中藥單體及復(fù)方通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路防治心肌缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展

〔摘要〕 再灌注治療是急性心肌梗死（acute myocardial infarction， AMI）的常用防治手段，但在改善供血的過(guò)程中可能誘發(fā)心率失常、心肌細(xì)胞凋亡等一系列損傷，即心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia-reperfusion injury， MIRI）。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為MIRI的基本病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，本虛以氣虛、陽(yáng)虛為主，標(biāo)實(shí)多為痰濁、瘀血，通常以虛實(shí)夾雜者多見(jiàn)，治療當(dāng)以扶正祛邪兼顧。磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B， PI3K/Akt）信號(hào)通路在防治MIRI過(guò)程中對(duì)心肌細(xì)胞的存活和功能發(fā)揮具有重要作用。該通路參與介導(dǎo)細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、存活等生理過(guò)程，又可調(diào)控心肌細(xì)胞凋亡、自噬、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等多種病理過(guò)程，此雙向調(diào)節(jié)作用與中醫(yī)學(xué)的“扶正祛邪”理論不謀而合。基于此，對(duì)中藥防治MIRI與PI3K/Akt信號(hào)通路的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為MIRI的治療和新藥開(kāi)發(fā)提供參考。

〔關(guān)鍵詞〕 心肌缺血再灌注損傷；急性心肌梗死；磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路；中醫(yī)藥；綜述

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R285.5" " " " "〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A" " " " " 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.06.028

Research progress in preventing and treating myocardial ischemia-reperfusion injury through regulation of the PI3K/Akt signaling pathway by monomers and compound formulas of Chinese medicines

ZHAN Jiayi1， YANG Yuanyuan1， ZHAN Jiaguo2， CHEN Xiangyun3， LI Yaofeng3*

1. Cancer Hospital of Chongqing University， Chongqing 400030， China; 2. School of Graduate， Tianjin University of

Chinese Medicine， Tianjin 301617， China; 3. School of Basic Medicine， Guizhou University of Chinese Medicine，

Guiyang， Guizhou 550025， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Reperfusion therapy is a common method for preventing and treating acute myocardial infarction （AMI）， but it may induce a series of injuries such as arrhythmia and cardiomyocyte apoptosis in the process of improving blood supply， which is called myocardial ischemia-reperfusion injury （MIRI）. Modern Chinese medicine practitioners believe that the basic pathogenesis of MIRI is deficiency in root and excess in manifestation， with qi deficiency and yang deficiency as the main causes of deficiency root， and phlegm-turbidity and blood stasis as the main causes of excess manifestation. The combination of deficiency and excess is commonly seen， and the treatment should focus on reinforcing healthy qi to eliminate pathogenic factors. The PI3K/Akt signaling pathway plays an important role in the survival and functional activities of cardiomyocytes during the prevention and treatment of MIRI. This pathway participates in mediating physiological processes such as cell proliferation， growth， and survival， and can also regulate various pathological processes such as myocardial cell apoptosis， autophagy， oxidative stress， and inflammatory response. This bidirectional regulatory effect coincides with the theory of \"reinforcing healthy qi to eliminate pathogenic factors\" in Chinese medicine. Based on this， this paper reviews the relationship between Chinese medicine in preventing and treating MIRI and the PI3K/Akt signaling pathway， aiming to provide references for the treatment of MIRI and the development of new drugs.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 myocardial ischemia-reperfusion injury; acute myocardial infarction; PI3K/Akt signaling pathway; Chinese medicine; review

據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2022概要》顯示，我國(guó)在心血管病救治方面取得長(zhǎng)足進(jìn)步，但心血管疾病仍然是導(dǎo)致我國(guó)城鄉(xiāng)居民死亡的首要因素[1]。其中急性心肌梗死（acute myocardial infarction， AMI）是導(dǎo)致心血管疾病死亡最直接的誘因，也是全球發(fā)病率和死亡率最高的疾病[2]。盡早采用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention， PCI）、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等再灌注療法以恢復(fù)心肌組織供血供氧，是挽救AMI的最有效手段。然而通過(guò)再灌注改善心肌供血的過(guò)程中常誘發(fā)心率失常、心肌細(xì)胞凋亡等進(jìn)一步損傷，稱(chēng)為心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia-reperfusion injury， MIRI）。MIRI的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，眾多路徑及病理生理過(guò)程與之相關(guān)，主要涉及心肌再灌注時(shí)氧化應(yīng)激、線(xiàn)粒體功能障礙、鈣超載、炎性反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、自噬和免疫反應(yīng)等多個(gè)環(huán)節(jié)[3-4]。磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B， PI3K/Akt）是一條促存活激酶信號(hào)通路，也是再灌注損傷挽救激酶（reperfusion injury salvage kinase， RISK）途徑的關(guān)鍵信號(hào)通路[5]，可促使心肌組織在缺血/再灌注（ischemia/reperfusion， I/R）期間抗氧化應(yīng)激、炎癥、凋亡和自噬等不良反應(yīng)以及抑制線(xiàn)粒體功能障礙，對(duì)MIRI具有強(qiáng)大的心肌保護(hù)作用[6]。

諸多研究表明，PI3K/Akt信號(hào)通路參與中藥防治MIRI的作用，是中醫(yī)藥防治MIRI的重要潛在靶點(diǎn)。深入探究PI3K/Akt信號(hào)通路在中醫(yī)藥防治MIRI中的作用和具體機(jī)制，具有重要的研究?jī)r(jià)值和臨床意義。

1 PI3K/Akt信號(hào)通路在MIRI中的作用

PI3K是一個(gè)脂質(zhì)激酶家族，同時(shí)具有絲氨酸/蘇氨酸激酶和磷脂酰肌醇激酶的雙重活性，其活化受G蛋白偶聯(lián)受體、酪氨酸激酶和Ras超家族等上游分子的影響[7]。Akt屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是PI3K下游的關(guān)鍵活性靶標(biāo)，活化的Akt通過(guò)調(diào)節(jié)下游的多種效應(yīng)器，引起PI3K/Akt信號(hào)通路的一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)[8]。以往研究表明，PI3K/Akt信號(hào)通路在MIRI病理發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，涉及調(diào)控氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、自噬和能量代謝等多種生物學(xué)效應(yīng)[6]。糖原合成酶激酶-3β（glycogen

synthase kinase-3β， GSK-3β）是Akt的重要下游靶標(biāo)，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、遷移、凋亡、擴(kuò)散和炎癥等多種生物活性。PI3K/Akt/GSK-3β可以通過(guò)抑制線(xiàn)粒體損傷誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡[9]、減輕炎癥反應(yīng)[10]發(fā)揮防治MIRI的作用。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）參與調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、增殖和自噬機(jī)制，激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路可抑制再灌注心肌細(xì)胞自噬[11]、減輕炎癥反應(yīng)[12]，起到保護(hù)MIRI的作用。核因子-κB（nuclear factor-kappa B， NF-κB）在細(xì)胞的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等過(guò)程中起關(guān)鍵作用，激活PI3K/Akt/NF-κB信號(hào)通路可抑制心肌細(xì)胞凋亡和炎癥，從而減輕MIRI[13]。內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase， eNOS）廣泛存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞中，是調(diào)控內(nèi)源性一氧化氮（NO）生成的關(guān)鍵因子。研究表明，PI3K/Akt/eNOS信號(hào)通路可通過(guò)抗氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡對(duì)MIRI起保護(hù)作用[14]。FoxO是叉頭框轉(zhuǎn)錄因子家族（forkhead box， Fox）的O亞族，在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)代謝、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮重要作用。FoxO蛋白在心肌細(xì)胞缺氧狀態(tài)下被活化，從而激活PI3K/Akt/FoxO信號(hào)通路，抑制心肌細(xì)胞凋亡[15]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia inducible factor-1α， HIF-1α）參與機(jī)體對(duì)氧化應(yīng)激的適應(yīng)性反應(yīng)，通過(guò)抑制心肌細(xì)胞活性氧的過(guò)量產(chǎn)生來(lái)穩(wěn)定線(xiàn)粒體的結(jié)構(gòu)和功能；激活PI3K/Akt/HIF-1α信號(hào)通路可以抑制MIRI大鼠心肌細(xì)胞和H9c2細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，從而減少心肌細(xì)胞損傷[16-17]。

2 中醫(yī)藥調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路防治MIRI的中醫(yī)基礎(chǔ)理論淺談

傳統(tǒng)中醫(yī)理論沒(méi)有MIRI的概念，現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)將其歸屬于“心悸”“怔忡”“胸痹”“真心痛”等范疇。MIRI的中醫(yī)病機(jī)屬“本虛標(biāo)實(shí)”，本虛主要為氣虛、陽(yáng)虛，標(biāo)實(shí)包括痰濁、寒凝、氣滯、血瘀等病理因素，通常為虛實(shí)交錯(cuò)，相間為病[18]。《素問(wèn)·刺法論篇》載：“正氣存內(nèi)，邪不可干。”《素問(wèn)·評(píng)熱病論篇》曰：“邪之所湊，其氣必虛。”正氣虧損是疾病發(fā)生的根本條件，邪氣侵襲是致病的外在誘因。正氣充沛，外邪不可入里；反之外邪入里，表明正氣已虛。而正虛之處，即是容邪之所。心陽(yáng)不振，正氣虛損無(wú)以抗邪，心脈痹阻，即胸痹而痛，治當(dāng)扶正祛邪，病從以順。

研究表明，中醫(yī)藥可以調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路，通過(guò)抑制心肌細(xì)胞凋亡、自噬、氧化應(yīng)激、炎癥、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等病理生理過(guò)程防治MIRI[6]。PI3K/Akt是RISK途徑的一條促存活激酶信號(hào)通路，既參與介導(dǎo)細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、存活、代謝等多種細(xì)胞生理過(guò)程，又可通過(guò)抗氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞自噬以及抑制線(xiàn)粒體功能障礙和心肌細(xì)胞凋亡達(dá)到心肌保護(hù)作用[6]。這種雙向調(diào)控作用的相通性與中醫(yī)理論中“扶正祛邪”觀(guān)念有異曲同工之處。

3 中藥單體及復(fù)方調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路治療MIRI的研究進(jìn)展

目前，中醫(yī)藥治療MIRI逐漸被醫(yī)學(xué)研究者重視。在PCI術(shù)后患者通過(guò)服用中藥，可預(yù)防血管的再次栓塞和并發(fā)癥，既減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，又改善患者的癥狀，因而，研制可以改善PCI術(shù)后損傷的中藥有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。PI3K/Akt信號(hào)通路在防治MIRI過(guò)程中對(duì)心肌細(xì)胞的存活和功能發(fā)揮具有重要作用。基于PI3K/Akt信號(hào)通路探索中藥防治MIRI的研究，可為MIRI的治療和新藥開(kāi)發(fā)提供參考。因此，聚焦PI3K/Akt信號(hào)通路綜述近年來(lái)中藥單體及復(fù)方防治MIRI的研究進(jìn)展。

3.1" 中藥單體化合物

中藥單體是從傳統(tǒng)中藥材中提取純化的單一有效成分，更易于標(biāo)準(zhǔn)化和質(zhì)量控制。在治療MIRI方面具有針對(duì)性強(qiáng)、安全性高和可用于個(gè)性化醫(yī)療等優(yōu)勢(shì)。研究發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路防治MIRI的中藥單體，主要有黃酮類(lèi)、糖苷類(lèi)、酚類(lèi)、生物堿類(lèi)、醌類(lèi)和苯丙酸類(lèi)等。詳見(jiàn)表1。

3.1.1" 黃酮類(lèi)" B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2， Bcl-2）是一種抗凋亡蛋白，而B(niǎo)cl-2相關(guān)X蛋白（B-cell lymphoma-2 related X protein， Bax）則通過(guò)增強(qiáng)線(xiàn)粒體釋放細(xì)胞色素C（Cyt-C）來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。激活A(yù)kt-1基因既可以促進(jìn)抑凋亡基因Bcl-2的表達(dá)，同時(shí)又能抑制促凋亡基因Bax的表達(dá)[19-20]。大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明，槲皮素預(yù)處理可以通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路，上調(diào)GSH、SOD、CAT、GSH-Px、GR的表達(dá)和Bcl-2/Bax比率，下調(diào)MDA、TNF-α、CRP和IL-1β的表達(dá)，通過(guò)減少氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，發(fā)揮治療MIRI的作用[21]。在缺氧和饑餓等惡劣情況下，機(jī)體會(huì)促進(jìn)微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（microtubule-associated protein1light chain 3， LC3）和自噬相關(guān)蛋白芐氯素-1（Beclin-1）的表達(dá)而形成自噬小體。自噬過(guò)程中LC3-I不斷向LC3-II轉(zhuǎn)化，所以L(fǎng)C3-II/LC3-I和Beclin-1隨自噬水平升高而不斷增加[22]。葛根素預(yù)處理可下調(diào)缺氧/復(fù)氧（hypoxia/reoxygenation， H/R）心肌細(xì)胞LC3-II/LC3-I的比率，通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路抑制自噬對(duì)MIRI具有保護(hù)作用[23]。柚皮苷預(yù)處理能減輕MIRI大鼠舒縮功能障礙，可通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路抑制細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激和自噬來(lái)治療MIRI[24]。柚皮素是柚皮苷的主要代謝產(chǎn)物，柚皮素可以通過(guò)上調(diào)糖尿病MIRI大鼠心肌miR-126-PI3K/Akt軸來(lái)降低心肌酶水平，增加心肌活力，抑制心肌氧化應(yīng)激損傷，改善心功能[25]。川陳皮素預(yù)處理可顯著降低MIRI大鼠心肌細(xì)胞凋亡數(shù)量，上調(diào)p-PI3K和p-Akt的水平，下調(diào)GRP78、Caspase-12和CHOP等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS）相關(guān)信號(hào)分子的水平，提示川陳皮素可能通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路干預(yù)ERS介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡來(lái)緩解MIRI[26]。山柰素預(yù)處理可通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt/GSK-3β信號(hào)通路改善心功能，縮小心肌梗死范圍[10]。黃芩苷通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)NO釋放，抑制MIRI大鼠心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死，并抑制RIP1、RIP3、p-MLKL和NF-κB的信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)減輕心肌細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)[13，27]。淫羊藿苷是淫羊藿的主要黃酮類(lèi)化合物，可通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路，顯著降低MIRI大鼠心肌細(xì)胞凋亡、炎性損傷和氧化應(yīng)激損傷情況[28]。曲克蘆丁通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路減少M(fèi)IRI大鼠心肌梗死面積，抑制炎癥反應(yīng)和心肌細(xì)胞凋亡[29]。6-姜酚預(yù)處理可通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路抑制MIRI大鼠的心肌凋亡，改善心功能，減少心肌梗死面積[30]。

3.1.2" 糖苷類(lèi)" 三七皂苷R1預(yù)處理可以通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路，抑制心肌細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)，降低氧化應(yīng)激來(lái)改善MIRI[31]。黃芪甲苷通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路下調(diào)ROS、CK、LDH、Caspase-3和Ca2+水平，上調(diào)MMP和Bcl-2/Bax比值，抑制MIRI大鼠心肌細(xì)胞凋亡，減少心律失常的發(fā)生率和心肌梗死面積[32]。人參皂苷Rb1可通過(guò)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路抑制MIRI大鼠心肌細(xì)胞自噬，提高H/R誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞存活率[11]。紅景天苷預(yù)處理可減少H/R誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)其細(xì)胞活力，顯著改善MIRI大鼠心功能；此外，該研究還顯示，miR-378a-3p可能通過(guò)IGF1R/PI3K/Akt信號(hào)通路參與紅景天苷防治MIRI的作用[33]，提示中藥可通過(guò)microRNAs調(diào)控PI3K/Akt通路干預(yù)MIRI，這或許成為一種新策略。

3.1.3" 酚類(lèi)" 在MIRI細(xì)胞模型實(shí)驗(yàn)中，白藜蘆醇能顯著增強(qiáng)細(xì)胞活力，減少心肌酶的釋放，提高線(xiàn)粒體抗氧化能力，然而PI3K抑制劑可逆轉(zhuǎn)以上作用，提示PI3K/Akt通路參與白藜蘆醇減輕MIRI的作用[34]。丹參素是丹參的主要活性成分，研究表明丹參素能提高H9c2心肌細(xì)胞活力，上調(diào)Bcl-2/Bax比值并下調(diào)Caspase-3表達(dá)，通過(guò)激活PI3K/Akt和ERK1/2信號(hào)通路抑制心肌細(xì)胞凋亡[35]。丁香酸預(yù)處理顯著增加PI3K、Akt和GSK-3β的磷酸化水平，上調(diào)Bcl-2/Bax比率和Cyt-C的含量，下調(diào)Caspase-3、Caspase-9的表達(dá)，通過(guò)抑制心肌細(xì)胞凋亡減輕大鼠MIRI[9]。姜黃素預(yù)處理能顯著縮小MIRI大鼠心肌梗死范圍，降低心肌酶的漏出及增強(qiáng)心肌細(xì)胞抗氧化能力，上調(diào)p-mTOR、p-Akt表達(dá)和Bcl-2/Bax比率，姜黃素通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路，抑制炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激來(lái)保護(hù)再灌注期心肌[36]。虎杖苷可通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路顯著改善糖尿病MIRI大鼠左心室功能，抑制氧化應(yīng)激和硝化應(yīng)激損傷[37]。丹酚酸B可以顯著改善MIRI大鼠左心室功能，減少心肌梗死范圍，減輕炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，上調(diào)p-Akt蛋白的表達(dá)，下調(diào)HMGB1蛋白的表達(dá)，表明PI3K/Akt信號(hào)通路參與丹酚酸B改善MIRI的作用[38]。丁香酸預(yù)處理可通過(guò)PI3K/Akt/GSK-3β信號(hào)通路減輕線(xiàn)粒體損傷誘導(dǎo)的MIRI大鼠心肌細(xì)胞凋亡，上調(diào)p-PI3K、p-Akt、p-GSK-3β和Bcl-2的表達(dá)，并下調(diào)Caspase-3、Caspase-9和Bax的表達(dá)，表明丁香酸對(duì)MIRI的保護(hù)作用涉及調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路[9]。

3.1.4" 生物堿" 黃連素能防護(hù)MIRI小鼠心肌損傷，一方面通過(guò)調(diào)控NF-κB信號(hào)通路來(lái)抑制炎性反應(yīng)，另一方面通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路下調(diào)Apaf-1、Caspase-3和Caspase-9的表達(dá)，促進(jìn)Bad、Bcl-xl和p53蛋白的表達(dá)來(lái)抑制心肌細(xì)胞凋亡[39]。去甲烏藥堿是中藥烏頭的關(guān)鍵活性成分，去甲烏藥堿以β2-AR依賴(lài)的方式減輕小鼠MIRI，促進(jìn)p-Akt的表達(dá)，下調(diào)心肌細(xì)胞Caspase-3、Caspase-9的表達(dá)，通過(guò)β2-AR/PI3K/Akt信號(hào)通路抑制心肌細(xì)胞凋亡[40]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）參與蛋白質(zhì)的生物合成、包封、加工、排泄和運(yùn)輸，MIRI會(huì)引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)的破壞，導(dǎo)致蛋白的合成和組裝等過(guò)程紊亂。黑胡椒和長(zhǎng)胡椒中的活性成分胡椒堿能通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡而對(duì)H/R誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞起到保護(hù)作用，說(shuō)明了調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)防護(hù)MIRI損傷的重要性，此項(xiàng)研究也為MIRI治療提供新的治療方向[41]。

3.1.5" 醌類(lèi)" 紫草素是紫草中的活性成分，紫草素預(yù)處理能顯著上調(diào)H/R處理的H9c2細(xì)胞中p-Akt和p-GSK-3β的表達(dá)，減少LDH釋放，抑制心肌細(xì)胞凋亡并增加心肌細(xì)胞活力，這種保護(hù)作用涉及PI3K/Akt信號(hào)通路的參與[42]。

3.1.6" 苯丙酸類(lèi)" 北五味子乙素是中藥北五味子的活性成分，北五味子乙素可顯著減少M(fèi)IRI大鼠心肌梗死范圍，上調(diào)p-Akt蛋白的表達(dá)，下調(diào)Caspase-3的表達(dá)，通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路改善心肌功能[43]。

3.2" 中藥復(fù)方

中藥復(fù)方是指將多味中藥按照合理配伍和工藝制成的藥物。復(fù)方不僅結(jié)合了多個(gè)單體的優(yōu)勢(shì)，也可能通過(guò)單體間相互作用產(chǎn)生新的藥理活性，使其在治療疾病方面具有更廣泛的應(yīng)用范圍。MIRI的作用機(jī)制較為復(fù)雜，中藥復(fù)方更有利于發(fā)揮多環(huán)節(jié)、多通路協(xié)同作用的效果。結(jié)合MIRI本虛標(biāo)實(shí)的病因病機(jī)，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，用中藥復(fù)方治療MIRI的治法主要包括益氣通脈法、化痰散結(jié)法、理氣活血法、益氣養(yǎng)陰活血法和回陽(yáng)固脫法等。詳見(jiàn)表2。

3.2.1" 益氣通脈法" 芪參益氣滴丸由降香、丹參、黃芪、三七4味藥組成，具有活血止痛、益氣通脈的功效。雖然在網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中，該方治療MIRI的KEGG關(guān)鍵通路并未涉及PI3K/Akt信號(hào)通路[44]；但在何貴新等[45]的實(shí)驗(yàn)研究中，芪參益氣滴丸能通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路，改善MIRI巴馬小型豬心功能和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，降低血清中心肌酶的漏出情況，從而起到保護(hù)心臟作用。通心絡(luò)膠囊由人參、全蝎、蜈蚣、水蛭、土鱉蟲(chóng)、蟬蛻、冰片等藥組成，具有益氣活血、通絡(luò)止痛的作用，臨床常用于治療冠心病心絞痛（心氣虧虛、瘀血阻絡(luò)證）；現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)膠囊能激活PI3K/Akt和ERK1/2信號(hào)通路，上調(diào)MIRI大鼠心肌eNOS mRNA表達(dá)情況和SOD含量，明顯改善心功能，縮小心肌梗死范圍[46]。

3.2.2" 化痰散結(jié)法" 栝樓薤白半夏湯是用于治療胸痹心痛的古方，由薤白、栝樓、半夏3味藥組成，具有祛痰寬胸、通陽(yáng)散結(jié)的功效。石月萍等[47]研究發(fā)現(xiàn)，栝樓薤白半夏湯預(yù)處理能激活PI3K/Akt信號(hào)通路，上調(diào)心肌組織中Bcl-2/Bax比率，抑制心肌細(xì)胞凋亡，從而減少M(fèi)IRI大鼠心肌酶的漏出情況，提示栝樓薤白半夏湯可以通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路抑制細(xì)胞凋亡發(fā)揮心肌保護(hù)作用。小陷胸湯由瓜蔞、半夏、黃連3味藥組成，具有寬胸散結(jié)、清熱化痰的功效。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測(cè)結(jié)果表明，小陷胸湯可能通過(guò)激活A(yù)kt-1、MMP-9、IL-1B等多靶點(diǎn)和調(diào)控PI3K/Akt、IL-17等多條通路防治MIRI[48]。黃連溫膽湯由黃連、半夏、枳實(shí)等中藥組成，具有清熱燥濕、理氣化痰的功效。黃連溫膽湯能提高缺氧復(fù)氧誘導(dǎo)的H9c2細(xì)胞SOD活性，上調(diào)p-PI3K和p-Akt的表達(dá)和Bcl-2/Bax比率，下調(diào)ROS和MDA含量，通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路減輕MIRI[49]。

3.2.3" 理氣活血法" 冠心丹參方由降香油、三七、丹參3味藥組成，具有活血化瘀，理氣止痛的功效，是臨床用于治療冠心病、心絞痛和動(dòng)脈粥樣硬化等心臟疾病的常用中藥復(fù)方制劑。冠心丹參方可以上調(diào)雌激素受體β的表達(dá)，通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路改善MIRI誘導(dǎo)的心室重塑[50]。復(fù)方丹參滴丸由冰片、丹參、三七3味藥組成，具有理氣止痛、活血化瘀的功效。QIN等[51]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方丹參滴丸通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路顯著上調(diào)心肌組織中p-eNOS、Bcl-2蛋白的表達(dá)，下調(diào)MDA水平和Caspase-3蛋白表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善心肌梗死范圍。此外，復(fù)方丹參滴丸可以通過(guò)多組分協(xié)同作用同時(shí)調(diào)節(jié)MAPK、PI3K/Akt和 PPAR信號(hào)通路，發(fā)揮保護(hù)心肌損傷、抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善炎癥損傷的作用[52]。黃蛭口服液由大黃、水蛭、牛蒡子組成，具有行氣化濁、活血化瘀的功效。李建功等[53]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接研究發(fā)現(xiàn)，黃蛭口服液主要通過(guò)調(diào)控Akt-1、JUN、TNF等關(guān)鍵靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路和HIF-1信號(hào)通路等多通路治療MIRI。理氣活血滴丸由大果木姜子、薤白、川芎、冰片4味藥組成，具有溫陽(yáng)寬胸、理氣活血的功效。研究發(fā)現(xiàn)，理氣活血滴丸通過(guò)激活PI3K/Akt/GSK-3β信號(hào)通路減輕MIRI大鼠的心肌損傷，減輕氧化應(yīng)激損傷，降低炎癥反應(yīng)[54]。活血解毒方由芍藥、女貞子和黃連組成，在我國(guó)廣泛用于治療缺血性心臟病。活血解毒方預(yù)處理通過(guò)上調(diào)p-mTOR、p-Akt、Bcl-2、p62和LC3-I/LC3-II比率，下調(diào)Beclin-1表達(dá)，激活PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路減少細(xì)胞自噬來(lái)改善MIRI[55]。

3.2.4" 益氣養(yǎng)陰活血法" 益氣養(yǎng)陰活血療法是參麥注射液和丹參注射液聯(lián)合應(yīng)用的治療方法，具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀的功效，臨床常用于治療冠心病、MIRI、心力衰竭等心血管疾病。線(xiàn)粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）與細(xì)胞的生存，凋亡以及活性氧的產(chǎn)生等密切相關(guān)。正常情況下，mPTP處于關(guān)閉狀態(tài)，心肌缺血再灌注后，線(xiàn)粒體鈣超載及氧化應(yīng)激反應(yīng)等會(huì)導(dǎo)致mPTP的開(kāi)放，進(jìn)而造成嚴(yán)重的心肌損傷。李玉紅等[56]研究表明，益氣養(yǎng)陰活血方預(yù)處理能激活PI3K/Akt和ERK1/2信號(hào)通路，抑制mPTP的開(kāi)放，減少大鼠離體心臟MIRI的心肌梗死范圍。此外，益氣養(yǎng)陰活血療法也能通過(guò)這兩條通路減少mPTP的開(kāi)放，抑制ROS過(guò)度產(chǎn)生和鈣超載，對(duì)H/R離體大鼠心肌細(xì)胞起到保護(hù)作用[57]。

3.2.5" 回陽(yáng)固脫法" 干姜附子湯由干姜和附子兩味藥組成，在四逆湯方中去掉和緩藥性的甘草，回陽(yáng)救逆之效更速，已廣泛應(yīng)用于心血管疾病。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，Akt-1、IL-6、TNF、MAPK-3和 TP-53是干姜附子湯治療MIRI的核心靶點(diǎn)，PI3K/Akt/GSK-3β信號(hào)通路是其發(fā)揮作用的重要靶標(biāo)[58]。體外驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)表明，干姜附子湯預(yù)處理通過(guò)增加SOD、Na+-K+-ATP和Ca2+-Mg2+-ATP的活性并降低MDA含量，明顯上調(diào)了Bcl-2/Bax比率，顯著提高H/R損傷的H9c2細(xì)胞存活率，降低細(xì)胞凋亡率；在體實(shí)驗(yàn)研究顯示，干姜附子湯預(yù)處理可以通過(guò)PI3K/Akt/GSK-3β信號(hào)通路顯著減少M(fèi)IRI大鼠心肌梗死面積，改善心肌組織的病理學(xué)損傷和線(xiàn)粒體腫脹程度，降低心肌細(xì)胞凋亡率。這些結(jié)果均證實(shí)，干姜附子湯通過(guò)激活PI3K/Akt/GSK-3β信號(hào)通路以減少線(xiàn)粒體缺氧損傷和心肌細(xì)胞凋亡來(lái)發(fā)揮治療MIRI的作用[58]。參附注射液由紅參和附片兩味藥組成，具有回陽(yáng)益氣固脫的功效。賈合磊等[59]利用MIRI模型大鼠和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，參附注射液預(yù)處理可以通過(guò)調(diào)控PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路上調(diào)p62蛋白的表達(dá)并下調(diào)LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比率和Beclin-1的表達(dá)，抑制自噬小體的形成，來(lái)調(diào)控自噬途徑，降低MIRI大鼠血清中心肌酶的漏出情況，減少心肌梗死范圍，改善MIRI損傷。

4 小結(jié)

綜上研究表明，PI3K/Akt信號(hào)通路是中藥單體和復(fù)方防治MIRI的重要通路，并且針對(duì)MIRI的不同證型的中藥方劑均與調(diào)控PI3K/Akt信號(hào)通路有密切關(guān)系。在再灌注期間激活PI3K/Akt信號(hào)通路，一方面參與介導(dǎo)心肌細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、存活等正常代謝過(guò)程，調(diào)節(jié)心肌內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，與中醫(yī)學(xué)的“扶正”觀(guān)念契合；另一方面抑制心肌細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激損傷和自噬，與中醫(yī)“祛邪”的觀(guān)點(diǎn)相符，發(fā)揮著雙向調(diào)控作用。PI3K/Akt信號(hào)通路通過(guò)這種“扶正祛邪”的雙向調(diào)控作用，對(duì)MIRI提供強(qiáng)大的心肌保護(hù)作用。

另外，在既往中醫(yī)藥防治MIRI的研究中，發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt與ERK1/2、NF-κB、MAPK、PPAR等通路存在協(xié)同作用關(guān)系。在今后的研究中可多思考以下問(wèn)題：（1）中藥具有多靶點(diǎn)、多通路協(xié)同作用的特點(diǎn)，PI3K/Akt在其他通路中的串?dāng)_影響和與其他通路協(xié)同治療MIRI的研究有待進(jìn)一步挖掘。（2）以PI3K/Akt信號(hào)通路為切入點(diǎn)，探索中西醫(yī)結(jié)合防治MIRI的新思路。（3）PI3K/Akt信號(hào)通路同樣是MIRI內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制的關(guān)鍵通路，中醫(yī)藥聯(lián)合內(nèi)源性保護(hù)策略可能為防治MIRI提供重要方案。

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