基于Th17/Treg平衡對類風濕關節炎作用機制的研究概況

〔摘要〕 類風濕關節炎（rheumatoid arthritis， RA）是全身性、持續性、自身免疫性疾病，其病理機制涉及多種免疫細胞，尤其是T淋巴細胞。輔助性T細胞17（relper T cell 17， Th17）和調節性T細胞（regulatory T cell， Treg）是構成免疫系統的關鍵元素，在維持免疫穩態方面起著重要的作用。對單味中藥及其有效成分、中藥復方、中成藥基于Th17/Treg平衡治療RA的研究進展進行概括，為RA的臨床治療提供理論指導，為了解RA的發病機制提供新的思路。

〔關鍵詞〕 類風濕關節炎；輔助性T細胞17；調節性T細胞；單味中藥；中藥復方；中成藥

〔中圖分類號〕R25" " " " " 〔文獻標志碼〕A" " " " " 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０24.06.027

Review on the mechanism of action of rheumatoid arthritis

based on Th17/Treg balance

JIANG Xin1， PAN Zhi1， WANG Yinghang2*

1. Changchun University of Chinese Medicine， Changchun， Jilin 130117， China;

2. Hospital of Changchun University of Chinese Medicine， Changchun， Jilin 130021， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 Rheumatoid arthritis （RA） is a systemic， persistent， and autoimmune disease， and its pathological mechanism involves a variety of immune cells， especially T lymphocytes. Helper T cells 17 （Th17） and regulatory T cells （Treg） are the key elements to construct immune system and play an important role in maintaining immune homeostasis. This paper summarizes the research progress of single Chinese medicine and its active ingredients， Chinese medicine compounds， and Chinese patent medicine in treating RA based on Th17/Treg balance， providing theoretical guidance for the clinical treatment of RA and new ideas for understanding the pathogenesis of RA.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 rheumatoid arthritis; helper T cells 17; regulatory T cells; single Chinese medicine; Chinese medicine compound; Chinese patent medicine

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis， RA）能引起多關節疼痛和腫脹，主要特征為骨破壞、滑膜炎，最終發展為關節畸形，可累積多器官、多系統病變，如眼部、肺部、腎臟、神經系統、心血管系統、血液系統、皮膚系統等[1]。全球RA發病率為0.50%～1.00%，我國RA患病率為0.46%[2-3]。在近50年的研究發現，RA患者的死亡率是普通人群的1.5倍[4]。RA的發生涉及多種免疫細胞，尤其是輔助性T細胞17（relper T cell， Th17）和調節性T細胞（regulatory T cell， Treg）之間的平衡[5]。RA根據其臨床表現可歸屬于中醫學的“尪痹”“鶴膝風”“歷節病”等范疇[6-7]。中藥在調節RA患者免疫功能方面優勢突出，許多研究者就單味中藥及其有效成分、中藥復方、中成藥基于Th17/Treg平衡對RA的作用機制進行了深入探究。

1 Th17/Treg平衡與RA的關系

1.1" Th17的生物學特性及功能

Th17在免疫系統中扮演著至關重要的角色，其作用包括促進炎癥反應和對抗某些病原體。Th在專業抗原提呈細胞和特定細胞因子白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-23、轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）刺激下，激活信號傳導和轉錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）途徑，進一步上調轉錄因子維甲酸相關孤兒受體（retinoic acid-related orphan receptor，ROR）γt的表達而分化成Th17[8]。Th17細胞的增殖過程主要受到IL-23、IL-1β以及IL-21的調控。其中，IL-23通過結合其特定受體激活STAT3途徑，從而顯著增強Th17細胞的生存及增殖能力[9]。IL-1β作用于其相應受體后，能進一步激活下游信號通路，促進Th17細胞的增殖[10]。而IL-21則通過自我反饋機制激活STAT3，進而促進Th17細胞的增殖[11]。Th17的分化在IL-6/JAK激酶（Janus kinase，JAK）信號轉導及STAT信號軸介導下，轉錄因子RORγt和RORα上調，Th17產生標志性細胞因子IL-17A、IL-17F和IL-22，上述細胞因子通過上皮細胞誘導抗微生物肽，還可促進炎癥下的趨化因子招募中性粒細胞和巨噬細胞[12]。

在炎癥過程中，Th17細胞通過上調靶細胞表面的趨化因子及黏附分子的表達，促進炎癥介質的局部集聚。IL-17不僅促進巨噬細胞、成纖維細胞和上皮細胞等效應細胞產生包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1β、和IL-6在內的炎癥性細胞因子，而且通過這些介質的作用，進一步放大炎癥反應，并招募更多免疫細胞至炎癥部位，增強炎癥反應的強度和范圍[13]。IL-23主要驅動Th17的終末分化，維持Th17的功能[14]。在某些情況下，Th17細胞產生的IL-22在促進炎癥的同時也具有促進受損組織修復和再生的能力[15]。Th17細胞過度活化可以導致免疫系統錯誤地攻擊身體自身的組織，引發或加劇自身免疫性疾病。

總體而言，Th17細胞是免疫系統中的關鍵參與者，它們在保護宿主免受某些病原體侵襲、調節炎癥反應以及參與自身免疫性疾病的發展中發揮著重要作用。然而，Th17細胞的活性需要被精確調控，以避免過度的炎癥反應和免疫性疾病的產生。

1.2" Treg的生物學特性及功能

Treg是一種關鍵的免疫調節細胞，具有保持免疫穩態、防止自身免疫反應和調控炎癥反應的生物學功能。Treg由初始的Th在TGF-β刺激下形成。Treg細胞表面通常高表達IL-2受體α鏈和Th核心受體以及獨特的轉錄因子叉頭盒蛋白P3（forkhead protein P3， Foxp3），能分泌IL-4、IL-10、IL-35和TGF-β等細胞因子，在免疫穩態和誘導免疫耐受中發揮核心作用[16]。Foxp3和STAT5參與Treg活化，Foxp3對Treg的分化和功能的維持至關重要，Foxp3表達增強可促使Th轉化為Treg細胞進而發揮免疫抑制功能[17]。缺乏Foxp3的情況下，會產生缺乏調節功能的Treg細胞[18]。IL-10和TGF-β是誘導Treg產生的關鍵細胞因子，可通過不同的機制抑制炎癥反應[19]。Treg可以通過分泌IL-10來執行其免疫抑制功能，抑制炎癥細胞的活化和促炎細胞因子的產生；在Treg分化過程中，TGF-β與IL-2共同作用促進Foxp3的表達，維持Treg的穩定性和免疫抑制功能[20]。此外，Treg細胞還可以通過IL-10和TGF-β抑制肥大細胞和嗜酸細胞的活化和脫顆粒[21]。Treg對IL-2的依賴性極高，它們依賴IL-2進行自身的生存和增殖，并通過消耗環境中的IL-2抑制效應T細胞的活性，發揮免疫抑制作用[22]。IL-2與其高親和力受體結合后，啟動JAK/STAT5信號通路，促進Foxp3的表達和穩定[23]。此外，IL-2還有助于維持Treg的表型穩定性，防止它們向其他效應T細胞亞群轉化[24]。

Treg細胞是一種抑制免疫應答的免疫細胞，可以防止過度反應引起的機體傷害，其主要功能是通過調節其他免疫細胞的活動來調節免疫反應，進而減少免疫細胞的攻擊，保護健康細胞不受炎癥細胞傷害，并維持免疫耐受性。

1.3" Th17/Treg平衡與RA的關系

RA是風濕免疫科常見疾病，其發病機制復雜。在RA早期，Th可塑性改變傾向于發生Th17轉化[25]。分析RA患者與健康人血液中的基因對比發現，RA患者的Th17細胞中致病基因高表達，不僅產生典型的細胞因子如IL-17、IL-23和IL-21，還包括與炎癥和細胞歸巢相關的多種因子[26]。在RA發展過程中，Th17/Treg處于失衡狀態。Th17與Treg具有相反的功能，Th17能夠分泌促炎因子，引起炎癥反應和自身免疫，Treg可抑制促炎因子釋放并維持機體免疫穩態。RA活動期Th17持續活化，分泌的促炎因子顯著增加進而刺激滑膜成纖維細胞和上皮細胞分泌IL-6、IL-8和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2），促進局部炎癥反應，調節破骨細胞的生成，影響骨吸收的過程[27]。RA過程中，Treg分泌的抗炎性細胞因子IL-10和TGF-β降低，Th17分泌促炎性細胞因子IL-7、IL-17、IL-22、IL-1β和TNF-α增加，表明Treg/Th17失衡[28]。詳見圖1。

Th17和Treg在RA的發病機制中發揮關鍵作用，它們之間的平衡與RA的發展緊密相關。因此，調節這兩種細胞的活性和功能可能是改善RA治療效果的關鍵策略。

2 中藥基于Th17/Treg平衡對RA的作用

2.1" 單味中藥及其有效成分

治療RA的中藥功效多以通經活血、清熱解毒、通絡止痛為主。姜黃性溫，味辛、苦，歸肝、脾經，具有活血理氣、通經止痛等功效。劉志勇[29]對姜黃中的姜黃素進行研究，結果表明姜黃素可抑制RA患者的Th17/Treg失衡，進一步探究其機制發現，Th細胞上清液中IL-17水平降低，TGF-β1水平升高。苦參性寒，味苦，歸心、肝、胃、大腸、膀胱經，具有清熱燥濕、殺蟲止癢、利尿通淋的功效。詹靜慧等[30]對苦參的主要成分苦參堿進行研究發現，苦參堿能夠抑制RA小鼠脾臟中B淋巴細胞Toll樣受體9（Toll-like receptors 9，TLR9）、IL-21、STAT3、p-STAT3的蛋白和mRNA表達，得出結論苦參堿可能通過調節B淋巴細胞中TLR9/STAT3通路進而調控Th17/Treg平衡，發揮緩解RA癥狀的作用。另有研究表明，苦參堿調節Th17/Treg平衡與調節腸道菌群相關[31]。龍膽性涼，微苦，入肺、肝、胃經，具有清熱燥濕、疏肝利膽、利尿通淋之效。在體內外實驗中證實，龍膽主要成分龍膽苦苷可通過調節磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K）/蛋白激酶B（bprotein kinase B， Akt）通路進而調節Th17/Treg平衡延緩RA[32]。白藜蘆醇是多酚類化合物，在中藥虎杖中含量較高，具有抗炎、抗氧化、免疫調節等作用[33]。白藜蘆醇可通過重塑腸道菌群調節Treg的免疫功能，發揮緩解RA癥狀的作用，經白藜蘆醇治療的RA小鼠脾臟中Treg的比例升高，RA小鼠血清中TNF-α、IL-6、IL-1β降低，并與腸道3種桿菌（乳酸桿菌、擬桿菌和雙歧桿菌）呈正相關[34]。豨薟草性寒，味苦，歸肝、腎經，具有祛風除濕、通利關節、清熱解毒等功效。現代研究表明，豨薟草可降低RA大鼠血清和滑膜中IL-23、IL-22、IL-17、IL-6、IL-21水平，進而抑制IL-23/Th17炎癥軸，降低炎癥水平，緩解癥狀[35]。另有研究顯示，雷公藤[36]、益母草[37]、牛膝[38]、梔子[39]、黃連[40]、大蒜[41]、飛龍掌血[42]、積雪草[43]、伸筋草[44]都具有調節Th17/Treg平衡的作用，從而改善RA相關癥狀。詳見表1。

2.2" 中藥復方

經文獻查閱，應用經方、驗方治療RA的醫家很多。本文通過對文獻的整理，總結出中藥復方清絡通痹方、羌活地黃湯、獨活寄生湯、甘草附子湯等通過養陰、清熱、祛風、散寒、化瘀、解毒、滌痰、祛濕、舒筋、活血、宣痹、通絡等功效對RA中Th17/Treg平衡具有調控作用。周學平教授傳承國醫大師周仲英教授的學術思想，提出治療RA以養陰清熱、宣痹通絡之法，創立清絡通痹方[45]。清絡通痹方由生地黃、青風藤等藥物組成。清絡通痹方通過調節RA患者Th17/Treg平衡，抑制促炎因子IL-17、IL-6、IL-23的釋放和外周血RORγt mRNA表達；提高抑炎因子IL-10、IL-35、TGF-β釋放和Foxp3 mRNA表達，從而緩解RA患者的病情[45]。羌活地黃湯為我國名醫沈丕安教授的經驗用方[46]。羌活地黃湯由羌活、生地黃等8種中藥組成。研究表明，羌活地黃湯可通過調控RA小鼠中基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-3、MMP-13以及血管內皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、核因子-κB受體活化因子配基（Receptor Activator for Nuclear Factor-κ B Ligand，RANKL）mRNA表達，恢復Th17/Treg平衡從而防治RA[47]。獨活寄生湯是記載于《備急千金要方》的祛濕劑。獨活寄生湯可降低RA患者IL-17水平，提高IL-10、TGF-β水平，并提高Foxp3、p-Foxp3的蛋白表達，進而調節Th17/Treg平衡[48]。體內實驗研究發現，獨活寄生湯可降低TNF-α、IL-1β、IL-17A、γ干擾素（Interferon-γ，IFN-γ）-γ水平，抑制TLR2/p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogenactivated protein kinase，p38 MAPK）/核轉錄因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路的激活[49]。甘草附子湯出自《金匱要略·痙濕暍病脈證治第二》，具有溫陽散寒、祛風除痹的功效。甘草附子湯能降低RA小鼠中促炎因子IL-6、IL-17、TNF-α、RORγt mRNA表達，提高IL-10和Foxp3的mRNA表達，恢復Th17/Treg平衡[50-51]。桂枝芍藥知母湯是記載于《金匱要略·中風歷節病脈證并治第五》的祛濕方，具有祛風逐濕、通陽行痹的功效。桂枝芍藥知母湯可通過降低IL-22、IL-21、IL-17 mRNA表達水平，提高TGF-β、IL-10 mRNA表達水平，進而調節Th17/Treg平衡，其作用機制可能與抑制JAK2/STAT3信號通路相關[52]。另有研究顯示，二妙散[53]、小烏桂湯[54]、滋腎通絡方[55]、斷藤益母湯[56]、二藤通痹湯[57]、龍藤湯[58]都可通過調節Th17/Treg平衡來防治RA。詳見表2。

2.3" 中成藥

中成藥是在中醫藥理論指導下，以中藥為原材料，為了預防及治療疾病，按規定的處方和制劑工藝將其加工制成一定劑型的中藥制品。RA患者往往需要長時間服藥，而中成藥具有易于攜帶、不易變質、治療效果良好等優點。仙方顆粒、秦息痛片、雪蓮注射液、金藤清痹顆粒等中成藥主要以祛風散寒、通絡止痛、清熱解毒、活血消腫為主，發揮抗炎、抗氧化、抗病毒等作用。

仙方顆粒具有祛風散寒、通絡止痛之效。仙方顆粒主要由威靈仙、細辛等中藥組成。研究證實，仙方顆粒可降低RA大鼠中TNF-α、IL-10、IL-17、RORγt水平，提高大鼠滑膜組織Foxp3 mRNA表達，進而調節Th17/Treg平衡，發揮抗炎作用[59]。秦息痛片主要成分為青風藤，具有祛風通絡、通利小便的功效。臨床研究表明，秦息痛片可通過降低RA患者IL-37、IL-17、IL-6水平，調節Th17/Treg平衡，減輕患者炎癥癥狀[60]。雪蓮注射液主要成分為天山雪蓮，具有補腎助陽、祛風除濕、活血通經等功效。李潭等[61]研究表明，雪蓮注射液可以降低RA小鼠血清及滑膜組織中IL-2、IL-6、IL-21的分泌，調節Th17的分化，進而防治RA。金藤清痹顆粒由金銀花、青風藤等中藥組成，具有清熱解毒、活血通絡、消腫止痛、通痹除濕之效。現代藥理研究發現，金藤清痹顆粒具有抗炎、抗氧化、抗病毒、增強免疫的作用，可明顯緩解RA患者的癥狀，提高療效[62]。研究發現，金藤清痹顆粒可通過調節RA大鼠模型Th17/Treg平衡，抑制TLR4/NF-κB信號通路轉導，發揮抗RA作用[63]。尪痹舒膠囊由馬錢子和白芥子等中藥組成，具有活血通絡、益氣補血、滋補肝腎、祛風止痛等功效。尪痹舒膠囊可降低RA大鼠IL-17水平、RORγt蛋白表達，提高IL-10、TGF-β1水平及Foxp3蛋白表達，使病變部位的Th17/Treg恢復平衡[64]。另有研究證實，云南白藥[65]、五藤膏[66]、蠲痹顆粒[67]、脊蛇祛濕膠囊[68]都可通過調節Th17/Treg平衡來防治RA。詳見表3。

3 總結與展望

綜上，中藥可以調節RA的Th17/Treg平衡，減輕炎癥反應，維持機體的免疫反應。臨床研究、體內外實驗均證明中藥可以多成分、多靶點防治RA。相比于現代西醫治療，中醫藥因其天然成分和整體調理的特性，通常具有較低的副作用和較好的耐受性。然而，中藥防治RA仍有不足之處，目前的中藥研究多為祛風通絡、活血通經、清熱解毒類，多用以治療RA初、中期風寒痹阻證、寒濕痹阻證、濕熱痹阻證、痰瘀痹阻證、瘀血阻絡證。對于RA后期，氣血虧虛證、肝腎不足證目前研究較少；臨床研究采集的樣本數量不足，樣本來源單一，無法排除區域差異性；專家經驗用方缺乏大數據分析，導致臨床的推廣有限；目前中藥基于有效成分的研究較少且多作用于某單一成分，有待挖掘多成分的相互作用；中藥防治RA多以內治法為主，有待探索外治法及內外治法聯合應用；動物實驗中，動物模型多為西醫模型，中醫不同證型動物模型研究較少。中藥防治RA作用機制尚未完全挖掘，具有很大的挖掘前景。因此，單味中藥及其有效成分、中藥復方、中成藥干預RA中Th17/Treg平衡具有很大的發展前景，仍需深入探究RA的作用機制，為中藥防治RA提供科學完備的理論基礎。

參考文獻

[1] 耿" 研， 謝" 希， 王" 昱， 等. 類風濕關節炎診療規范[J]. 中華內科雜志， 2022， 61（1）： 51-59.

[2] 張婷婷， 王" 靜， 張茂全， 等. 老年類風濕關節炎患者免疫球蛋白、類風濕因子、MBL、LncRNA MEG3水平及意義[J]. 中國老年學雜志， 2023， 43（21）： 5226-5230.

[3] BECHMAN K， OKE A， YATES M， et al. Is background methotrexate advantageous in extending TNF inhibitor drug survival in elderly patients with rheumatoid arthritis？ An analysis of the British Society for Rheumatology Biologics Register[J]. Rheumatology， 2020， 59（9）： 2563-2571.

[4] OT？譫N T， CARMONA L. The epidemiology of established rheumatoid arthritis[J]. Best Practice amp; Research Clinical Rheumatology， 2019， 33（5）： 101477.

[5] SU R， LI B C， WU R H， et al. Stratified distribution of Th17 and Treg cells in patients with multi-stage rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Research amp; Therapy， 2023， 25（1）： 55.

[6] 李滿意， 劉紅艷， 陳傳榜， 等. 鶴膝風的證治[J]. 風濕病與關節炎， 2023， 12（11）： 36-39， 56.

[7] 詹靜怡， 陳思婷， 林昌松. 從《金匱要略》濕痹病傳歷節論治類風濕性關節炎[J]. 世界中西醫結合雜志， 2023， 18（3）： 601-604， 614.

[8] SAMUELS J S， HOLLAND L， L？譫PEZ M， et al. Prostaglandin E2 and IL-23 interconnects STAT3 and RoRγ pathways to initiate Th17 CD4+ T-cell development during rheumatoid arthritis[J]. Inflammation Research， 2018， 67（7）： 589-596.

[9] HOU Y Z， ZHU L N， TIAN H L， et al. IL-23-induced macrophage polarization and its pathological roles in mice with imiquimod-induced psoriasis[J]. Protein amp; Cell， 2018， 9（12）： 1027-1038.

[10] LEE J J， KIM M Y， KIM H J， et al. Impaired autophagy in myeloid cells aggravates psoriasis-like skin inflammation through the IL-1β/CXCL2/neutrophil axis[J]. Cell amp; Bioscience， 2024， 14（1）： 57.

[11] PARADOWSKA-GORYCKA A， WAJDA A， ROMANOWSKA-PR？譫CHNICKA K， et al. Th17/Treg-related transcriptional factor expression and cytokine profile in patients with rheumatoid arthritis[J]. Frontiers in Immunology， 2020， 11： 572858.

[12] WANG F P， YANG Y H， LI Z X， et al. Mannan-binding lectin regulates the Th17/Treg axis through JAK/STAT and TGF-β/SMAD signaling against Candida albicans infection[J]. Journal of Inflammation Research， 2022， 15： 1797-1810.

[13] MIRZAEI Y， SAVARI Z， YAZDANI-NAFCHI F， et al. The expression analysis of IL-6， IL-18， IL-21， IL-23， and TGF-β mRNA in the nasal mucosa of patients with Allergic rhinitis[J]. African Health Sciences， 2022， 22（1）： 630-640.

[14] LEE K M， LUPANCU T， CHANG L， et al. IL-23 regulation of myeloid cell biology during inflammation[J]. Cytokine， 2024， 179： 156619.

[15] LINDAHL H， OLSSON T. Interleukin-22 influences the Th1/Th17 axis[J]. Frontiers in Immunology， 2021， 12： 618110.

[16] WANG J Y， ZHAO X Q， WAN Y Y. Intricacies of TGF-β signaling in Treg and Th17 cell biology[J]. Cellular amp; Molecular Immunology， 2023， 20： 1002-1022.

[17] LIU G M， GU K， LIU X L， et al. Dietary glutamate enhances intestinal immunity by modulating microbiota and Th17/Treg balance-related immune signaling in piglets after lipopolysaccharide challenge[J]. Food Research International， 2023， 166： 112597.

[18] GEORGIEV P， CHARBONNIER L M， CHATILA T A. Regulatory T cells： The many faces of Foxp3[J]. Journal of Clinical Immunology， 2019， 39（7）： 623-640.

[19] WU Y H， ZHANG Q L， MAI S Y， et al. Strictosamide alleviates acute lung injury via regulating T helper 17 cells， regulatory T cells， and gut microbiota[J]. Phytomedicine， 2024， 128： 155490.

[20] LE MENN G， JAB？覵O■SKA A， CHEN Z. The effects of post-translational modifications on Th17/Treg cell differentiation[J]. Biochimica et Biophysica Acta Molecular Cell Research， 2022， 1869（6）： 119223.

[21] ZHOU J Y， GLENDENNING L M， CAVANAUGH J M， et al. Intestinal Tr1 cells confer protection against colitis in the absence of Foxp3+ regulatory T cell-derived IL-10[J]. ImmunoHorizons， 2023， 7（6）： 456-466.

[22] JIANG Q， YANG G C， LIU Q， et al. Function and role of regulatory T cells in rheumatoid arthritis[J]. Frontiers in Immunology， 2021， 12： 626193.

[23] MU P F， TENG Y， WU H Y， et al. Large yellow croaker （Lrimichthys crocea） IL-2 modulates humoral immunity via the conserved JAK-STAT5 signal pathway[J]. Fish amp; Shellfish Immunology， 2023， 133： 108519.

[24] YANG R L， QU C Y， ZHOU Y， et al. Hydrogen sulfide promotes Tet1- and Tet2-mediated Foxp3 demethylation to drive regulatory T cell differentiation and maintain immune homeostasis[J]. Immunity， 2015， 43（2）： 251-263.

[25] LEIPE J， PIRRONELLO F， SCHULZE-KOOPS H， et al. Altered T cell plasticity favours Th17 cells in early arthritis[J]. Rheumatology， 2020， 59（10）： 2754-2763.

[26] ANDERSSON K M， CAVALLINI N F， HU D， et al. Pathogenic transdifferentiation of Th17 cells contribute to perpetuation of rheumatoid arthritis during anti-TNF treatment[J]. Molecular Med？鄄

icine， 2015， 21（1）： 536-543.

[27] YAN L， LIANG M G， YANG T， et al. The immunoregulatory role of myeloid-derived suppressor cells in the pathogenesis of rheumatoid arthritis[J]. Frontiers in Immunology， 2020， 11： 568362.

[28] DING Y J， WANG L F， WU H Q， et al. Exosomes derived from synovial fibroblasts under hypoxia aggravate rheumatoid arthritis by regulating Treg/Th17 balance[J]. Experimental Biology and Medicine， 2020， 245（14）： 1177-1186.

[29] 劉志勇， 褚愛春. 姜黃素對類風濕關節炎患者Th17/Treg細胞平衡的調節作用[J]. 武漢大學學報（醫學版）， 2022， 43（6）： 917-920.

[30] 詹靜慧， 王佩佩， 崔振華， 等. 氧化苦參堿治療小鼠膠原誘導性關節炎的作用機制[J]. 中國中藥雜志， 2021， 46（22）： 5895-5901.

[31] CAO G， LI J， MAO Z H， et al. Oxymatrine alleviates collagen-induced arthritis in mice by regulating the immune balance of T cells[J]. Molecules， 2023， 28（15）： 5879.

[32] 呂" 倩. 龍膽苦苷對CIA小鼠中Th17/Treg平衡的影響及機制研究[D]. 汕頭： 汕頭大學， 2022.

[33] 王" 坦， 張艷群， 曾永聯， 等. 白藜蘆醇抑制人肝癌SMMC-7721細胞增殖并降低mTOR蛋白磷酸化水平[J]. 中國藥理學通報， 2017， 33（9）： 1309-1314.

[34] 姜" 冀， 方海川， 金曉暢， 等. 白藜蘆醇通過重塑腸道菌群改善類風濕性關節炎的作用機制研究[J]. 新中醫， 2022， 54（1）： 8-14.

[35] 賈永利， 楊新明， 張培楠， 等. 豨薟草對膠原誘導性大鼠關節炎的治療作用[J]. 中國骨質疏松雜志， 2022， 28（2）： 199-204， 209.

[36] 馬衍慧， 章建峰， 劉麗敏. 雷公藤多苷下調miR-146a表達以改善類風濕關節炎患者Th17和Treg細胞數目失衡的機制研究[J]. 全科醫學臨床與教育， 2021， 19（8）： 684-687.

[37] DU Y Y， CHEN Z X， LIU M Y， et al. Leonurine regulates Treg/Th17 balance to attenuate rheumatoid arthritis through inhibition of TAZ expression[J]. Frontiers in Immunology， 2020， 11： 556526.

[38] 宋獻美， 許" 波， 張歡歡， 等. 牛膝總皂苷對類風濕關節炎大鼠Th17/Treg平衡和滑膜組織中IL-2、IL-6、TNF-α的影響[J]. 中醫研究， 2020， 33（3）： 70-73.

[39] 俞" 云， 時" 樂， 喻" 斌， 等. 梔子苷對類風濕性關節炎大鼠Th17/Treg平衡和局部炎癥因子的影響[J]. 南京中醫藥大學學報， 2018， 34（5）： 499-503.

[40] DINESH P， RASOOL M. Berberine mitigates IL-21/IL-21R mediated autophagic influx in fibroblast-like synoviocytes and regulates Th17/Treg imbalance in rheumatoid arthritis[J]. Apoptosis， 2019， 24（7/8）： 644-661.

[41] ZHANG Y L， GONG Y F. Allicin regulates Treg/Th17 balance in mice with collagen-induced arthritis by increasing the expression of MEKK2 protein[J]. Food Science amp; Nutrition， 2021， 9（5）： 2364-2371.

[42] QIN H G， FU Y L， ZHOU K， et al. Toddalia asiatica extract attenuates adjuvant-induced arthritis by modulating colon Th17/Treg balance and colony homeostasis[J]. Journal of Ethnopharmacology， 2023， 313： 116542.

[43] 欒慧杰， 何蓮花， 何" 娟， 等. 積雪草苷對DBA/1小鼠膠原誘導型關節炎中Th17/Treg細胞表達的影響[J]. 中國實驗方劑學雜志， 2022， 28（4）： 76-83.

[44] 張妍妍， 畢" 悅， 姜" 海. 伸筋草總生物堿對類風濕關節炎大鼠脾臟淋巴細胞增殖及IL-17A、TGF-β水平的影響[J]. 現代中西醫結合雜志， 2021， 30（31）： 3426-3430.

[45] 李慧敏. 清絡通痹方治療類風濕關節炎療效觀察及其對Th17/Treg細胞失衡的影響[D].南京中醫藥大學， 2022.

[46] 趙鎮璽， 沈丕安， 陳薇薇. 7+1理論合沈氏羌活地黃湯辨治類風濕關節炎[J]. 遼寧中醫雜志， 2022， 49（11）： 39-43.

[47] 唐華燕， 徐星宇， 張" 娜， 等. 羌活地黃湯對佐劑性類風濕關節炎大鼠作用機制研究[J]. 現代生物醫學進展， 2022， 22（10）： 1806-1810.

[48] 趙海燕， 張鴻婷， 郭丹丹， 等. 獨活寄生湯對肝腎不足寒濕痹阻型類風濕性關節炎Th17/Treg平衡的影響[J]. 西部中醫藥， 2021， 34（6）： 8-12.

[49] 梁" 霄， 李婭蘭， 張筠昊， 等. 基于TLR2/p38 MAPK/NF-κB信號通路探討獨活寄生湯對類風濕性關節炎大鼠的抗炎作用及機制[J]. 中國實驗方劑學雜志， 2023， 29（11）： 43-52.

[50] 易延逵， 朱怡萍， 許傳明， 等. 甘草附子湯對膠原誘導性關節炎小鼠Th17和Treg細胞的影響[J]. 中華中醫藥學刊， 2023， 41（9）： 85-88， 273-274.

[51] ZHAO X S， YI Y K， JIANG C P， et al. Gancao Fuzi Decoction regulates the Th17/Treg cell imbalance in rheumatoid arthritis by targeting Foxp3 via miR-34a[J]. Journal of Ethnopharmacology， 2023， 301： 115837.

[52] 李" 楠， 楊海芯， 曾" 珊， 等. 桂枝芍藥知母湯對類風濕關節炎Th17/Treg細胞失衡及JAK2/STAT3信號通路的影響[J]. 中華中醫藥雜志， 2023， 38（6）： 2567-2571.

[53] 何蓮花， 欒慧杰， 何" 娟， 等. 二妙散對DBA/1小鼠膠原誘導型關節炎中Th17/Treg細胞分化的影響[J]. 中國實驗方劑學雜志， 2023， 29（2）： 66-72.

[54] 單文君， 李長征， 齊杰瑩， 等. 小烏桂湯對膠原誘導性關節炎模型小鼠脾臟Th17/Treg平衡及血漿炎癥因子的影響[J]. 中醫雜志， 2021， 62（12）： 1065-1072.

[55] 楊" 培， 范瑤婕， 張明菲， 等. 滋腎通絡方干預小鼠Th17細胞分化和活性的作用研究[J]. 中國中西醫結合雜志， 2020， 40（8）： 967-971.

[56] FENG W， WAN X， FAN S R， et al. Mechanism underlying the action of Duanteng-Yimu Tang in regulating Treg/Th17 imbalance and anti-rheumatoid arthritis[J]. Heliyon， 2023， 9（5）： e15867.

[57] WEI M， SU J Y， MA Q， et al. Erteng Tongbi Decoction ameliorates collagen-induced arthritis in mice via modulating T cell differentiation and cytokines balance[J]. Journal of Ethnopharmacology， 2022， 286： 114928.

[58] 周歡歡， 李世超， 陳" 琪， 等. 龍藤湯加減方治療類風濕關節炎活動期超聲下關節病理改變及對血清IL-6、IL-17、TNF-α水平的影響[J]. 浙江中醫藥大學學報， 2021， 45（6）： 641-645， 659.

[59] 張文信， 秦亞梅. 仙龍顆粒聯合骨髓間充質干細胞治療類風濕性關節炎大鼠的療效及對輔助性T細胞17/調節性T細胞平衡的影響[J]. 世界中西醫結合雜志， 2021， 16（11）： 2023-2026， 2064.

[60] 劉" 丹， 劉佳鈺， 馮正平， 等. 秦息痛片聯合甲氨蝶呤對類風濕性關節炎患者外周血Th17/Treg細胞及IL-37表達的影響[J]. 中國處方藥， 2018， 16（5）： 1-2.

[61] 李" 潭， 王怡楊， 叢" 珊， 等. 雪蓮注射液對膠原誘導性關節炎大鼠Th1/Th2平衡及Th17細胞的影響[J]. 中華中醫藥雜志， 2019， 34（12）： 5661-5664.

[62] 翟弋焱， 陳美琳， 時" 銳， 等. 基于網絡藥理學的金藤清痹顆粒治療類風濕關節炎的作用機制研究[J]. 中國醫院用藥評價與分析， 2023， 23（4）： 385-392.

[63] 唐今揚， 周彩云， 王" 鑫， 等. 金藤清痹顆粒通過調節免疫微環境對類風濕關節炎大鼠的干預作用[J]. 中成藥， 2022， 44（11）： 3459-3468.

[64] 萬彬彬， 楊惠琴. 尪痹舒通過調控Th17/Tregs平衡緩解類風濕關節炎進展[J]. 中國老年學雜志， 2022， 42（10）： 2481-2484.

[65] REN X B， ZHANG M Z， ZHANG W L， et al. Yunnan Baiyao ameliorates rheumatoid arthritis in rats by shifting the Th17/treg cell balance and preventing osteoclast differentiation[J]. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine， 2022， 2022： 3764444.

[66] YAO X M， WANG Q Y， CHEN C M， et al. Wu-Teng-Gao external treatment improves Th17/Treg balance in rheumatoid arthritis[J]. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine， 2022， 2022： 5105545.

[67] 吳" 招， 鄒楠婷， 顧茜蘭， 等. 蠲痹顆粒醇提物抑制Th17細胞表達治療類風濕關節炎作用機制研究[J]. 新中醫， 2023， 55（9）： 7-11.

[68] LI Y J， ZHANG N N， PENG X， et al. Network pharmacology analysis and clinical verification of Jishe Qushi capsules in rheumatoid arthritis treatment[J]. Medicine， 2023， 102（34）： e34883.