二甲雙胍聯合奧利司他治療肥胖型多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的臨床效果

［摘要］ 目的： 研究肥胖型多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）伴胰島素抵抗患者采用二甲雙胍聯合奧利司他治療的臨床效果。方法： 選擇150例肥胖型PCOS伴胰島素抵抗患者，隨機分為對照組與研究組，每組各75例；對照組給予二甲雙胍、炔雌醇環丙孕酮等基礎治療，研究組采用基礎治療聯合奧利司他治療；治療3個月，比較兩組人體測量學指標、糖脂代謝指標及性激素水平差異。結果： 治療3個月后，與對照組比較，研究組體重、體重指數、腰臀比、體脂率、空腹血糖、餐后2 h血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白、穩態模型評估-IR（HOMA-IR）均明顯降低（Plt;0.05）；三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇均明顯降低（Plt;0.05），高密度脂蛋白膽固醇明顯升高（Plt;0.05）；黃體生成素（LH）、雌二醇、睪酮、泌乳素和LH/卵泡刺激素（FSH）明顯降低（Plt;0.05），FSH比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）。結論： 肥胖型PCOS伴胰島素抵抗患者采用二甲雙胍聯合奧利司他治療可更好地改善糖脂代謝，減輕體重及胰島素抵抗，改善性激素紊亂。

［關鍵詞］ 多囊卵巢綜合征；肥胖；胰島素抵抗；二甲雙胍；奧利司他；性激素；糖代謝；脂代謝

［中圖分類號］ R711.75" ［文獻標志碼］ A" ［文章編號］ 1671-7783（2024）04-0338-07

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y230072

［引用格式］康銀林，李毅，唐云琳，等. 二甲雙胍聯合奧利司他治療肥胖型多囊卵巢綜合征伴胰島素抵抗的臨床效果［J］. 江蘇大學學報（醫學版）， 2024， 34（4）： 338-344.

［作者簡介］康銀林（1993—），女，住院醫師，主要從事妊娠糖尿病和多囊卵巢綜合征等臨床研究；謝南清（通訊作者），住院醫師，E-mail： 850408275@qq.com

Clinical efficacy of metformin combined with orlistat in the treatment of obese polycystic ovary syndrome with insulin resistance

KANG Yinlin， LI Yi， TANG Yunlin， HE Wenying， XIE Nanqing

（Department of Gynaecology and Obstetrics， Guang′an People′s Hospital， Guang′an Sichuan 638000， China）

［Abstract］ Objective： To investigate the clinical efficacy of metformin combined with orlistat in obese patients with polycystic ovary syndrome （PCOS） and insulin resistance. Methods： A total of 150 obese PCOS patients with insulin resistance were randomly divided into control group and research group， with 75 cases in each group. The control group was given basic treatment such as metformin and ethinylestradiol cycloproterone， and the research group was treated with basic treatment combined with orlistat. After 3 months of treatment， the differences in anthropometric indicators， glycolipid metabolism indicators and sex hormone levels between the two groups were compared. Results： After 3 months of treatment， compared with the control group， the body weight， body mass index （BMI）， waist-to-hip ratio （WHR）， body fat percentage， fasting plasma glucose （FPG）， 2 h postprandial plasma glucose （2hPG）， fasting insulin （FINS）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， and homeostasis model assessment-IR （HOMA-IR） of the research group were significantly decreased （Plt;0.05）; and the triglyceride， total cholesterol， low density lipoprotein cholesterol in the research group were also significantly decreased （Plt;0.05）， while high density lipoprotein cholesterol was significantly increased （Plt;0.05）; the levels of luteinizing hormone （LH）， estradiol， testosterone， prolactin and LH/follicle stimulating hormone （FSH） were greatly decreased （Plt;0.05）， while there was no significant difference in FSH （Pgt;0.05）. Conclusion： Metformin combined with orlistat in the treatment of obese PCOS with insulin resistance could significantly improve the glucose and lipid metabolism， reduce weight and insulin resistance and improve sexual hormone disorder.

［Key words］ polycystic ovarian syndrome; obesity; insulin resistance; metformin; ollistat; sex hormone; glucose metabolism; lipid metabolism

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性常見內分泌紊亂性疾病，以育齡期女性較為多見，主要臨床特征為持續無排卵、卵巢多囊樣改變和雄激素過高等［1］。PCOS發病機制復雜，主要是由于某些遺傳因素與環境因素等相互作用所致，越來越多研究認為胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是PCOS代謝紊亂的核心病理機制［2］。循證醫學研究表明，PCOS不僅影響患者生殖功能，且遠期2型糖尿病、代謝綜合征和心腦血管疾病等發生風險明顯升高，這與PCOS伴發的糖脂代謝異常、肥胖和IR等密不可分［3］。肥胖是PCOS常見并發癥之一，且加劇患者的內分泌代謝紊亂及相關病理生理改變［4］。高雄激素血癥、肥胖及IR三者之間相互影響、相互作用，PCOS患者常伴有脂代謝異常，雖可通過采用抗雄性激素藥物如環丙孕酮等調控性激素紊亂，但其對肥胖、糖脂代謝紊亂等無明顯作用［5］。因此，對于肥胖型PCOS伴IR患者的治療要點在于合理調整并平衡性激素紊亂的同時，改善IR并控制體重在合理范圍內。二甲雙胍是目前臨床應用較多的胰島素增敏劑，也應用于PCOS伴IR的治療，但其對生殖內分泌紊亂及肥胖體質的作用有限，且存在一定的胃腸道不良反應［6］。奧利司他是目前國內唯一獲批的減肥藥物，同時也是一種可逆性胃腸道脂肪酶抑制劑，主要通過抑制飲食中三酰甘油的消化及脂肪吸收而發揮減脂作用，且對糖脂代謝紊亂也有一定的改善作用［7］。目前，關于奧利司他與二甲雙胍聯合應用對PCOS患者代謝紊亂的影響及安全性的研究證據仍有不足，本研究將奧利司他與二甲雙胍聯合應用于肥胖型PCOS伴IR的治療，獲得了良好療效，現報道如下。

1 病例與方法

1.1 病例

選擇2021年1月至2022年6月廣安市人民醫院婦產科收治的PCOS伴IR患者150例，按隨機數字表法均分為研究組（n=75）和對照組（n=75）。其中，研究組年齡22～45歲，平均（30.55±3.69）歲；病程3個月～10年，平均（3.26±1.17）年；主要癥狀：月經不規則65例，多毛13例，痤瘡11例，不孕19例。對照組年齡21～45歲，平均（29.91±3.47）歲；病程5個月～9年，平均（3.15±1.01）年；主要癥狀：月經不規則61例，多毛10例，痤瘡14例，不孕16例。本研究經醫院醫學倫理委員會審核批準后開展。患者均簽署知情同意書。

診斷標準：PCOS診斷參照《臨床診療指南——婦產科學分冊（2024修訂版）》［8］和《多囊卵巢綜合征中國診療指南》［9］中相關標準——稀發或無排卵，具有高雄激素表現和（或）高雄激素血癥，經超聲檢查可見卵巢多囊改變，符合任意2條且排除其他病因所致高雄激素即可診斷。肥胖診斷參照《中國超重/肥胖醫學營養治療指南（2021）》［10］中關于中國成人肥胖診斷標準，體重指數（body mass index，BMI）≥28 kg/m2。IR判定標準采用穩態模型評估（HOMA）-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（fasting insulin，FINS，mIU/L）/22.5判定，HOMA-IR高于正常人群第75百分位數即可判定存在IR，以年齡匹配的背景調查人群該指數≥1.66［11-12］。

納入標準：符合PCOS及肥胖的診斷標準；存在IR；年齡18～45歲；認知功能正常；自愿受試且能夠配合定期復診。排除標準：其他因素所致高雄激素血癥及排卵障礙者；合并器質性疾病及其他內分泌系統疾病者；近3個月內服用影響糖脂代謝藥物者；近3個月內規律使用激素類藥物者；合并肝腎功能障礙、造血功能障礙、腦血管疾病等原發疾病者。

1.2 治療方法

兩組患者入組后均接受生活方式指導與藥物治療，均在撤退性出血或月經結束后第3天開始口服炔雌醇環丙孕酮片，2 mg/次，1次/d，服用21 d后停藥，于下次撤退性出血或月經結束后第3天再次服藥進入第二個療程，連續服藥3個療程。在此基礎上，對照組餐前30 min口服二甲雙胍片，500 mg/次，3次/d，連續服用3個月。研究組在對照組基礎上加奧利司他膠囊隨餐口服或餐后1 h內口服，0.12 g/次，3次/d，連續服用3個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 人體測量學評估 分別于治療前及治療后，采用同一標準軟尺測定患者站立位腰圍、臀圍、體重及身高，計算BMI和腰臀比。計算公式：BMI（kg/m2）=體重（kg）/身高2（m2）；腰臀比=腰圍（cm）/臀圍（cm）;采用拜斯倍斯醫療器械貿易（上海）有限公司人體成分分析儀（型號：InBody 770）自動檢測體脂率。

1.3.2 血樣采集 分別于治療前及治療后，隔夜空腹8 h以上，次日晨取外周靜脈血和餐后2 h靜脈血5 mL于真空采血管中，以3 500 r/min離心15 min分離血清，置于-80 ℃冰箱中保存待測。

1.3.3 糖代謝指標測定 采用日本日立7600全自動生化分析儀及配套試劑以酶偶聯比色法檢測空腹血糖、餐后2 h血糖（2 h postprandial plasma glucose，2hPG），采用電化學發光法檢測FINS，采用高壓液相離子交換層析分離法檢測糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c），采用穩態模型評估（homeostasis model assessment，HOMA）-IR（HOMA-IR）評估IR。

1.3.4 脂代謝指標測定 采用日本日立7600全自動生化分析儀及配套試劑以酶偶聯比色法檢測三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平。

1.3.5 性激素指標測定 采用BKI2200自動放射免疫分析儀及其配套試劑檢測卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇、睪酮和泌乳素，計算LH/FSH比值。

1.3.6 安全性評價 治療前后采用日本日立7600全自動生化分析儀及配套試劑各檢測1次肝腎功能指標，包括天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、γ-谷氨酰轉移酶（γ-glutamic transferase，GGT）、尿素氮和血肌酐。觀察并記錄用藥后不適癥狀或不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行處理，計量資料均符合正態分布且方差齊，采用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對樣本t檢驗；計數資料采用例（%）表示，比較采用χ2檢驗，Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前和治療后人體測量學指數比較

治療前，兩組人體測量學相關指標比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）；治療后，研究組體重、BMI、腰臀比和體脂率較治療前明顯降低（Plt;0.05），對照組體重、BMI和體脂率顯著降低（Plt;0.05），但腰臀比變化不顯著（Pgt;0.05），且研究組體重、BMI、腰臀比和體脂率明顯低于對照組（Plt;0.05）。見表1。

2.2 治療前和治療后糖代謝指標比較

治療前，兩組糖代謝相關指標比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）。治療后，兩組FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR和HbA1c較治療前明顯降低（Plt;0.05），且研究組各項指標均明顯低于對照組（Plt;0.05）。見表2。

2.3 治療前和治療后脂代謝指標比較

治療前，兩組脂代謝相關指標比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05）。治療后，兩組總膽固醇、三酰甘油和LDL-C較治療前明顯降低，HDL-C明顯升高（Plt;0.05）；與對照組相比，研究組總膽固醇、三酰甘油和LDL-C明顯降低（Plt;0.05），HDL-C明顯升高（Plt;0.05）。見表3。

2.4 治療前和治療后性激素指標比較

治療前，兩組性激素相關指標比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）。治療后，兩組LH、LH/FSH、雌二醇、睪酮和泌乳素水平較治療前顯著降低（Plt;0.05），但FSH差異無統計學意義（Pgt;0.05），且研究組LH、LH/FSH、雌二醇、睪酮和泌乳素水平均明顯低于對照組（Plt;0.05）。見表4。

2.5 治療前和治療后肝腎功能指標比較

兩組治療前和治療后均未見明顯肝腎功能損傷，ALT、AST、GGT、尿素氮和肌酐均無明顯變化，且組間比較差異無統計學意義（Pgt;0.05）。見表5。

2.6 不良反應比較

治療期間，對照組2例明顯腹脹，1例輕度腹瀉；研究組13例在服藥初期（4～8周內）有明顯脂肪瀉，無其他不良反應或不適癥狀。兩組均未見血尿常規異常和藥物過敏。

3 討論

二甲雙胍是臨床常用雙胍類降糖藥物，可降低肝臟葡萄糖的合成，并提高組織胰島素敏感性，從而發揮降糖和減輕IR的作用［13］。同時，二甲雙胍對于高雄激素血癥具有一定的調節作用，可通過減輕IR、抑制下丘腦垂體促黃體生成素的分泌而發揮作用［14］。對于超重的PCOS患者而言，單純從改善IR的角度出發并不足以改善患者的內分泌代謝紊亂，合理減重并保護理想體重具有重要意義。奧利司他是目前國內唯一批準上市的減肥藥物，且經證實服用3個月以上有助于減輕體重，并可減少內臟脂肪含量，還可降血糖、降血壓及調節血脂等，對代謝綜合征也具有一定療效［15-16］。奧利司他為非全身作用性藥物，主要作用于胃腸道，具有良好的耐受性與安全性［17］。本研究對照組采用二甲雙胍治療3個月后，雖在腰臀比方面下降不明顯，但體重、BMI和體脂率均較治療前明顯降低；研究組在加用奧利司他后，除以上指標外，腰臀比也表現出明顯下降，由此提示二甲雙胍聯合奧利司他可能具有協同作用，可更好地控制肥胖型PCOS伴IR患者的體重，降低體脂率。趙宇星等［18］研究發現，二甲雙胍可在一定程度上降低超重或肥胖PCOS患者體重、體脂率及腰臀比等，但并不顯著，而奧司利他則可顯著降低體重、BMI和體脂率。Ng等［19］長期隨訪研究顯示，超重PCOS患者遠期糖尿病發病風險較正常體重者明顯升高，且進展為2型糖尿病的風險與腰臀比密切相關。本研究結果顯示，治療3個月后研究組和對照組空腹血糖、2hPG、FINS、HOMA-IR和HbA1c均較治療前明顯降低，且研究組以上指標均顯著低于對照組。由此提示，二甲雙胍聯合奧利司他可能具有協同作用，可更好地控制肥胖型PCOS伴IR患者的體重，調節糖代謝紊亂。

肥胖型PCOS患者常合并血脂異常，主要表現為總膽固醇、三酰甘油、LDL-C水平升高及HDL-C水平降低，而脂代謝異常也是代謝綜合征和心血管疾病的主要危險因素之一［20］。研究發現，奧利司他對總膽固醇和三酰甘油的下調能力明顯優于二甲雙胍［21-22］。本研究結果顯示，兩組治療后總膽固醇、三酰甘油和LDL-C水平均較治療前顯著降低，而HDL-C水平均升高，且研究組總膽固醇、三酰甘油、LDL-C顯著低于對照組，HDL-C顯著高于對照組。由此提示，奧利司他與二甲雙胍聯用較單用二甲雙胍更能改善肥胖型PCOS患者的脂代謝紊亂。菅小紅等［23］研究發現，肥胖型2型糖尿病患者采用奧利司他聯合二甲雙胍治療調節血脂的作用明顯優于二甲雙胍單用。分析其原因，可能是由于兩者的作用機制不同，奧利司他主要通過抑制腸道脂質吸收而調節脂代謝，聯合用藥可能起協同作用［24］。Mu等［25］調查研究顯示，正常體重中心性肥胖PCOS患者IR和三酰甘油水平較非中心性肥胖PCOS患者高，且伴隨HDL-C水平降低。由此提示，二甲雙胍聯合奧利司他較單用二甲雙胍可能更有利于降低PCOS患者的腰臀比，更好地改善IR、下調三酰甘油并上調HDL-C水平，糾正患者代謝紊亂。閔敏等［26］研究顯示，奧利司他治療超重或肥胖PCOS患者可更好地改善代謝紊亂，本研究結論與其基本相符。分析其機制，可能與調節某些肥胖相關因子有關，如吳海霞等［27］研究發現，單純口服奧利司他可降低血清瘦素并提升脂聯素水平，從而發揮減重作用；夏雪怡等［28］研究發現，二甲雙胍可調節瘦素、內臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑（Vaspin）等脂肪因子表達，從而對PCOS發揮治療作用。另有研究發現，奧利司他可通過下調炎癥因子表達和改善血管內皮功能進而改善肥胖伴高脂血癥患者的糖脂代謝紊亂［29］。由此推測，二甲雙胍與奧利司他聯用可能通過某種相互作用或協同作用機制增強治療效果，但具體機制尚需進一步研究。

血LH和LH/FSH比值升高是既往診斷PCOS的重要指標，患者多表現為基礎LH水平升高及FSH水平缺乏周期性變化，伴LH/FSH比值升高，通常為LH/FSH≥2［8，30］。由于肥胖可引起受體抵抗，抑制卵泡發育，導致LH脈沖幅度降低，故肥胖型PCOS患者往往無明顯LH及LH/FSH比值升高［31］。本研究中研究組和對照組LH和LH/FSH比值均處于正常范圍內，治療后僅LH和LH/FSH比值降低；同時，兩組睪酮水平明顯升高，即存在明顯的高雄激素血癥，雌二醇高基礎值可能與卵巢多囊樣變有關，每個小竇卵泡分泌雌激素，累積效應導致血雌二醇水平升高。此外，本研究患者還伴有輕度的高泌乳素血癥，可能與高雌激素水平持續刺激垂體有關［32］。治療3個月后，兩組LH、LH/FSH比值、雌二醇、睪酮、泌乳素均有明顯下降，而研究組改善優于對照組。由此提示，奧利司他可能更有利于調節肥胖型PCOS患者的內分泌紊亂，可能與其減重、糖脂代謝調節作用等有關。另有研究認為，長期肥胖患者尤其是腹型肥胖患者由于脂肪組織堆積，組織中脂肪分解增加，脂聯素及多種炎性因子分泌增加，普遍存在機體慢性炎癥、氧化應激狀態，可能影響下丘腦垂體卵巢軸功能，從而導致糖脂代謝及內分泌紊亂加重［33-34］。通過奧司利他減重有助于減輕慢性炎癥及氧化應激狀態，從而改善內分泌代謝紊亂，這可能是治療PCOS的機制之一［35-36］。此外，本研究兩組治療后肝腎功能指標均無明顯改變，提示兩藥聯合應用不會造成肝腎損傷。部分患者在服用奧利司他后出現脂肪瀉，隨著療程推移逐步適應，耐受性尚可，并未影響療程，整體安全性良好。

綜上所述，二甲雙胍聯合奧利司他治療肥胖型PCOS伴IR患者可有效減重，減輕IR并改善糖脂代謝紊亂，調節性激素平衡，對PCOS的治療具有積極意義，且安全性及耐受性良好。

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［收稿日期］ 2023-03-08" ［編輯］ 劉星星