從伏邪理論探討非酒精性脂肪性肝病的“多次打擊”病機

〔摘要〕 非酒精性脂肪性肝病是臨床常見的代謝性肝臟疾病，后期常引起肝硬化和“炎—癌”轉化。本病存在不同時空下多重病因疊加損傷的“多次打擊”，這種“多次打擊”效應符合中醫伏邪致病理論的特點。其中，伏痰、伏瘀、伏毒留滯體內，漸進漸聚，阻于肝絡；伏邪作亂，造成肝絡損傷。因此，在治療上祛除體內伏痰、伏瘀、伏毒可有效避免非酒精性脂肪性肝病的“多次打擊”，以期為臨床提供新的治療思路。

〔關鍵詞〕 非酒精性脂肪性肝病；伏痰；伏瘀；伏毒；多次打擊

〔中圖分類號〕R259" " " " "〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.06.020

\"Multi-hit\" pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease

based on the theory of latent pathogenic qi

PENG Tiantian1， YIN Kangkang2*， LI Pengcheng1*

1. School of Chinese Medicine， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. Office of

Asset and Laboratory Management， Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） is a common metabolic liver disease in clinic， which often causes liver cirrhosis and \"inflammation-cancer\" transformation in the later stage. The disease is characterized by \"multi-hit\" of superimposed injuries of multiple pathogenic factors across different time and spaces， and this \"multi-hit\" effect is in line with the characteristics of the TCM theory of \"latent pathogenic qi causing disease\". That is， the latent phlegm， blood stasis， and toxins remain in the body， gradually accumulating and blocking the liver collaterals， or damaging them. Therefore， it is believed that the removal of latent phlegm， blood stasis， and toxins in the body can effectively prevent the \"multi-hit\" associated with NAFLD. This paper aims to provide new treatment ideas for clinical practice.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 nonalcoholic fatty liver disease; latent phlegm; latent blood stasis; latent toxins; multi-hit

隨著世界上近40％人口超重，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）的全球患病率高達25％，完善NAFLD治療策略是亟待解決的臨床問題[1]。NAFLD病因復雜，發病機制尚未完全闡明，現階段，“多次打擊”學說是本病被廣泛認可的發病機制[2]。NAFLD屬中醫學“肥氣”“肝癖”“肝積”范疇，本病的發生責之于伏痰、伏瘀、伏毒留滯體內，損傷肝絡。本文通過闡釋中醫伏邪致病理論與NAFLD“多次打擊”學說之間的相關性，深入挖掘兩者關系，提出從伏邪角度論治NAFLD，冀為NAFLD的臨床防治提供新的思路。

1 NAFLD的“多次打擊”學說

NAFLD病情多變，是由肝臟脂質過度沉積引起的一系列肝臟疾病的總稱[3]。本病病因復雜，與胰島素抵抗、脂質代謝紊亂、免疫損傷、腸道微生物失衡[4]和遺傳-環境因素[5-6]等多種致病驅動因素相關。不同個體中，致病驅動因素不盡相同。同時，在不同患者中，多種致病因素導致的肝臟損傷程度亦不盡相同，個體間進展速度也存在明顯差異。有調查發現，許多NAFLD患者無明顯臨床癥狀，因此可能在未確診的情況下進展為肝硬化[3]。

上述高度可變的NAFLD發病史，反映了代謝合并癥、免疫損傷、微生物組和遺傳-環境因素的多樣化作用，以及多重效應的結果趨同性[3]。因此，一些學者提出了NAFLD發病的“多次打擊”學說：不同時空下，NAFLD致病驅動因素相繼出現，相互作用，形成逐漸放大的惡性循環，共同促進NAFLD的肝臟損傷效應[4]。

1.1" “脂質蓄積-免疫損傷”的“二次打擊”學說

1998年，DAY提出了NAFLD的“二次打擊”學說，闡述了從脂肪代謝紊亂到肝臟免疫失調的NAFLD“二次打擊”經典病理機制：“初次打擊”是指脂質在肝細胞內過度蓄積，引起肝臟對損傷因子的高敏感狀態；“二次打擊”是指在“初次打擊”的基礎上，脂肪變性引發一系列細胞應激反應，募集多種損傷因子，造成肝細胞能量代謝障礙和肝臟免疫失調，最終導致肝細胞炎性損傷、壞死、凋亡[7]。肝臟免疫損傷又進一步加重肝脂質代謝紊亂程度，兩者相互作用，形成惡性循環，導致NAFLD進展為非酒精性脂肪肝炎和肝纖維化。

1.2" 從“二次打擊”學說到NAFLD“多次打擊”學說

NAFLD的“多次打擊”發病觀從NAFLD的“二次打擊”學說發展而來。眾所周知，高糖高脂飲食、長期壓力和久坐的生活方式與NAFLD的發病相關，此外，越來越多的證據表明，腸道及其微生物群與肝臟之間存在雙向關系，NAFLD患者常出現腸道微生態失衡和腸道屏障受損，而后者反過來加劇了內毒素進入肝組織，加重肝臟免疫反應，促進NAFLD病程進展[8]。腸道菌群-肝臟軸不但在NAFLD發病中起著關鍵作用[9]，腸道微生物群失衡還被認為是驅動NAFLD進展至晚期的關鍵因素[4]。同時，隨著NAFLD遺傳學的深入研究，目前已經證實存在與NAFLD相關的易感多基因[10]。遺傳-環境因素的相互作用不僅影響著NAFLD的進展[10]，還與NAFLD的嚴重表型相關[5]。

綜上所述，NAFLD的發生發展主要存在“脂質變性-免疫反應”“腸道微生物失衡-免疫反應”和“遺傳-獲得”途徑。繼首個致病驅動因素存在后，肝臟再經多重病理因素共同作用，最終導致NAFLD的發生發展。

2 伏邪理論與NAFLD“多次打擊”學說的相關性

伏邪是指伏藏于體內而不即時發作的病邪[11]，具有隱匿、動態時空、自我積累等特性，所致疾病具有伏而不發、伏邪自發、反復發作等特點[12]。而驅動NAFLD發生發展的多種病理因素，亦具有隱匿、動態時空和自我積累的特性。無論是在“遺傳-獲得”方式的多次打擊過程中，還是在“脂質變性-炎性級聯反應”方式的“多次打擊”過程中，首個致病因素驅動后，NAFLD都并非即時而發，而是伏而后發，發病過程具有明顯的時間滯后性，在此之間存在著多種病理因素[4]動態積累的過程。這類似于中醫伏邪潛藏人體、待時而發的致病特點。根據NAFLD致病因素的特性及NAFLD“多次打擊”的致病特點來看，NAFLD的“多次打擊”發病觀符合中醫伏邪致病的特點。

NAFLD發病過程中，膏脂冗余生變，是謂痰[13]；肝臟血行不暢、血液黏滯，是謂瘀[14]；后期，臟腑功能失調，導致痰、瘀的產生，蘊結成毒，是謂毒[13]。伏痰、伏瘀、伏毒留滯體內，待正氣虛時，損害肝絡而為患，是本病的由來。

2.1" 伏痰阻于肝絡是NAFLD“多次打擊”的核心環節

伏痰在肝絡內蓄積留滯，可以看作是NAFLD發病的核心環節，幾乎貫穿NAFLD病程始終。

伏痰，變化多端，可從冗余之脂肪轉變而來，與“多次打擊”發病觀中的肝脂質積累和脂肪變性過程類似[4]。脂類物質屬中醫學“膏脂”范疇，源于水谷，由中焦脾胃所化。如《靈樞·五癃津液別》言：“五谷之津液，和合而為膏。”膏脂冗余，輸布失常，變生否逆之性，可轉化為伏痰藏于體內。《靈樞·百病始生》載：“濕氣不行，凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣。”

在疾病早期，NAFLD患者肝臟就已經出現伏痰留滯的狀態。現代病理學研究發現，在NAFLD早期，肝細胞已經出現氣球樣變、體積增大、胞質疏松透亮等具有水液代謝障礙特征的病理現象[15]。此現象從微觀角度證實了，NAFLD發病之初肝細胞就處于水液代謝障礙狀態。故認為，伏痰阻于肝絡是NAFLD發病的核心環節，伏痰壅塞肝之絡道，久蘊不除，與氣血搏結，漸成結塊，是導致NAFLD發生發展的直接原因。

大部分NAFLD患者體內存在伏痰，如林吉祥等[16]對NAFLD患者的中醫體質進行了流行病學調查，發現痰濕質占比最多，提示NAFLD發病與體內伏痰密切相關。且已有研究表明，脂質代謝紊亂及分布異常與中醫痰濕伏邪具有一定關聯，段旭冰等[17]認為NAFLD脂穩態失衡與“痰濁膏脂”伏邪致病相仿。

2.2" 伏瘀閉絡是加劇“多次打擊”的關鍵因素

伏瘀的出現，一方面是肝郁日久，血運不暢，導致瘀血內生而伏于肝絡；另一方面，由于津血同源，伏痰、伏瘀源于津血，故伏痰蓄積日久，可質變為伏瘀。如《醫學正傳·卷六·瘡瘍》云：“津液稠黏，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁。”伏痰停積日久，可滲入血脈，致使血液質地黏稠，運行遲緩，漸成伏瘀藏于體內。伏瘀阻于肝絡，既不能貫注諸經承載精氣運行，又不能榮養經絡臟腑，漸遲漸滯，可加速有形積塊形成。因此，伏瘀是加速NAFLD病程進展的關鍵因素。

宋劍南[18]從生物化學角度分析痰與瘀，認為脂質等伏痰類病理產物的堆積，尚不是直接致病因素，待其生理學性質發生改變，伏瘀出現，才伴有相關細胞形態結構和功能損傷。“多次打擊”發病觀認為，脂質變性誘導的免疫應答環節會加劇肝臟的損傷[4]。在此環節中，產生大量炎性因子，造成NAFLD血液流變學變化，促進肝內血小板聚集，使血液呈現黏稠、凝滯的“瘀”態[19]。現階段研究表明，血小板具有大量細胞介質以及表面受體，可通過與白細胞結合參與炎癥和免疫反應，血小板在肝臟的局部積聚與白細胞相互作用可加重肝臟損傷[20-21]。上述說明，伏瘀可加重NAFLD“多次打擊”的程度，加速NAFLD病程進展。且在前期實驗中已證實，具有消痰化瘀功效的降脂理肝湯可減輕高脂飲食誘導的大鼠NAFLD，其機制可能與抑制NLRP3炎癥小體活化、減輕免疫炎癥損傷有關[22]。宋麗等[23]通過動物實驗發現，有活血化瘀功效的血府逐瘀湯對NAFLD模型小鼠的肝組織炎癥有較好的防治作用，其作用機制與調節免疫環節相關，具有抗中性粒細胞趨化的效應。

2.3" 伏毒鑿絡是NAFLD“多次打擊”的結局

邪之所湊，其氣必虛；邪氣不解，伏毒內蘊，毒性猛烈，暗耗氣血津精，損傷肝絡、肝臟，變生頑疾、壞證。本虛是NAFLD的致病之本，伏毒是NAFLD惡化的始動因素，伏毒鑿絡是NAFLD的最終結局。

正不勝邪是伏毒內蘊、伏毒鑿絡的前提。NAFLD之本虛，有先天稟賦不足和后天肝郁脾虛。中醫學認為，先天稟賦不足、體質常虛之人，若后天失于調護，常形成既病難愈、愈后易復的體質，更易形成頑疾。正如目前遺傳學研究表明，在NAFLD易感多基因宿主身上，遺傳因素與環境相互作用，共同導致NAFLD肝臟損傷[5-6，10]。且有研究表明，遺傳因素與環境相互作用可能導致NAFLD的嚴重表型，如PNPLA3、TM6SF2、GCKR等基因的遺傳多態性是與肝癌獨立相關的NAFLD危險因素[24]。

伏毒一旦釀生，毒性猛烈，一方面，暗奪氣血，致使正愈虛而邪愈盛；另一方面，戕伐肝絡、損傷肝臟，造成膨脹、癌病。正虛無力制邪，伏痰、伏瘀久積不解，釀生毒邪，進而損傷肝絡。由于個體體質差異，可釀生出不同邪毒，本病致病伏毒以痰毒、瘀毒、熱毒為主。諸毒可單獨為病，也可相兼為病，其中，痰毒介于陽毒、陰毒之間，常可兼夾其他邪毒。本病在進展期以火、熱陽毒的病理表現為主，臨床可見尿少、大便干結、口苦等癥，甚者傷及血絡，見嘔血、吐血、便血等癥，組織病理學可見彌漫性肝纖維化，且伴有肝小葉結構的破壞[25]；緩解期則以瘀毒的病理表現為主，可見右脅刺痛、嘔惡納差、肝掌、蜘蛛痣、齒衄等癥，組織病理學可見肝臟纖維組織過度沉積、肝竇毛細血管化等[26]。

在NAFLD“多次打擊”過程中，伏毒內蘊，損傷肝絡，變生頑疾、壞證的過程，可體現在腸道微生物群失衡促進NAFLD嚴重表型的過程。如腸道細菌的內毒素，經過腸肝循環進入肝臟后，一方面，通過調節Toll受體，可導致肝巨噬細胞活化，造成肝臟免疫損傷[27]；另一方面，內毒素/Toll受體信號通路可通過下調肝細胞凋亡和上調肝星狀細胞增殖，從而介導肝癌發生[26]。

3 祛除伏邪，避免“多次打擊”

3.1" 健脾燥濕、疏肝行氣以祛伏痰

NAFLD起病隱匿，始于伏痰。伏痰由冗余膏脂所變生，隨氣升降，留滯肝絡，藏伏于肝，待時而發。祛除伏痰貫穿NAFLD整個治療過程。

初始階段，病情輕淺，臨床癥狀尚不明顯，可從舌脈窺得一二，患者多舌淡、苔白膩或白厚膩，脈滑，臨床檢查常見血脂水平升高，高脂血癥即是體內無形伏痰。此時，伏痰未盛，應及時截斷，避免疾病發展。祛除伏痰，主要從兩方面著手：一是復脾胃運化之權，以截斷伏痰化生之源；二是行氣導滯，升清降濁，以清除體內留滯之伏痰。故施以半夏瀉心湯合枳術丸加減，以健運脾胃、行氣導滯、升清降濁，配伍少量佩蘭、木香等芳香醒脾之品，以圖其宣通氣機，給伏痰出路。

以時間為軸，NAFLD“多次打擊”過程中，無形伏痰留滯肝絡，伏而蓄積，形成有形伏痰阻于肝絡。患者可見惡心、油膩、食欲不振、疲勞乏力、腹脹等癥，多見舌淡、苔黃膩或厚膩，脈弦滑，影像學檢查可見肝區近場彌漫性點狀高回聲，提示肝臟脂肪變性，即單純性脂肪肝階段。此階段核心病機在于有形伏痰阻于肝絡。《醫林繩墨·卷二》載：“人之氣道，貴處清順，其痰不生。”故治療上須注重恢復氣道之清順。須行疏肝行氣之法使氣道清順，行健脾燥濕之法以祛伏痰，故可予以柴胡疏肝散合二陳湯加減，配伍少量升麻，取升麻“內伏可托”之性[28]，祛除體內伏痰。

NAFLD中后期，有形之伏痰與氣血搏結日久，滲灌于經隧，終成頑痰伏邪。頑痰伏邪多責于正氣虧虛、臟腑失調，致使伏痰隱僻經隧之間，與肝絡膠結，非辛散溫通之品不可導，非通絡搗痰之品不可達。頑痰伏邪之治，法當顧護脾胃元氣為本，佐辛溫之劑驅逐痰濕，壯氣通經達絡[29]。

3.2" 補虛通絡、行氣活血以化伏瘀

NAFLD中后期病情遷延不愈，發展至肝纖維化階段時，肝之絡脈失養空虛，氣血失和，伏瘀閉阻肝絡，進一步加重NAFLD“多次打擊”的損傷程度。患者臨床多見右脅隱痛或刺痛、惡心納差，舌黯紅或有瘀點，舌下絡脈曲張，脈弦滑或弦細，組織病理學可見肝竇內皮細胞毛細血管化，提示伏瘀閉阻肝絡。

葉天士在《臨證指南醫案·卷三·木乘土》中載：“大凡絡虛，通補最宜。”《臨證指南醫案·卷八·胃脘痛》又載：“久病入絡。”故遵葉天士“絡以通為用”為治療大法，施以桃仁、紅花、三七、澤蘭、莪術等活血化瘀藥物，《臨證指南醫案·卷八·頭痛》記載當用“藉蟲蟻血中搜逐”，因此，同時配伍土鱉蟲、水蛭、蜈蚣等搜絡入血之品，以搜剔肝絡伏瘀外出。土鱉蟲是臨床常用的搜絡入血之品，謝佳雨等[30]通過分離純化土鱉蟲醇提蛋白，利用體外細胞實驗，證實了土鱉蟲大分子具有抗纖維化活性作用。

肝主疏泄，主藏血。伏瘀閉阻肝絡將加重肝郁氣滯，肝郁氣滯又會影響血行，反之加重體內伏瘀，如此循環往復。因此，為徹底打破上述惡性循環，活血通絡的同時，還須多維兼顧，重視疏肝解郁、調和氣血。宜配合柴胡、佛手、香附、玫瑰花等藥物以疏肝解郁，配合川芎、青皮等藥物以調和氣血。此外，伏瘀閉絡日久，必傷及肝血，根據肝臟生理特性，祛除伏瘀的同時應注重養血柔肝，予以丹參、雞血藤、當歸、白芍等藥，祛瘀生新、養肝柔肝。丹參多酚酸鹽是丹參的提取物，張明昊等[31]的實驗研究表明，丹參多酚酸鹽能改善肝纖維化小鼠的肝功能，減輕小鼠肝臟纖維化的病理損傷。

在現階段本團隊研究中發現，具有化瘀祛痰、降脂化濁之功的降脂理肝湯能夠降低NAFLD模型小鼠血脂水平和血清谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶水平，并且能夠減輕小鼠的肝臟損傷，這一結果也提示通過祛除體內的伏痰、伏瘀可能對早中期NAFLD的治療具有重要意義。為了更好地為NAFLD的臨床治療提供理論和實驗的支撐，后續還將進一步開展研究。

3.3" 破結消癥、形氣同調以清伏毒

NAFLD后期，正氣虧耗，伏邪勢起，肝臟伏毒趁機流竄為患，戕害肝體，造成肝體形質大范圍損傷，變生癌癥。NAFLD癌變期正氣虛、伏毒盛、形質損，而成疴痼難解，核心病機以臟腑虧損、伏毒鑿絡為主。

《醫宗金鑒·血痹虛勞病脈并治》載：“正虛之處，便是容邪之處也。”體內伏毒與伏痰、伏瘀互結于病所，毒性暴戾若開山之斧，毒邪不凈，疴疾不瘥，故治療上須予以破結消癥藥物直搗毒踞之所，如鱉甲、三棱、莪術、郁金、虻蟲等。本病進展期以火、熱邪毒肆虐為主，可兼痰毒，治療上予以龍膽瀉肝湯加減，以清伏藏肝絡之痰毒、火毒、熱毒；配伍梔子，宣透郁火；配伍清熱涼血之品，以制陽毒妄動之勢，如牡丹皮、大黃、茜草等。現代藥理研究表明，牡丹皮提取物丹皮酚具有抗腫瘤作用，可通過調控磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路來抑制肝癌細胞的活力和遷移[32]。本病緩解期以痰毒、瘀毒纏綿為主，治療上以疏肝行氣、健脾祛痰、活血通絡為主；可配伍少量升麻，《本草匯言》載其“內伏可托，諸毒可拔”[28]，借其托毒外出。

《淮南子·原道訓》載：“形者，生之舍也；氣者，生之充也；神者，生之制也”，指出形者作為有形實體，是神、氣依附之所，三者相互關聯，一損俱損。伏毒對肝絡形質存在不同程度的損傷，亦提示機體正氣存在不同程度的耗傷。因此，在治療上還須重視固護正氣、滋養肝腎、調養肝脾，且調養肝脾須臨證靈活運用疏肝健脾、養肝補脾、柔肝醒脾等法。同時，須謹防攻伐太過而損傷正氣，若患者體虛不耐，可治以緩攻之法。

4 結語

目前，NAFLD的西醫治療以控制體重和改善肝臟炎癥為主[33]，但在不良事件的預測及整體治療體系方面存在明顯不足。本文從中醫伏邪理論角度，深入探討伏痰、伏瘀、伏毒與NAFLD“多次打擊”的相關性，指出祛除伏邪有助于避免NAFLD“多次打擊”的發生，從而為NAFLD的中醫研究提供新的思路，以期更好地指導NAFLD的臨床治療。

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