值及線性范圍見表1。

2.1.5" 精密度試驗" 取“2.1.2”項下方法制備的混合對照品溶液，按照“2.1.1”項下色譜條件連續進樣6次，計算3種成分峰面積的RSD值，結果顯示金絲桃苷、羥基-？琢-山椒素、蛇床子素峰面積的RSD分別為1.08%、0.67%、0.70%，表明儀器精密度良好。

2.1.6" 穩定性試驗" 取同一供試品溶液，按照“2.1.1”項下色譜條件，分別于0、2、4、8、12、24 h進行進樣測定，計算3種成分峰面積的RSD值，結果顯示金絲桃苷、羥基-？琢-山椒素、蛇床子素峰面積的RSD分別為0.95%、0.94%、0.93%。表明供試品溶液在24 h內的穩定性良好。

2.1.7" 重復性試驗" 取同一批次的藥材，依照“2.1.2”項下方法平行制備6份供試品溶液，按照“2.1.1”項下色譜條件進行進樣測定，計算含量并記錄峰面積。結果顯示金絲桃苷、羥基-ɑ-山椒素、蛇床子素的平均含量為0.74、2.50、0.89 mg/mL，其RSD值分別為0.75%、0.70%、0.72%，表明該方法重復性良好。

2.1.8" 加樣回收率試驗" 取已知含量的提取液6份，每份取樣量0.5 mL，按照質量濃度1∶1的比例加入對照品，依據“2.1.2”項下供試品溶液進行制備，再依據“2.1.1”項下色譜條件進行測定并計算回收率。結果顯示金絲桃苷、羥基-？琢-山椒素、蛇床子素的平均加樣回收率分別為101.99%、102.63%、94.79%，其RSD值分別為2.73%、1.78%、2.66%，表明所建立的方法可行。

2.2" 浸膏得率測定

精密量取提取液10 mL，置于已經恒重好的蒸發皿中，水浴蒸干，將蒸發皿放入105 ℃烘箱中干燥3 h，取出，置于干燥器中冷卻30 min，稱定重量。浸膏得率=（干膏質量×總體積）/（取樣量×總生藥量）×100%。

2.3" 熵權法評價

首先測定不同提取方法所得供試品溶液中金絲桃苷、羥基-？琢-山椒素、蛇床子素和浸膏得率，建立初始化決策矩陣Xij。對數據進行歸一化處理后建立概率矩陣Pij；其次，計算各指標信息熵Eij及權重系數Wj，得出金絲桃苷、羥基-？琢-山椒素、蛇床子素和浸膏得率權重系數分別為0.24、0.26、0.27、0.23，再根據Wj通過線性加權計算綜合評分Y。

2.4" 單因素考察提取工藝

取處方藥材花椒、蛇床子、韭菜子、黑順片共60 g，考慮實際生產中不會進行藥物粉碎，所以為避免粉碎對提取結果造成偏差，因此在實驗過程中也不進行粉碎，以不同浸泡時間（0、30、60、90、120 min）、不同提取時間（30、60、90、120、150 min），不同乙醇濃度（10%、30%、50%、70%、90%）、不同提取溶媒倍數（6、8、10、12、14倍）以及不同提取次數（1、2、3次）為考察條件進行提取試驗。按照“2.1.2”項下的操作制備供試品溶液，進行金絲桃苷、羥基-？琢-山椒素、蛇床子素以及浸膏得率的含量測定。根據熵權法計算結果，結果見圖2。

2.5" Box－Behnken設計－響應面法優選提取工藝條件

通過單因素實驗的考察結果來看，由于評分隨浸泡時間的增加而降低，因而浸泡時間不作為考察因素；本實驗選取對提取工藝有直接影響的因素，分別為提取時間（A）、提取溶媒倍數（B）、乙醇濃度（C），各因素選取低、中、高3個水平，固定提取次數為2次進行提取，以金絲桃苷、羥基-？琢-山椒素、蛇床子素以及浸膏得率的綜合評分為評價指標。試驗設計表及結果見表2。

2.5.1" 模型擬合及方差分析" 采用Design Expert

13.0.1軟件，對數據進行擬合，結果表明二次多項回歸方程模型較優（Plt;0.000 1，失擬項P=0.187 3）。最終得到二次多項回歸方程為：Y=0.755 2+0.003 1A+0.138 5B+0.326 6C+0.019 3AB-0.096 7AC-0.042 4BC-0.053 1A2+0.028 5B2-0.240 0C2，R2=0.993 9，表明此設計模型擬合度較優，可用此模型對本實驗提取工藝進行分析和預測。

2.5.2" 條件優化、預測與驗證" 采用Design Expert

13.0.1軟件，繪制提取時間、提取溶媒倍數、乙醇濃度之間的3D響應面圖，具體結果見圖3，根據模型進行預測得出本實驗最佳提取方案為提取時間120 min，提取溶媒倍數為12，乙醇濃度為57%，評分預測值為0.928。按照此條件進行3次驗證實驗，最終結果見表3。由此可知，優化后的工藝穩定性較好、重復性較高，因此該建立的數學模型能夠良好的預測結果。

3 成型工藝方法與結果

3.1" 樣品制備

藥液制備：稱取母丁香、肉桂、硫黃、麝香打粉備用，其余藥材加12倍量的60%乙醇回流2 h，濾過，提取兩次，合并濾液，將液體蒸至無醇味，濃縮至相對密度為1.15～1.20（60 ℃），即得。

益腎固精凝膠貼膏制備：取PVP-k90，加20倍水溶脹，待溶脹完全之后，加入檸檬酸和藥液混勻作為A相備用；將母丁香、肉桂、硫黃、麝香粉碎與高嶺土混合作為填充劑備用；取適量的甘油、NP700、EDTA-2Na以及甘羥鋁混勻作為B相備用。先將A相和填充劑混勻，在攪拌過程中加入B相，待膏體成型之后，置于背襯材料上，過涂布機涂布成型，放置至膏體成型，裁剪，即得。

3.2" 指標評價

參照《中華人民共和國藥典》2020年版[15]以及文獻[16-17]，以初黏力（20分）、持黏力（20分）、剝離強度（20分）以及感官評價（透布程度、均勻性、涂展性、皮膚追隨性、反復揭貼性）（5×8分）為評價指標，總分為100分。

3.2.1" 初黏力" 取3片供試品，在18～25 ℃、相對濕度40%～70%條件下放置2 h以上，將供試品固定于30°傾斜板中央，膏面向上，去除防黏層，使鋼球自斜面頂端自由滾下，并記錄膏體能黏住的最大球號鋼球。

評分標準：按公式X/Xmax×20 評分，X為試驗中的實際測定值，Xmax為試驗中最高測定值。

3.2.2" 持黏力" 將貼膏裁剪成3×10 cm，于18～25 ℃、相對濕度40%～70%條件下放置2 h以上，去除防黏層，將供試品貼于試驗板上，用滾壓軸在供試品上來回滾動三次，使貼膏完全貼合試驗板，再將貼膏放置20 min之后進行測定，于試驗板下端掛一500 g砝碼，記錄貼膏從試驗板上脫落的時間。

評分標準：按公式Y/Ymax×20評分，Y為試驗中的實際測定值，Ymax為試驗中最高測定值。

3.2.3" 剝離強度" 將貼膏裁剪成2.5×10 cm，于18～25 ℃、相對濕度40%～70%條件下放置2 h以上。去除防黏層，將供試品貼于試驗板上，用滾壓軸在供試品上來回滾動3次，使貼膏完全貼合試驗板，再將貼膏放置20 min再進行測定，在凝膠貼膏的一端做180°的折返，并將該端夾在試驗機的拉力測定儀夾具上，以100 mm/min的速度將凝膠貼膏從試驗板上拉離，測定其剝離強度。

評分標準：按公式Z/Zmax×20評分，Z為試驗中的實際測定值，Zmax為試驗中最高測定值。

3.2.4" 感官評價" 以透布程度、均勻性、皮膚追隨性、涂展性以及反復揭貼性多指標綜合評分為感官評分[14]。評分標準見表4。

3.3" 單因素實驗及結果

經過前期實驗，確定使用PVP-k90作為增黏劑，固定其他成分的用量，分別對PVP-k90（0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%）、檸檬酸（0.15%、0.20%、0.25%、0.30%、0.35%）、甘油（15%、20%、25%、30%、35%）、NP700（4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%）、甘羥鋁（0.10%、0.15%、0.20%、0.25%、0.30%）、EDTA-2Na（0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%）以及填充劑（3%、4%、5%、6%、7%）的用量進行考察和載藥量的篩選（6.4、12.8、19.2、25.6、32.0 g/100 cm2），以初黏力、持黏力、剝離強度及感官評分來評價凝膠貼膏的性狀。結果見圖4。

3.4" D-最優混料設計優選益腎固精暖臍貼成型工藝

在單因素的基礎上，得到各個基質的用量范圍，固定載藥量為12.8 g/100 cm2，對其余基質進行考察，分別為PVP-k90（A）0.4%～0.6%，檸檬酸（B）0.20%～0.30%，甘油（C）15%～25%，NP700（D）5%～6%，甘羥鋁（E）0.15%～0.25%，EDTA-2Na（F）0.1%～0.3%，填充劑（G）5%～7%。

評分標準：計算綜合評分，評分公式為綜合評分=初黏力評分（X）+持黏力評分（Y）+剝離強度評分（Z）+感官評分（S），采用Design-Expert13.0.1軟件進行D-最優混料設計，結果見表5。

3.4.1" 模型擬合" 采用Design-Expert13.0.1軟件對表5數據進行擬合，R2=0.955 9。通過分析可得，模型具有顯著性（P=0.002 1lt;0.05）；失擬項P=0.771 9gt;0.05，由此可知該模型擬合度良好，可用于預測。

3.4.2" 驗證試驗" 以綜合評分最高值為優化目標，按照模型預測的結果顯示，最優工藝的質量占比分別為NP700 6.00%、PVP-k 900.60%、甘羥鋁0.15%、填充劑5.76%、EDTA-2Na 0.10%、甘油21.76%、檸檬酸0.20%、水和藥液總量65.43%，綜合評分預測值為79.06。按照最優組合進行3次驗證實驗，結果見表6，最優處方的綜合評分與預測值接近，提示該工藝穩定可行，D-最優混料設計法預測性良好，結果可靠。

4 討論

凝膠貼膏作為一種新型貼膏，目前在對其質量進行評價方面并沒有一個特別完善的標準，《中華人民共和國藥典》中暫未收錄凝膠貼膏的制備方法，但收錄了貼膏的指標評價方法，通過查閱文獻，發現大部分學者是通過結合《中華人民共和國藥典》標準測定貼膏的初黏力、持黏力、剝離強度以及感官評價來對貼膏的物理性能進行評價，但也有學者提出初黏力和持黏力乃是非量化指標，實驗中影響因素較多，導致結果的重現性較差，因此選取膠強度等為指標進行評價[18]。實驗過程中發現，如果凝膠貼膏能夠穩定的被制備成型，在貼膏能夠穩固成型的基質比例內，那么初黏力、持黏力、剝離強度以及感官評價可以有效的評價貼膏成型質量，因此，選取這幾個指標在固定范圍內進行成型實驗研究。不僅如此，影響貼膏成型的還有其基質材料的因素，本實驗前期通過考察不同種類的基質并且使用了不同廠家的甘羥鋁，NP700、聚乙烯醇等進行實驗，發現不同廠家的貼膏基質質量參差不齊，對貼膏的成型具有一定影響，所以材料的選取也是制備好凝膠貼膏的一重要因素。

通過本實驗方法選取出的貼膏制備工藝，成品外觀平整、色澤均勻、黏附性好，可為益腎固精凝膠貼膏的進一步開發提供參考。

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