納米材料介導焦亡促進抗腫瘤免疫治療的作用機制及研究進展

［摘要］ 細胞焦亡是一種由焦孔素（gasdermins，GSDMs）家族蛋白介導的炎癥性細胞死亡，是一種新發現的免疫原性細胞死亡方式。這一過程能夠促進炎性介質釋放、免疫細胞群活化，將原本免疫反應較弱的“冷”腫瘤微環境轉變為免疫反應活躍的“熱”環境，從而提高惡性腫瘤的治療效果。得益于當前納米技術的發展，納米材料展現出作為新型焦亡誘導劑的潛力。然而，納米材料介導細胞焦亡的具體機制仍有待進一步探索。本文綜述了細胞焦亡在抗腫瘤免疫治療中的作用機制，深入分析了多種納米材料在誘導細胞焦亡抗腫瘤免疫治療中的機制及其療效。同時，本文還全面評估了納米材料的安全性，旨在增進對細胞焦亡與免疫細胞相互作用的深入理解，為納米材料在細胞焦亡抗腫瘤免疫治療中的應用提供新的思路，推動臨床腫瘤治療領域的持續發展。

［關鍵詞］ 納米材料；焦亡；炎癥；免疫原性細胞死亡；腫瘤微環境；免疫治療

［中圖分類號］ R730；R318.08" ［文獻標志碼］ A" ［文章編號］ 1671-7783（2024）04-0290-07

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y240013

［引用格式］陳哲銘，葛婧雯，陳延瑋，等. 納米材料介導焦亡促進抗腫瘤免疫治療的作用機制及研究進展［J］. 江蘇大學學報（醫學版）， 2024， 34（4）： 290-296.

［基金項目］國家自然科學基金青年項目（82302208）；鎮江市科技計劃（社會發展）項目（SH2022066，SH2023015，SH2023019）；鎮江市第六期“169工程”基金項目（YLJ202104）；江蘇大學醫學教育協同創新基金項目（JDY2022002）

［作者簡介］陳哲銘（1984—），男，主治醫師，主要從事介入性超聲及重癥超聲相關研究；陳寶定（通訊作者），主任醫師，博士生導師，E-mail： alphalife@163.com

惡性腫瘤正嚴重威脅人類的健康，預計到2040年，全球惡性腫瘤的病例數將攀升至2 840萬，對比2020年增長47%［1］。傳統的手術治療、放療和化療等都存在腫瘤復發的風險，并且常伴隨著毒副作用和耐藥性等問題，給患者帶來沉重的身心負擔［2］。免疫治療能夠特異性激活全身免疫應答，依靠患者自身免疫功能殺傷腫瘤細胞，從而達到根除腫瘤和防止腫瘤復發或轉移的目的；與其他傳統的治療方法相比，具有不良反應較少、療效持久等優勢［3］。目前的免疫治療策略主要包括免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）療法、化學免疫療法和嵌合抗原受體T細胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）。然而，如何誘導腫瘤細胞產生強烈的炎癥反應仍是目前需要解決的問題。隨著對程序性細胞死亡機制的深入研究，人們發現細胞凋亡并非腫瘤發病和治療的唯一細胞死亡形式。腫瘤細胞可以經歷不同類型的細胞死亡，如壞死、焦亡，鐵死亡以及銅死亡等［4］。其中，焦亡作為一種獨特的程序性細胞死亡方式，能夠釋放促炎性細胞因子并增強免疫原性反應，在抗腫瘤免疫治療中展現出廣闊的前景。隨著納米技術的快速發展，納米材料誘導焦亡作為一種有效的腫瘤治療手段，具有高效載藥、靶向給藥和控釋等優勢。因此，越來越多的研究開始嘗試利用納米材料裝載焦亡誘導劑，以實現更為精準有效的抗腫瘤免疫治療。本綜述系統闡述細胞焦亡及其在抗腫瘤免疫治療中的重要作用，討論納米材料在焦亡抗腫瘤免疫治療中的應用、納米材料的生物安全性以及目前面臨的挑戰和未來發展的方向等關鍵問題（圖1）。

1 焦亡與抗腫瘤免疫治療

1.1 焦亡的機制

焦亡也稱炎性細胞壞死，是一種由含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）家族、焦孔素（gasdermins，GSDMs）家族蛋白介導的炎癥性程序性細胞死亡，主要發生在免疫細胞中。1992年，Zychlinsky等［5］觀察到，當細菌或病原體感染髓系細胞時，這些細胞會發生溶解現象。最初，這一現象被錯誤地認為是凋亡過程。然而，隨著對該現象更深入的研究，科學家們發現其獨特的形態和生化特征明顯區別于其他已知的細胞死亡形式。基于這些發現，提出了一個新的術語——焦亡，用以精確描述這種特殊類型的細胞死亡過程。焦亡的特征包括細胞膜孔隙形成、細胞膜破裂、細胞腫脹和細胞內容物的釋放［6］。細胞焦亡主要分為經典途徑和非經典途徑，兩種途徑均使用GSDMD作為下游效應因子。在經典途徑中，炎性小體活化Caspase-1，促進IL-1和IL-18成熟。此外，Caspase-1可以識別并切割GSDMD蛋白，將具有成孔活性的N端結構域從抑制性結構域C端中解離出來。N端在細胞膜內側形成寡聚體，并與磷脂酸和磷脂酰絲氨酸相互作用誘導孔隙形成，釋放炎性介質，誘導細胞焦亡。非經典途徑主要依賴于Caspase-4/5/11、Caspase-3或Caspase-8激活。革蘭氏陰性菌脂多糖與Caspase-4/5（人）或Caspase-11（鼠）的胱天蛋白酶募集域相互作用，促進GSDMD裂解，導致細胞焦亡。除了GSDMD之外，其他GSDM家族成員也可以誘導焦亡。顆粒酶A具備切割GSDMB的能力，能夠將凋亡過程轉化為焦亡，進而促進細胞毒性T淋巴細胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）介導的腫瘤清除作用；另一方面，α-酮戊二酸可以通過Caspase-8對GSDMC進行切割，從而誘導細胞發生焦亡；此外，在GSDME表達水平較高的細胞中，化療藥物能夠激活Caspase-3，觸發GSDME-N的釋放。GSDME-N具有針對細胞膜穿孔的活性，進而誘導細胞發生焦亡。

1.2 焦亡是免疫原性細胞死亡

免疫治療是一種通過提高機體免疫力和增強免疫反應，以達到長時間有效殺傷腫瘤細胞的治療策略［7］。然而，由于腫瘤有多種逃避免疫識別的手段，如表現出相對較低的免疫原性以逃避免疫細胞的識別［8］。因此，只有約15%的腫瘤患者對免疫治療有反應［9］。免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death，ICD）是免疫療法的一種類型，該療法可以在非特異性殺傷腫瘤細胞時通過多種機制增強腫瘤細胞的免疫原性。當腫瘤細胞發生死亡時，由非免疫原性轉化為免疫原性，從而觸發腫瘤免疫應答，激活免疫系統攻擊腫瘤細胞，抑制腫瘤生長甚至根除腫瘤［10］。腫瘤中的ICD以損傷相關分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）為特征，所涉及的分子異常包括高遷移率族蛋白B1（high mobility group box protein 1，HMGB1）的過度表達、鈣網蛋白在細胞表面暴露和ATP的升高等［11］。釋放的DAMP相關分子可以刺激樹突狀細胞（dendritic cell，DC）的成熟，隨后這些攜帶腫瘤特異性抗原的成熟DC遷移至淋巴結，激活效應T細胞。最后，激活的效應T細胞遷移并滲透到腫瘤組織中，清除腫瘤細胞，引起強烈的抗腫瘤免疫反應并獲得長期的免疫記憶。某些化療藥物、放射治療和一些新型ICD誘導劑等都可以誘發腫瘤細胞的ICD。炎癥、佐劑性和抗原性是ICD發生的三個關鍵因素。

作為一種新型的ICD，細胞焦亡正逐漸成為提高腫瘤免疫治療效果的新策略［12］。多項研究表明，細胞焦亡在促進抗腫瘤免疫治療中發揮重要作用。即便是只有少量的腫瘤細胞發生焦亡，GSDMA介導的細胞焦亡也可以促進抗腫瘤免疫反應的發生［13］。此外，CTLs通過釋放顆粒酶B激活GSDMB，也可以誘導細胞焦亡并促進抗腫瘤免疫反應［14］。值得注意的是，焦亡細胞破裂后，會釋放IL-1β、IL-18和細胞內容物到細胞外間隙，促進DC成熟，激活炎癥反應。細胞焦亡還能促進依賴于保護的殺傷性淋巴細胞，如自然殺傷細胞的抗腫瘤免疫反應［15］。這些研究都表明，細胞焦亡通過釋放炎癥介質，刺激DC成熟并激活CD8+ T細胞，從而引發強烈的免疫反應。細胞焦亡引起局部炎癥反應吸引炎性細胞浸潤，為緩解腫瘤微環境的免疫抑制狀態和誘導全身免疫反應治療實體瘤提供了新的契機。因此，細胞焦亡不僅揭示了腫瘤免疫治療的新機制，也為開發更有效的腫瘤免疫療法提供了新思路。

1.3 焦亡與腫瘤免疫治療的關系

細胞焦亡在腫瘤治療中的作用呈現出復雜性。一方面，腫瘤中心缺氧區引發的細胞焦亡能促進腫瘤的發展，由炎性介質介導的慢性炎癥可能增加腫瘤發生的風險。例如，上皮細胞焦亡時會釋放HMGB1，激活細胞外調節蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）1/2信號通路，促使結直腸癌的發生［16］。這表明細胞焦亡在某些情況下可能對腫瘤進展起到推動作用。另一方面，細胞焦亡作為一種兼具溶解性和炎癥性的細胞死亡方式，可以激活腫瘤微環境，使其處于免疫刺激狀態。近期研究顯示，鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）抑制劑與絲裂原活化的細胞外信號調節激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）抑制劑聯合使用時，能夠釋放HMGB1觸發GSDME依賴性細胞焦亡，引起強烈的抗腫瘤免疫反應，以達到治療黑色素瘤的效果［17］。此外，Wang等［13］構建了一個生物正交化學系統，發現即使僅有10%～30%的腫瘤細胞發生焦亡也可以完全清除腫瘤移植物，且在免疫缺陷的小鼠體內沒有觀察到腫瘤消退現象。這一研究證明，焦亡可以通過激活免疫應答反應發揮抗腫瘤作用。此外，他們還發現焦亡與免疫檢查點抑制劑之間存在著協同效應。當細胞發生焦亡時，炎癥細胞膜破裂，細胞內容物外溢，引發強烈的炎癥反應和大量淋巴細胞浸潤，誘導Caspase-3依賴性腫瘤細胞焦亡。因此，作為ICD的一種形式，細胞焦亡在抗腫瘤免疫治療中發揮著不可忽視的作用。

2 納米材料誘導焦亡促進抗腫瘤免疫治療

2.1 脂質體納米材料

脂質體是一種由磷脂雙分子層通過疏水相互作用構建而成的中空雙層囊泡，其結構特性與生物膜相仿，這使得脂質體在生物體內表現出較低的細胞毒性和優異的生物相容性。除此之外，脂質體還展現出良好的細胞親和力，能夠有針對性地與網狀內皮系統相互作用。基于這些特性，脂質體被視為一種理想的藥物傳遞系統。通過將藥物分子封裝在磷脂雙分子層結構中，脂質體不僅能顯著提升藥物的靶向輸送能力，還能增強藥物的穩定性，并在體內循環過程中延長藥物的作用時間［18］。近期，Fan等［19］設計了一種基于脂質體的創新治療策略。他們利用DNA甲基轉移酶地西他濱聯合化療藥物順鉑來誘導腫瘤部位發生級聯焦亡，并通過激活Caspase-3介導的焦亡途徑，激活系統免疫反應。地西他濱和順鉑的聯合治療極大地促進了腫瘤微環境中DC成熟和CTL增強，表明這種聯合治療可以有效地激活生命系統的免疫效應，為腫瘤治療提供了新的思路。

2.2 金屬納米材料

金屬納米材料因其獨特的電性、磁性、光學性質、表面等離子體共振（surface plasman resonance，SPR）效應，以及性質穩定、易于修飾和相對簡單的制備過程而備受關注。在腫瘤治療領域，諸如金、鉑和鈀等多種金屬納米材料已展現出應用潛力。然而，多數金屬納米材料在體內并不能完全降解代謝，這可能導致其在復雜的生理環境中長時間滯留和積累，進而對人體產生潛在的毒性作用。因此，生物可降解性已成為納米醫療試劑研發過程中不可忽視的關鍵因素。

錸（Re）是一種在航空航天、電子工業等多個領域有廣泛應用的元素。在過氧化氫的作用下，錸納米材料可以被氧化成高錸酸根離子，這種離子在生物體內可以通過腎臟自然排泄，從而表現出良好的生物可降解性［20］。此外，錸還具有SPR特性，能夠有效地將吸收的光能轉化為熱能，可用于光熱療法。基于此，Su等［21］開發了一種名為CA-Re的新型光敏劑，通過錨定在碳酸酐酶Ⅸ上發揮作用。在缺氧條件下，CA-Re對Ⅰ型和Ⅱ型光動力治療（photodynamic therapy，PDT）均表現出很高的效率，導致在納米摩爾水平上產生顯著的光毒性作用。此外，CA-Re能夠誘導GSDMD介導的細胞焦亡發生，從而增強腫瘤的免疫原性，最終促進DC的成熟。這一過程導致T細胞活化，產生適應性免疫反應，有效地消除原發和遠處的腫瘤細胞。這一研究成果為金屬納米材料在腫瘤免疫治療中的應用提供了新的思路。

鈣離子（Ca2+）作為細胞不可或缺的第二信使，通過激活特定的靶蛋白來參與調節人體的生理過程。Ca2+的濃度在細胞內受到嚴格的調控。近年來，研究人員通過精心設計鈣基納米材料，實現了對腫瘤組織的被動或主動靶向遞送。這些納米材料被腫瘤細胞內化后，能夠引發細胞內線粒體的Ca2+超載，從而將Ca2+信號從正常的正調控狀態轉變為具有破壞性的反向狀態。這種變化不可逆地導致腫瘤細胞發生Ca2+超載，為腫瘤治療領域提供了一種全新的策略。Zheng等［22］將一種通過記錄可生物降解的Ca2+納米調節劑（calcium nanomodulators，CaNMs）制備為細胞焦亡誘導劑，通過線粒體Ca2+超載進行抗腫瘤免疫治療。CaNMs在低pH環境下分解，釋放出Ca2+和姜黃素，導致線粒體Ca2+突然激增，最終導致細胞焦亡。這項研究首次證實了線粒體Ca2+超載導致細胞焦亡的發生，還揭示了CaNMs產生的強大免疫反應，顯著抑制腫瘤增殖和肺轉移。

銅（Cu）是構成天然酶活性中心的關鍵金屬元素之一，鑒于其在自然界中的含量相對豐富，且價格低廉，銅基納米材料已成為當前研究的熱點領域。Zhang等［23］成功設計并合成了一種新型焦亡誘導劑—銅細菌氯納米片（Cu-TBB）。此納米片在腫瘤微環境中，因谷胱甘肽的過表達而被激活使其處于“開啟”狀態，進而引發Cu+和TBB的釋放。釋放出的Cu+能夠觸發一系列級聯反應，從而在細胞內產生超氧陰離子和高毒性的羥基自由基。此外，當暴露于750 nm的激光照射下，釋放的TBB還能進一步生成超氧陰離子和單線態氧。研究結果顯示，無論是Cu+驅動的級聯反應還是光動力治療途徑，均能有效誘導DC的成熟和T細胞的啟動，進而引發強烈的焦亡反應。這一過程不僅有助于消除原發腫瘤，還能顯著抑制遠處腫瘤的生長和轉移。總體而言，這種精心設計的Cu-TBB納米片在體外和體內實驗中均表現出觸發特異性焦亡的能力，從而顯著增強腫瘤的免疫原性和抗腫瘤效果，同時最大限度地減少全身性的不良反應。這一發現為腫瘤治療提供了新的思路和方法。

然而，由于單一的金屬納米材料具有保存困難或溶解性不佳等缺陷，這促使研究者將目光轉向復合材料的研究。共價有機框架（covalent organic frameworks，COFs）作為一類新興的有機多孔材料，通過強大的共價鍵將碳、硼、氮、氧等輕元素有序地連接成周期性網狀結構。這種結構特點使得COFs能夠將離散的小分子精確地排布在框架內，實現分子結構的原子級精確定位。此外，COFs還展現出有序的孔道結構、多樣的結構形態、高比表面積以及卓越的穩定性，這些特性為其在復合材料領域的應用提供了廣闊的前景［24］。Zhang等［25］設計了一系列具有多酶模擬功能的COFs，旨在破壞細胞內H2O2穩態并提升內H2O2的濃度。這些COFs不僅表現出良好的超氧化物歧化酶模擬活性，并將超氧自由基轉化為H2O2，促進H2O2生成，還具有顯著的谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）模擬活性，通過耗盡谷胱甘肽來減緩H2O2的清除速率。此外，這些COFs優異的光熱治療性能可以加速類芬頓電離過程，提高其化學動力學治療（chemodynamic therapy，CDT）的效率。其中，COF-909-Cu可以有效誘導GSDME依賴性的細胞焦亡，從而重塑腫瘤微環境，觸發持久的抗腫瘤免疫反應，從而提高αPD-1檢查點阻斷的反應率，成功抑制腫瘤的轉移和復發。這是基于COF的焦亡誘導劑的首個實例，為設計一種能夠實現良好免疫治療效果的新型焦亡誘導劑奠定了基礎。

金屬有機框架（metal organic frameworks，MOFs）是一種多孔雜化材料，由有機配體和金屬離子/團簇通過配位鍵連接而成。它們因具有比表面積大、孔隙率高、結構功能可調以及卓越的拓撲結構等優勢。不僅如此，MOFs的物理和化學性能可以通過改變金屬節點、有機配體的種類，以及溶劑類型和反應條件來實現精準調控。Deng等［26］成功構建了一種名為MP@PI的組合治療納米系統，該系統融合了化學動力學療法與光熱療法。該系統主要由聚多巴胺和經IR820修飾的MOF構成，并負載了蓽茇酰胺（piperlongumine，PL）作為治療劑。在這個系統中，MOF和PL分別作為鐵源和H2O2源，通過CDT觸發鐵死亡。同時，鐵源還能有效誘導腫瘤細胞發生焦亡。聚多巴胺不僅具有對PL釋放的pH響應特性，而且通過消耗谷胱甘肽來降低GPX4的表達，從而輔助化學動力療法的進行。此外，光敏劑IR820在近紅外光的照射下能夠發揮光熱效應，進一步促進鐵死亡和細胞焦亡的過程。值得一提的是，MP@PI納米平臺本身還能激活體內的免疫反應，從而顯著增強對腫瘤的抗擊作用。

2.3 仿生納米材料

近年來，受到自然界的深刻啟發，納米載體仿生修飾策略引起了廣泛關注［27］。這一策略的核心在于提取完整的細胞膜——包括紅細胞膜、細菌膜、外泌體、巨噬細胞膜乃至腫瘤細胞膜等用于納米顆粒的表面包覆，從而創造出具有“隱身”特性的納米材料。細胞膜上的復雜成分，如糖類、脂類和蛋白質等，在生物體的信息交流中扮演著舉足輕重的角色。這些經過細胞膜修飾的納米材料展現出了同源靶向性、血液循環時間延長以及免疫逃逸能力等獨特特征，成為納米醫學領域中一個備受矚目的研究焦點。

單增李斯特菌（Listeria monocytogenes，Lmo）是一種兼性細胞內細菌，具有引發腫瘤免疫反應的潛力［28］。然而，由于Lmo在體內清除速度快、腫瘤免疫反應低以及靜脈注射后可能引發不可避免的嚴重全身炎癥等不良反應，其臨床應用受到嚴重限制［29］。為了克服這些問題，Liu等［30］設計了一種創新的免疫治療方法，將Lmo包裹在紅細胞（red blood cell，RBC）膜內，并選擇性地去除特定的毒力因子，從而構建出仿生納米顆粒（Lmo@RBCs）。這種設計不僅延長了Lmo在血液循環中的駐留時間，還能利用腫瘤的缺氧微環境促進厭氧Lmo的定植，從而在實現減少全身性炎癥的同時增加了在腫瘤部位的積累。此外，Lmo@RBCs誘導了由成孔蛋白GSDMC介導的焦亡，進而改變免疫抑制的微環境，觸發強烈而持久的抗腫瘤免疫反應，對實體瘤和腫瘤轉移表現出顯著的治療效果。該研究成果展現了仿生納米材料在促進焦亡和增強抗腫瘤免疫方面的潛力，為腫瘤治療領域提供了新的思路和方向。

2.4 非金屬納米材料

非金屬納米材料主要涵蓋硅基與碳基兩大類。其中，介孔二氧化硅納米顆粒（mesoporous silica nanoparticles，MSNs）因其具有蜂窩狀有序多孔結構而備受關注。這種結構賦予了MSNs出色的吸附性能、可調節的尺寸、良好的生物相容性、易于修飾的表面特性，以及卓越的化學和熱穩定性。Gao等［31］受病毒表面結構的啟發，模仿其向心輻射的尖刺形貌和粗糙的表面拓撲結構，成功制備了病毒樣介孔二氧化硅納米顆粒（virus-mimicking mesoporous silica nanoparticles，VMSNs）。相較于傳統的球形MSNs，VMSNs展現出更高的細胞侵襲效率和獨特的內吞機制。VMSNs能夠從溶酶體中釋放，并有效促進抗原的交叉呈遞，還能通過激活DCs的成熟過程并提高CD8+T細胞的比例，觸發抗腫瘤免疫反應，顯著抑制腫瘤的生長。

碳基納米材料，主要包括石墨烯、碳納米管等，具有高效載藥的潛力。氧化石墨烯源自石墨片層的氧化過程，其表面富含羥基、羧基、環氧基等含氧活性基團。氧化石墨烯具有表面易于修飾、大的比表面積、良好的生物相容性和強大的吸附能力，在納米醫學應用中具有顯著優勢。Cheng等［32］設計了一種基于β-d-葡聚糖功能化氧化石墨烯的多功能巨噬細胞靶向CpG ODNs遞送系統。在這個系統中，β-d-葡聚糖通過與其受體Dectin-1的識別作用，成為巨噬細胞的靶向片段，從而顯著提高了CpG ODNs的細胞內化效率。此外，β-d-葡聚糖與CpG ODNs之間的協同作用能夠誘導抗腫瘤免疫反應，使得氧化石墨烯-β-d-葡聚糖/CpG ODNs復合物在抑制腫瘤細胞生長方面表現出更高的效率。遺憾的是，目前還沒有關于硅基或碳基納米材料誘導焦亡抗腫瘤免疫反應的研究。

3 納米材料誘導焦亡的安全性

在醫學領域中，納米材料的應用已拓展至藥物載體、腫瘤與基因治療、抗菌材料、組織工程以及醫學診斷等多個方面。然而，納米材料因其獨特的性質使其在提升性能的同時，亦伴隨著潛在的生物安全性風險。盡管常采用如聚乙二醇化等化學修飾手段來降低其固有的生物毒性，但這些納米材料誘導焦亡所引起的生物安全性問題仍備受關注，特別是在消化和呼吸系統中［33］。

焦亡過程中多種促炎細胞因子的泄漏通常會使正常組織或細胞處于慢性炎癥環境中，這不可避免地對人類健康造成不利的影響。例如，MSNs的生物毒性能夠激活肝細胞內NLRP-3炎癥小體，導致正常肝組織中發生Caspase-1依賴的細胞焦亡［34］。因此，對單分散二氧化硅微球進行適當的表面化學修飾，有助于降低其在肝臟的富集程度，提高其生物相容性。此外，吸入超小的納米顆粒可能繞過黏液纖毛的清除，滲透到呼吸道的更深部位。炭黑納米顆粒作為環境污染和打印機墨粉的主要成分，是生物毒性評價的關鍵指標。吸入炭黑納米顆粒可有效觸發巨噬細胞RAW264.7釋放乳酸脫氫酶，導致細胞膜破壞，進而誘導細胞焦亡。由于碳納米顆粒與環境污染和柴油尾氣有關，因此需要更多的研究來適當地規范其潛在的健康危害。

除了非金屬納米材料外，金屬納米材料也廣泛用于診斷和治療。既往研究表明，金屬氧化物（MOx）納米顆粒沉積在肺部和胃腸道后，能夠通過血液循環轉移至其他器官，引發嚴重的不良反應。Mirshafiee等［35］研究發現稀土氧化物（REO）和過渡金屬氧化物（TMOs）在庫普弗細胞（KCs）、巨噬細胞和肝細胞中具有不同的毒理學特征，表明不同的細胞攝取MOx過程可能導致不同的細胞死亡途徑。其中，REOs（CeO2除外）納米顆粒可以引發KCs和其他巨噬細胞系的焦亡，且在GSDMD敲除后，焦亡明顯減弱。該研究不僅聚焦于MOx納米顆粒的肝毒性及其在細胞/亞細胞水平的潛在機制，而且為MOx納米顆粒在肝器官中的生物毒性篩選提供了有價值的參考。這些研究對納米材料在生物醫學中的毒性進行了分析，為這些納米材料的安全性評估和風險決策提供了依據。然而，該領域的研究仍面臨諸多挑戰，需要進一步深入探索。

4 結語與展望

盡管納米材料在介導焦亡抗腫瘤免疫療法中取得了顯著進展，但要推動該治療方法進一步向臨床應用轉化，仍面臨一些關鍵挑戰。首先，有機納米粒子的穩定性低、在體循環中易降解，導致其在腫瘤內的積累不理想。如何設計和制造出既能有效誘導焦亡又能減少不良反應的納米材料，是納米生物技術和納米醫學亟須解決的問題。其次，某些納米材料誘導焦亡過程的失調可能導致病原體清除效率低下，刺激適應性免疫防御功能障礙，從而引起不可逆的組織損傷。因此，這些特定的納米材料需要進行表面工程改造，以確保在腫瘤組織中實現理想積累，提高焦亡誘導效率，并降低其毒性作用。此外，由于腫瘤微環境的復雜性，焦亡過程和機制可能會發生顯著變化，如關鍵執行蛋白GSDME在腫瘤細胞中經常處于沉默狀態。腫瘤免疫抑制微環境的存在也會下調甚至抑制免疫治療反應，給優化納米材料介導焦亡抗腫瘤免疫的效率帶來挑戰。最后，焦亡納米誘導劑的生物安全性和生物相容性對于加速其臨床轉化起著決定性作用。盡管初步數據表明某些焦亡納米誘導劑具有相對優異的生物安全性，但其長期毒性和生物效應尚未充分證實。大多數焦亡納米誘導劑基于無機納米系統，如金屬過氧化物納米粒子，與臨床轉化的生物安全論證還存在差距。因此，有必要進行更系統和深入的體外及體內生物相容性和生物安全性評估研究，以提供更確鑿的證據支持。

總之，焦亡作為一種新興的腫瘤免疫治療方法，能夠放大全身炎癥反應，重塑腫瘤微環境，具有提高惡性腫瘤治療效率的潛力，應用前景廣闊。納米材料作為焦亡誘導劑的載體或直接誘導劑，可以引導腫瘤細胞走向焦亡，促進抗腫瘤免疫反應，提高腫瘤治療效果。然而，現有研究仍局限在細胞和動物實驗階段，需要進一步系統地探究其分子機制。綜上所述，未來的研究重點將集中在整合多學科領域的知識，以精確闡述焦亡在抗腫瘤免疫中的具體作用機制，探索高效且協同的治療手段，以及開發具有良好生物相容性的納米材料。

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［收稿日期］ 2024-01-16" ［編輯］ 郭 欣