解碼細胞內RNA的命運之謎

創新之路

什么是RNA？mRNA又是什么？它們在人類的生命過程中有何作用？2023年諾貝爾生理學或醫學獎被授予科學家卡塔琳·考里科（Katalin Karikó）和德魯·韋斯曼（Drew Weissman），以表彰他們在信使核糖核酸（mRNA）研究上的突破性發現，引爆大眾對RNA的關注熱潮。“兩位獲獎者研究發現，只要對細胞外生產的mRNA進行核苷酸堿基修飾，就可以讓機體將外源mRNA‘識別’為自身的mRNA，遞送后既能減少炎癥反應又能增加蛋白質產量。這一成果消除了mRNA臨床應用道路上的關鍵障礙。mRNA疫苗令人驚艷的有效性和開發速度為針對其他傳染病疫苗的開發鋪平了道路。”對李鑫來說，RNA科研進展獲諾獎的意義在于，讓他本已堅定的事業心更加堅定。

RNA在生命的起源之前存在，然后其儲存遺傳信息的角色逐漸被DNA所取代。在人類基因組中，RNA來自DNA的轉錄，其中的信使RNA（mRNA）被翻譯成蛋白質以行使生物學功能，非編碼RNA行使表達調控的功能。RNA在人類疾病發生發展進程中扮演了至關重要的角色。在細胞內，RNA的命運調控機制通過多種方式實現，包括轉錄后加工、RNA剪接、RNA編輯、RNA轉運、RNA翻譯、RNA降解等。在基礎研究領域，研究RNA的命運調控機制有助于深入了解RNA在生物體內的功能，揭示未知的生命調控過程。在RNA醫學和藥物應用方面，研究RNA的命運調控機制可以為開發新型藥物提供理論基礎和實驗依據，用于治療癌癥、遺傳病、病毒感染等疑難雜癥。

與傳統小分子化學藥物及新一代蛋白藥物不同，RNA藥物具有迭代優勢，可以迅速合成不同序列的RNA分子并且優化其在細胞中的作用；在理論上，RNA藥物能夠針對任何基因進行功能恢復或抑制；RNA藥物又沒有DNA藥物改變基因組的風險；且RNA藥物生產的模式化，極大地降低了研發成本并縮短了研發時間，為個體化精準醫療奠定了技術基礎。因此，RNA藥物應用的發展對于推進健康中國建設具有重要的意義。

從事RNA命運調控機制研究多年，隨著職業生涯的延續，浙江大學求是特聘教授、RNA醫學中心執行主任李鑫逐漸積累了豐富的經驗，也更深入地體會到所做工作對人類健康、國家命運走向的重要性。同時，這種洞察和認知能力的提升，不僅讓他能更好地應對工作的壓力和挑戰，也促進他對事業更加地熱愛與投入，最終做出歸國的決定。

與RNA研究交織在一起，并非初遇，也絕非偶然，對李鑫而言，這是一個深思熟慮的選擇。回想起將RNA作為職業道路的契機，他細細梳理了自己一路求學與工作的過往。少年得志，名校歷練，在異國站穩腳跟，開辟事業新天地，單看履歷李鑫是一位順遂的成功者，但聆聽他的經歷，在追尋目標的路上，他也會遭遇挫折，也會有彷徨，而李鑫對理想的堅定，就像英國搖滾老將羅德·斯圖爾特（Rod Stewart）用沙啞的嗓音在《航行》（Sailing）中的哼唱：“我在航行，穿越海洋，又一次踏上歸途。我迎著狂風暴雨航行，只為靠近你，獲得自由。我展翅高飛，如鳥兒般飛越天空。我穿過云海，展翅翱翔。”如歌曲在蒼茫聲線中傳達出的堅定，李鑫對科研的義無反顧也給人以力量。

主動選擇

——尋找感興趣課題

李鑫說話溫和緩慢、嗓門不高，但卻坦誠直率。出生于天津這個經濟文化中心的他，從小在父親工作的軍隊大院長大，母親在天津中心婦產科醫院工作，他在很早時就有了對生物的濃厚興趣和追求。

對生物的愛好，讓李鑫在初中時就引起了高中生物老師劉德鈞的注意，他高一就學完了高二的生物課程，并積極投入生物競賽的準備中。期間，李鑫有幸得到南開大學、天津師范大學等高校數十位頂級教師的一對一輔導，通過努力學習，他全面掌握了動植物、微生物、生理學、生態學、生物化學、分子生物學、遺傳學等生物學領域的知識。憑借極好悟性及認真歸納貫通，李鑫在競賽中獲得全國一等獎，同時刷新了當時天津市生物競賽史上的最佳成績，且這個紀錄保持了多年。由于在競賽中的出色表現，他獲得了進入清華大學求學的保送資格。

競賽雖讓李鑫提前掌握了大部分生物學專業知識，但生物系對基礎課程學習要求極高，這讓他在數學、化學、物理等學科領域都打下了扎實的基礎。在清華大學，李鑫很早就接觸到科研，在加入隋森芳院士實驗室參與天花粉蛋白研究之前，他就開始自己選題，在大一東靈山的生態實習中組織團隊研究海拔對狹苞橐吾形態影響的生理和分子機制，作為第一個學生學術帶頭人（PI）申請到SRT（清華大學大學生研究訓練計劃）研究經費，建立實驗室，在清華學報發表了第一作者的文章，并獲得挑戰杯一等獎。從那時起，他對做什么樣的課題有了主動選擇的意識，正是對課題的嚴格篩選，決定了他后來的研究路徑。

從清華大學畢業，李鑫遠赴美國康奈爾大學攻讀博士學位。在美國，大部分生物醫學院系會通過輪轉制度幫助學生匹配導師。輪轉了3個實驗室，李鑫都未找到特別喜歡的課題。在第四個實驗室，他對著名小鼠遺傳學家約翰·希門蒂（John Schimenti）所做的課題——“用遺傳學方法尋找導致癌癥的基因突變位點”產生了興趣。因這項研究與他輪轉的第二個實驗室負責人蔡碧坤（Bik-Kwoon Tye）院士的研究有交集，兩個導師通過合作讓李鑫作為首個交叉學生同時加入兩個實驗室。

將突變引入酵母中，用酵母作為模型來研究癌癥的成因，這是博士期間李鑫所做的一項工作。這是實驗室一個全新的方向，沒有經驗可以借鑒，得出的結果也令人耳目一新。“我們把二倍體純合突變的酵母鋪在平板上，發現酵母形成大小不同的菌斑，因為突變的積累，部分酵母長得特別快，生長速度超過了之前的母本。我們用遺傳學手段對快速生長的酵母中的染色體突變做了矯正，預想那些酵母應該不會像之前長得那么快，結果我們發現它們長得更快了。這樣，我們推翻了之前染色體尺度的大突變會促使癌癥快速發展的設想，得出新的結論，這些染色體尺度的大突變減緩了細胞的增殖，如果沒有它們，癌癥會發展得更快。這一結論后來成了科學界的共識。”

生殖細胞中的減數分裂是李鑫在博士期間所做的另一課題。參與此課題研究對李鑫影響最大的是接觸到了生殖細胞，這類獨特的細胞在維持多細胞生命、產生多樣性及適應環境方面起著關鍵作用。為了研究生殖細胞，在熟練運用酵母遺傳學的同時，李鑫系統地接受了小鼠遺傳學訓練，這使他能夠將遺傳學從紙上理論轉化為得心應手的實驗手段，培養出根據科學問題尋找最適合的模型生物的獨特眼光，并成功結合不同的模型生物解決同一科學問題，這一多模型的比較研究方法對他后續的研究產生了貫穿性的影響。

投入大量時間和精力，通過巧妙合理的實驗設計，李鑫的課題進展很快，兩個領域的工作陸續發表。三年半的時間，李鑫發表了4篇第一作者文章，1篇綜述，獲得吳瑞先生以其父母命名的劉氏紀念獎及吳憲和吳嚴彩韻獎學金（Hsien Wu，Daisy Yen Wu），成為系里最快完成博士學業的學生之一，開始琢磨下一步要做什么。“當時了解了很多方向，包括干細胞、進化，但沒有特別讓我興奮的。”李鑫坦言，在科研課題上的挑剔，曾讓他陷入迷茫。

一個問題一直在李鑫腦中徘徊。“DNA復制在正常情況下，也會產生各種各樣的突變，這是我們進化的一個源泉。突變積累多了，自然會產生衰老，產生癌癥，但生殖細胞就是一個例外，它可以追尋到第一個初始細胞，可以一直延續下去。我覺得生殖細胞一定有一套很特別的保護基因組的機制。”李鑫說。

當時美國耶魯大學干細胞中心主任林海帆院士，回到母校康奈爾大學作學術交流，提到了最新發現的piRNA對生殖細胞基因組的保護作用，這讓李鑫對RNA研究產生了興趣。“我一下被擊中了，那時候我對piRNA基本上一無所知，只知道這是我在尋找的答案。”

李鑫面試了3家實驗室，均獲得入職邀請，但他很糾結，雖然3家實驗室都在做piRNA，但側重點不同，權衡再三，他選擇了麻州大學醫學院菲利普·扎莫爾（Phillip Zamore）偏生化的實驗室。從遺傳轉到生化，而且研究體系也異于從前，這對他是一個完全陌生的環境。

挑戰難題

——揭示核糖體新功能

頂尖科學家匯聚，麻州大學醫學院的RNA治療所是全美RNA研究最活躍的中心之一。這里有發現RNA干擾（RNAi）現象的諾貝爾獎得主克雷格·梅洛（Craig Mello）和發現miRNA的維克托·安布羅斯（Victor Ambros）。其中，霍華德休斯醫學研究員梅麗莎·摩爾（Melissa Moore）院士和菲利普·扎莫爾院士一起成為李鑫的博士后導師，前者后來成為摩德納（Moderna）公司新冠mRNA疫苗平臺的首席科學家，后者是全球小RNA藥物領軍企業阿里拉姆制藥公司（Alnylam）的聯合創始人，與他們一起做研究，李鑫獲益匪淺。

博士后期間，李鑫是實驗室首位獲得蕾拉（Lalor）基金會博士后獎學金、簡·科芬·瓊茲（Jane Coffin Childs）醫學研究獎學金紀念基金會博士后獎學金的科學家，并以滿分的評審成績獲得美國國立衛生院100萬美元的獨立之路K99/R00項目資金支持。他還與梅麗莎·摩爾院士共同申請了一項mRNA技術專利，解決了如何通過短讀測序技術獲得RNA完整性的難題，成為RNA疫苗設計的一項關鍵技術。

初入實驗室李鑫花了一年時間尋找獨特的視角探索piRNA領域，希望能有所創新和突破。導師菲利普·扎莫爾專注于小RNA研究，梅麗莎·摩爾在mRNA研究領域擅長，集兩位導師所長，李鑫對RNA有了全面的了解，他發現piRNA前體是尚未得到系統研究的處女地。當時實驗室以果蠅為模型做實驗，李鑫認為在小鼠模型上探究piRNA前體具有獨特的優勢。他的導師雖然并不鼓勵大的方向轉變，但李鑫創造先例，首次將小鼠模型引進實驗室。他不僅首次定義并命名了piRNA的前體，還找到了調控piRNA通路的第一個轉錄因子。他又觀察到核糖體結合piRNA前體的現象，相關研究一直持續到他獨立科研之后。

加入羅切斯特大學醫學院對李鑫是一次特別的機緣，因為彼時他已在考慮回國的事情，同時收到了清華大學生命學院的入職邀請，但去羅切斯特大學面試時，他卻有意外的收獲。“雖然羅切斯特大學離康奈爾大學比較近，但我對它了解不多，去到那里時，我感到非常驚訝，因為那里有很多RNA同行，而且他們的研究內容與我所進行的研究非常相關，我正在研究核糖體與piRNA前體之間的關系，而他們，尤其是琳恩·瑪夸特（Lynne Maquat）院士正研究核糖體介導的mRNA的降解過程，我感到非常興奮。而且羅切斯特大學有對RNA各個領域的研究，比起那里國內當時做RNA的人太少了，作為一名年輕科學家，我認為自己還需要更多的積累，羽翼豐滿時再回去。”李鑫說。

研究核糖體與piRNA前體之間的關系，當時在很多人，包括李鑫的博士后導師菲利普·扎莫爾院士看來無異于是一種冒險，因為以往的觀點認為核糖體只參與翻譯工作，沒有在編碼區以外的功能，但李鑫觀察到的實驗結果卻挑戰了這種觀點。要么以往的觀點是錯的，要么觀測到的現象是個假象。因為哺乳動物的piRNA目前無法在體外細胞系中產生，這讓驗證工作更加難上加難，李鑫選擇勇往直前。他對這個課題的繼續探索也幸運獲得羅切斯特大學的資深教授們的鼓勵，一些不相熟的人也曾鼓舞過他。“這個課題很難，現在還有年輕科學家愿意做這么難的課題，我真的很感動。”一次開會，猶他大學的RNA研究學者布倫達·巴斯（Brenda Bass）教授曾對李鑫說。

周圍人的支持對李鑫是莫大的鼓勵，資金的支持又是他安心做科研的底氣，有之前可以帶到新工作單位的100萬美元K99／R00項目資金，加上羅切斯特大學提供的近200萬美元的啟動經費，以及美國國立衛生研究所（NIH）和美國農業部（USDA）的200多萬美元的資助，李鑫的研究得以在重重挑戰中持續推進。

在羅切斯特大學，李鑫獲得的不僅是科研能力的提高，在如何擔任學生導師上他也有巨大成長。帶學生是一項費心的任務，李鑫常常思考如何更好地指導學生和博士后，因材施教，讓他們獲取一技之長，讓實驗室成為他們安心追求理想之所，這成為他一直以來的關切。在美國，學生對個人的獨立性和實驗室管理的透明度有著很高期望，這需要導師在指導他們時要有高超的問題處理能力。在羅切斯特大學，李鑫成長最重要的一部分就是學會了如何把控自己的情緒和想法，并同時更好地了解別人的需求。學校在李鑫提前晉升副教授后，特別安排了一對一領導力培訓，這讓他通過定期與職業領導力教練雪莉·麥卡德爾（Sherri McArdle）交流獲得系統的幫助，這段難得的經歷讓他對領導力的認識有了質的提升，并樹立了讓自己成為一個受人愛戴的導師的目標，他培養的博士生孫禹也以在博士期間的出色表現（4篇一作文章，1篇綜述）獲得了國家優秀自費留學生獎。

加入羅切斯特大學，現在在李鑫看來仍是一段難能可貴的經歷。2014年在那里開展獨立研究，2019年提前晉升為副教授，李鑫在羅切斯特大學9年的時間內，能沉下心挑戰高難度課題，拓展他的RNA研究至進化、環境毒理及泌尿外科等羅切斯特大學的優勢領域并取得突破。至此，無論在科研、教學、領導力、學術影響力，對RNA領域的整體理解還是心態的調整上李鑫都獲得了質的提升。更重要的是，他能夠親身感受美國大學、醫學院、政府等機構在科研、研究生培養、教學、教職員招聘晉升、臨床與基礎研究的融合、經費審批管理、會議主持等方面的管理與運作模式，為回國工作時可以游刃有余地借鑒這些美國成熟制度和模式，并將其本土化做好了準備。

李鑫獨立主持了3項美國國立衛生研究院、1項美國農業部、1項企業橫向資助研究專項，獲得美國國家兒童健康與人類發育研究所美國國立衛生研究院獨立之路獎、美國農業部農業和食品研究計劃獎、美國國立普通醫學科學研究所最大化資助科學研究獎等獎項。他將博士后階段的RNA研究和博士期間的生殖生物學以及基因組穩定性研究結合，通過不斷創新發展，在小RNA、mRNA以及病毒RNA胞質內命運調控的研究中形成了獨特的研究體系。而最令他引以為傲的還是關于核糖體與piRNA前體關系的研究。

經過多年研究攻關，李鑫首次揭示了核糖體在翻譯以外的生物學功能，顛覆了以往觀點，打破了mRNA和非編碼RNA之間的界限，拓展了分子生物學中心法則，并揭示了因睪丸的免疫特權狀態而隱藏的多樣的微小肽，具有重要的理論意義和潛在的臨床轉化價值。相關研究成果發表于《自然·細胞生物學》（Nature Cell Biology）、《自然·通訊》（Nature Communications）上。

康奈爾大學講座教授錢書兵曾在《自然·細胞生物學》雜志發表題為《核糖體指導piRNA生成》的亮點報道，認為李鑫的工作揭示了“激動人心的核糖體新功能”。因為李鑫揭示的一條和翻譯偶聯的小RNA生成機制，將piRNA和翻譯兩個本不相關的領域聯系到了一起，開辟了翻譯調控的新領域。這一機制類似無義介導的mRNA降解通路NMD。考慮到NMD與包括囊性纖維化、二尖瓣膜脫垂，肌萎縮性側索硬化癥和帕金森病等多種疾病的關系，深入挖掘核糖體和piRNA加工，可以成為研究疾病與“mRNA翻譯偶聯降解”關系的新突破口，并且讓基于同一制備平臺生產mRNA和小RNA成為可能。“RNA藥物開發基本走兩條路，一條是缺什么用mRNA來補，另外一條是什么高了用小RNA來降。這兩個技術路線的研究基本上是兩個平行的平臺，但我們發現了信使RNA可以介導小RNA的產生，等于可以通過同一個平臺，既達到mRNA的效果，也達到小RNA的效果，這種藥物平臺是原來兩個平臺的總和，有很大的應用范圍，它的轉化前景非常大。”李鑫說。

回顧在美國歷練的19年，李鑫坦言，博士和博士后階段的科研相對來說進行得很順利，最難的卻是在他獨立進行研究進入羅切斯特大學后。“我獨立研究開始于2014年，直到2020年才發表文章。其實我的研究已經有95%的確定性，但我選擇暫不發表，在科研中，真實性至關重要，如果發表的東西不真實，不僅影響我的科研聲譽，也會誤導領域同行。因此，我必須以更高的標準來驗證這一顛覆性的成果，直到數據將我100%地說服，當然我也做好了面對結果只是一個假象的準備，我認為這需要愿賭服輸的勇氣。”李鑫說。

對于教育學生，李鑫雖也曾遭遇了比較大的挑戰，好在他調整好自己，找到了方向。他說：“教育是一種互動，教授可能看似擁有權利，但其實許多主動權掌握在學生自己手里，我們能做的也是有限的，當意識到這一點，我就將精力放在自己能夠把握的地方。這樣一來，不僅讓我在羅切斯特大學后半段的工作開展更輕松，也讓我在回國后可以更好適應。回國后，我瞄準自己的科研事業發展大目標，緊緊抓住自己能掌握的事情，努力推動自己能推動的事情，盡己所能不斷營造良好的學術生態。”

對自我的解放，讓李鑫的心態變得松弛，更讓他能夠從容地面對諸多的挑戰和不確定性。

回國服務

——引領RNA藥物迭代發展

2023年3月正式回國入職，飛機一落地李鑫就進入忙碌但有序的工作狀態中。積極參會，了解國內研究動態；招攬人才，壯大團隊……海外歷練19年，回國前，李鑫已對將要開展的工作有了規劃，回國后，他正將心中勾畫的藍圖一步步落地。

回國是李鑫的必然選擇。外婆年邁、父母健康是促成他回國的因素，身份的認同更讓他有了“在百年未有之大變局之際”的使命感，以自己所學在國內做些事情，他的心里就覺得很踏實。“其實我也在中國看到了機會，我原來一直對藥物研發不是特別感興趣，因為從研發到應用周期太長，而且成功率很低，創新性沒有很高，不太有意思。但當mRNA藥物出來后，我看到了它的前景、潛力，從研發到藥物成型，速度非常快，這個點我非常看好，而且我的研究要解決的問題，也正好是mRNA藥物研發要解決的問題，所以我雖然在做基礎研究，但我的基礎研究就是應用所需要的研究。”李鑫說。

李鑫介紹，近年來，RNA研究及其臨床轉化突飛猛進。2006年，RNA干擾（RNAi）機制研究獲得諾貝爾生理學或醫學獎。2018年，在美國和歐洲，阿里拉姆制藥公司基于RNAi治療罕見病的全球首款RNAi藥物Onpattro獲得上市批準，銷售額于2022年達到5.58億美金。2020年全球首款mRNA疫苗mrna-1273上市，其銷售額于2022年達到187億美金。根據《2021中國mRNA治療行業研究報告》，全球2020年mRNA技術領域的投資金額增幅達到了780%，新冠疫苗研究推動mRNA藥物進入快車道。RNA領域及其治療技術已經成為科技強國博弈主戰場。

至此，李鑫完成了將自己的興趣、科研上的困惑，和人類共性的需求結合起來，走出了一條自己的路。此時RNA（核酸）也隨著新冠進入公眾視野。在我國2020年1月公布新冠的基因組序列后，兩天內摩德納就完成了mRNA疫苗的設計，當年4月輝瑞就開始了mRNA疫苗的臨床試驗。我國直到2023年3月才有一款mRNA疫苗獲得了緊急使用，比歐美慢了整整3年，這讓很多人都意識到發展mRNA研究的重要性和急迫性。在此背景下回國，李鑫擁有廣闊的事業發展空間。選擇工作單位時，李鑫的標準是，哪里對RNA最重視自己就去哪里。浙江大學RNA醫學中心由浙江大學醫學院面向世界科技前沿，主動布局，高起點、高標準謀劃成立。中心目前落地于浙江大學國際健康醫學研究院。研究院坐落于浙江省義烏市，與浙江大學“一帶一路”國際醫學院、浙江大學醫學院附屬第四醫院“三院一體”建設，共同打造高水平、創新型、國際化高等醫學教育機構和醫學中心。

“RNA研究者聚集，能更好地交流與合作，中國還鮮有這樣的地方，浙江大學有強烈意愿要建這樣的中心，這很吸引我。”李鑫說。

愿意到義烏，李鑫放下了對大城市的執念，“在中國四線城市，要建一個世界上最好的RNA研究中心，這個雄心勃勃的創意既大膽又富有遠見，令我對提出和努力推動這一想法的人們肅然起敬。‘三院一體’建設會帶來制度創新，臨床與基礎結合的創新，甚至科普的創新。尤其科普創新，可能很多人認為科學是為了解決一些問題出現的，其實這只是科學的一部分功能。科學創新的出發點應該是好玩，這是最重要的，需要更多人知道。在義烏做這件事，能讓平時接觸不到科學家的人有機會去了解科研是怎么回事，知道還有科研這個事業選項，而且就在自己身邊，我覺得這對于科學的普及以及機會的平等具有深遠的意義。”到義烏對李鑫還有另一層深意。他一直有去支教的想法，但當年清華的張淑萍老師勸慰他，應將多年積累和所學用在更加需要他的地方，所以只好作罷。在義烏開啟他的職業生涯，某種意義上也是他實現夙愿的一種方式。

作為RNA醫學中心執行主任，雖回國沒多久，但憑借在國外RNA領域廣泛的聯系和較高的知名度，李鑫已組建了一支初具規模的國際化跨學科團隊，其中包括合成脂質體LNP關鍵成分的有機化學家、掌握基因編輯動物關鍵技術的遺傳學家、RNA生物化學家、生物信息分析學家、熟悉顯微操作的胚胎學家及具有婦產科和泌尿科臨床經驗的生殖學家。“選人時，我很注意團隊的國際化水平，除了具有美國、加拿大、英國、澳大利亞、日本等國知名高校的海外背景外，現在團隊有印度人、韓國人、尼日利亞人等，每天面對不同的語言、文化、生活習慣，這本身就是讓大家保持開放的心態，潛移默化地營造一個鼓勵創新的學術環境。我們作學術報告用英文，有人雖然說得磕磕巴巴不標準，但大家都在努力。”李鑫很慶幸組會用英文交流已成為實驗室的共識。

入選了浙江省“鯤鵬行動”人才計劃，有浙江大學的配套資金支持及“三院一體”的建設助力，使李鑫擁有更廣闊的視角去思考問題。李鑫認為一定要選好方向，將手中的資源用到刀刃上。而卡塔琳·考里科和德魯·韋斯曼在mRNA研究上的突破性發現獲2023年諾貝爾生理學或醫學獎，更讓mRNA研究的關注度達到前所未有的程度。

RNA設計對于新藥開發和改進至關重要。目前，RNA藥物設計面臨的一個關鍵問題是RNA分子在細胞內部的穩定性差，這限制了RNA藥物的開發和應用。要解決這一技術難題，需要對胞質內RNA命運，包括小RNA生成和功能、mRNA翻譯、RNA穩定性的調控等未知機制的探索，以及對在不同細胞類型、不同發育階段、在疾病的發生和發展中、在不同環境影響下、在多樣化遺傳背景的人群中，體外合成RNA進入胞質后的RNA命運的不同及變化規律的掌握。除了RNA設計這一國際難題外，我國RNA藥物的發展還面臨其他挑戰：RNA藥物的專利限制難以突破；RNA藥物產品線還處在跟風階段；缺少聚集大量RNA科學家的研究中心。因此，揭示RNA設計的底層邏輯，建立RNA技術支持平臺，打造RNA醫學中心，對于我國實現RNA藥物根本創新，拓寬RNA藥物研發產品線，帶動地區經濟發展具有重要意義。

依托浙江大學做好基礎和轉化研究，李鑫團隊以學和研為主、用和產為輔，致力于產學研一體化的深入研究和實踐，圍繞RNA設計，優化關鍵RNA調控元件以實現RNA藥物在體內的穩定性，瞄準RNA醫學領域“卡脖子”關鍵核心技術，深化RNA作為工程工具和治療藥物應用于農業和醫學。同時團隊將通過建立自主性RNA合成平臺支撐周邊RNA基礎，轉化臨床研究，為RNA藥物和疫苗開發研究提供重要平臺，開拓RNA藥物應用場景；通過打造國際水平RNA醫學中心，改善我國在整體RNA研究的薄弱環節，形成在RNA藥物領域具有廣泛輻射帶動作用的區域創新高地，為構建RNA全產業體系、實現高質量發展、加快建設創新型國家與世界科技強國提供強有力支撐。

“發現核糖體與piRNA前體關系后，我們相當于打開了一個新領域。回國后，一方面是繼續在基礎研究上往前走，另一方面需要了解臨床及國家的重大需求。任何疾病只要把機制搞清楚，都可以用RNA治療。我們希望建立一個RNA藥物制備平臺，為高校、科研院所、醫院或企業提供RNA藥物研發前端的RNA設計合成等技術支持，充分調動相關單位參與RNA藥物研發的能力，帶動浙江、長三角乃至全國RNA藥物研發領域的發展。除此，我們也希望能夠開發一些新模型、新技術。其實我在美國已經做了一些新模型，把家禽做成疾病模型，實現醫學和農學的交叉，我們應該是走在了前面，家禽本身的經濟效益非常大，關乎國計民生，所以在美國，我是羅切斯特醫學院首次獲得農業部支持的PI。另外我們還用貓來做模型，貓與人的生活環境相似，而且貓與老鼠相比與人的親緣關系更近，人的一些致病基因，在老鼠上沒有，但在貓上有。我們實驗室招來了許多不同領域的人，同時又是一個國際化的團隊，加之與臨床醫生和mRNA企業團隊的頻繁交流和密切合作，我想我們會很快有一些新的進展。”李鑫說。

李鑫坦言，每次回國，他都有不同感受。這次回國，他更加深刻地感知到中國不能單純地照搬西方國家的發展道路，必須勇于開拓人類文明新形態。他對國家倡導的“一帶一路”發展計劃充滿信心，認為這不僅能夠吸引優秀人才來華，還能夠將中國的影響力和文化傳播到世界各地。在科研領域，同樣的道理適用：要虛心學習、積極交流，但絕不能完全依賴他人；要積極地主動尋找合作伙伴，但最終必須實現自己的獨立自主。

落實到行動中，李鑫已帶領RNA醫學中心與羅切斯特大學RNA生物中心、麻州大學RNA治療所一同躋身為RNA協會注冊在案的世界26個RNA中心之一。他還促成并主持了浙江大學RNA醫學中心和羅切斯特大學RNA生物中心合作召開首屆RNA生物學青年學者論壇，同時推動在“一帶一路”沿線國家的招聘，以及RNA領域的科研合作。未來5年，李鑫的目標是引進15至20名RNA各個細分領域的獨立研究員，培養一批精通本領域科研方法、掌握關鍵技術、具有創造性思維的青年科學家，形成RNA研究的規模效應和協同效應，更好地為RNA技術平臺提供專業支持，推動浙江建設成為RNA研究、教育、藥物轉化、臨床應用和國際交流的世界中心，引領RNA藥物的迭代發展。

舉重若輕

——做科研需要松弛感

李鑫時常懷念在康奈爾大學的求學時光，好幾次在夢中回到蔡碧坤院士的實驗室，或許那個地方有家的感覺，亦或許在那里做研究他找到了一種幸福的歸宿。好的導師對人的影響會超越學科的界限，影響學生的精神內核。李鑫在康奈爾大學的導師蔡碧坤院士就是這樣一位長者，盡管李鑫在很長時間內并未意識到她對自己的影響。

“我一度對我的導師有‘過于輕松’的誤解，其實那是她對工作、生活保持松弛感的狀態。離開實驗室后我才發現，她對我性格的塑造及為人處世方式的影響是潛移默化的。她開朗大氣，胸懷寬廣。現在回想，我加入她的實驗室時，她其實處于事業的低谷期，但她始終精神昂揚，對科研保持熱情。她自從發現了DNA解旋酶（MCM）后一直致力于將MCM如何參與DNA復制的機制搞清楚，最后終于如愿以償。我畢業后，她去了香港科技大學任教，與北大的高寧教授合作將解旋酶的結構解了出來，發表了一系列高水平的文章，并于2023年當選美國科學院院士，我去看望她時發現她還是很‘放松’的狀態，寵辱不驚，依舊悠然自在，優雅地平衡了家庭和事業。”李鑫說。

導師的舉重若輕，讓李鑫認識到人沒必要時刻把自己逼得特別狠，可以放松一點。這種松弛感，被李鑫帶到了他的教學中，他希望自己的課堂對學生有足夠的吸引力。網上資源豐富，他認為不需要特別注重一個課程的完整性，只要學生感興趣，就有很多途徑把它學完，所以老師的任務是激發學生的興趣，讓課程內容與學生的科研和生活建立聯系。“我鼓勵學生隨時問問題，這可能會影響我的講課進度，但沒關系，我講到哪兒考試就考到哪兒。”李鑫笑著說。

本科生經常找到李鑫想做科研，自己本科就參與研究并從中獲益頗豐的他，自然不忍拒絕。即使實驗室的高運行成本、步驟復雜、低重復度的研究并不適合本科生，但他還是盡力為本科生創造機會。看到有不少學生養蜥蜴做寵物，他便為本科生新開了一門蜥蜴研究課程，用蜥蜴做模型，讓他們自由選擇課題。有人想研究蜥蜴尾巴的再生，有人想研究蜥蜴的骨質疏松病，李鑫覺得這些課題都很有意思。“他們自己排班，每天輪流喂養蜥蜴。每次討論課題，我們定了1個小時，基本上他們都要主動拖堂到2個小時以上，我有事先離開，他們還要繼續討論很久。”

潛移默化獲得的松弛感，也讓李鑫遇到挫折時，并不會沉浸其中。“過去了，就覺得都不是事了，心量要大一些，人要自信一些。”心情不好時去旅游，心情好時就工作。干好工作要有好身體，有幸接觸傳統武學，每天練習“易筋經”對李鑫幫助很大，有好的精氣神不懼任何挑戰。“我并不是練架勢，雖然動作挺笨拙，但它對人的身體非常有好處，我有信心為祖國健康工作50年。”李鑫笑著說。

李鑫建實驗室時，一位長者給過他這樣的建議，“不要指望學生能做你做不到的事情”。李鑫記住了這句話，一直站在科研的第一線，親力親為做實驗，做生信分析，出外采樣，外訪學習新的技術。他清楚，有獨立開展研究活動的能力，才有最直接的判斷力選擇研究的方向、方法和內容。這種科研自主是科研創新的基礎與前提，有足夠的第一手的體驗，才能有效地帶領團隊獲得創新性的研究成果。

在事業發展的各個階段，李鑫都在想怎樣讓自己的研究有前瞻性，他不愿意盲目跟風，希望自己做的每一項研究都有獨特的、開創性的故事和戰略性、系統性的布局在里面。把RNA藥物運用到更廣的領域，讓中西醫的理論體系能夠互相借鑒，他的短期目標和長期目標實現起來都極具挑戰，但他愿意為之努力。

李鑫喜歡電影《功夫熊貓》講述的關于夢想和自我超越的故事。

一只胖嘟嘟的熊貓叫“阿寶”，他對功夫有著極大的熱愛，夢想著成為一名真正的功夫大師。盡管阿寶的家人和朋友都不相信他能成為功夫大師，但他依然堅持著自己的夢想。通過嚴格的訓練和堅持不懈的努力，阿寶逐漸展示出自己的潛力，并最終戰勝了邪惡的雪豹“泰龍”。

“故事告訴我們，只要相信自己并勇敢追求夢想，悟到了功夫的真諦，即使起步晚，表面平凡，被他人質疑，也能夠超越自我，實現自己的目標。所以每個人在任何階段都能在自己所熱愛的事業上有所作為，為人類作出貢獻。”李鑫說。