針灸調控NF-κB信號通路治療類風濕關節炎的研究進展

【摘 要】 類風濕關節炎是一種以侵蝕性關節炎為主要表現的全身性自身免疫病，具有不死癌癥之稱。文章回顧了近10年針灸調控NF-κB信號通路治療類風濕關節炎的相關文獻，簡述了NF-κB信號轉導通路在類風濕關節炎炎癥、增生和骨侵蝕病理過程中的調節作用。針灸作為中醫藥傳統療法治療類風濕關節炎效果確切，具有鎮痛、抗炎、調節免疫等作用。指出未來應對疾病病因做更深入的研究，并建立統一的針灸治療標準，優化治療方案。

【關鍵詞】 核因子κB（ NF-κB）；類風濕關節炎；針刺；艾灸；綜述

【中圖分類號】R246

【文獻標志碼】A 【文章編號】1007-8517（2024）12-0068-04

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.12.zgmzmjyyzz202412015

Acupuncture and Moxibustion Regulation of NF-κB Signaling Pathway in the Treatment of Rheumatoid Arthritis

WANG Dan CHEN Bo* TANG Yi LIU Huaiquan LI Jie YANG Shili

School of Acupuncture and Massage，Guizhou University of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550025，China

Abstract：Rheumatoid arthritis is a kind of systemic autoimmune disease mainly manifested byerosive arthritis， which is known as deathless cancer. This article reviewed the literature on the regulation of NF-KB signal pathway by acupuncture in the treatment of rheumatoid arthritis inrecent 10 years， and briefly described the regulatory role of NF-KB signal transduction pathwayin the pathological process of inflammation， hyperplasia and bone erosion of rheumatoidarthritis. As a traditional Chinese medicine therapy， acupuncture and moxibustion is effective inthe treatment of rheumatoid arthritis， with analgesic， anti-inflammatory， immune regulation and other functions. It is pointed out that the future should do more in-depth research on the causeof the disease， and establish a unified acupuncture treatment standard， optimize the treatmentplan.

Key words：Nuclear factor-κB（NF-κB）; RA; Acupuncture;Moxibustion; Overview

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種慢性進行性自身免疫疾病。RA的病理表現為關節滑膜的慢性炎癥、血管翳形成，并出現關節的軟骨和骨組織破壞［1］。全世界約有1%～2%的人口深受RA疾病的困擾［2-3］。常規西藥治療可抑制炎性反應、緩解癥狀、延緩或阻止關節和軟骨的損害，但并不能完全緩解炎性疼痛和修復關節損傷，長期用藥價格高昂，并且存在不同程度的不良反應，給患者及家屬身心都帶來極大的不便與痛苦。針灸療法作為中醫藥傳統療法對RA患者的治療效果確切［4］，且鮮有不良反應的報道。有研究顯示NF-κB信號通路通過復雜的分子調節參與針灸對RA的治療。因此，本文以“類風濕關節炎”“ NF-κB”“針刺”“艾灸”“電針”為檢索關鍵詞，檢索了2013年1月至2022年12月在中國知網、萬方數據等數據庫中公開發表的文獻，從而對NF-κB信號通路在針灸治療RA中的作用及變化展開探討，以期為后續研究提供參考。

1 NF-κB信號通路與RA

核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是廣泛存在于真核生物中的一種重要核轉錄因子，參與調節多種炎癥及免疫相關基因的表達。最初為Sen等在成熟B細胞核提取物中發現［5］。研究發現［6-8］，NF-κB的激活與細胞凋亡和細胞自噬有著密切關系，NF-κB在不同病理狀態下有促凋亡和抗凋亡的雙重作用。NF-κB主要存在于細胞漿內，能影響幾乎所有細胞類型，參與體內細胞增殖、凋亡、炎性反應和免疫反應以及腫瘤形成［9-10］。可以通過調控NF-κB信號通路的活化和抑制其下游炎癥的表達，干預細胞炎癥反應、機體免疫調節、參與滑膜及血管增生等參與RA的發病機制。

2 NF-κB信號通路參與RA的作用機制

2.1 NF-κB與細胞凋亡、炎性反應 類風濕關節炎是一種慢性炎癥性疾病，關節滑膜持續性炎性反應是RA的主要病理特征，炎性細胞因子被認為是RA炎性反應及關節損傷的重要介質［11］。NF-κB是一種具有多向性調節作用的核轉錄因子，參與細胞增殖、細胞凋亡、炎性反應。NF-κB激活后，可誘導腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）等下游炎癥細胞因子釋放，滑膜細胞增殖，抑制其凋亡，進而導致滑膜增生，這些細胞因子的升高又進一步激活NF-κB，導致RA滑膜炎性反應和結構破壞持續發展［12］。研究［13-14］表明，當NF-κB信號通路的活化水平被抑制時，TNF-α、IL-1β等細胞因子的表達水平也隨之下降，大鼠的關節癥狀得到改善，亦證實了NF-κB參與了細胞炎癥反應的發生。

2.2 NF-κB與自身免疫反應 RA是一種慢性自身免疫性疾病，以侵蝕關節和周圍組織為主要表現。NF-κB作為一種轉錄調節核蛋白，可調控機體的免疫反應、炎癥反應及細胞凋亡等。T細胞介導的細胞免疫在RA發病中發揮重要作用， T輔助細胞（Th細胞）的活化是免疫反應的重要過程，越來越多的研究證實了Th17和調節性T細胞（Treg）在RA發病過程中起到關鍵作用。Treg分泌IL-10和轉化生長因子-β（TGF-β）等起到抑制免疫細胞的作用，減少其它炎性因子的釋放，阻止RA發病的進程［15-16］。而Th17通過分泌促炎因子IL-17、IL-6、TNF-α等參與RA炎性反應的發生發展［17］。

2.3 NF-κB與骨、關節破壞 關節滑膜細胞分泌的TNF-α、IL-1β等與關節滑膜炎性反應、軟骨和骨降解的發生發展關系密切［18］。成纖維滑膜細胞（FLS） 是關節滑膜細胞中最主要的細胞，通過釋放多種細胞因子，在關節破壞過程中發揮重要作用。NF-κB可被多種炎癥因子激活，促進滑膜炎、骨和軟骨破壞，抑制骨和軟骨修復，促進血管翳生成。下調Toll樣受體4（TLR4）/NF-κB能夠改善類風濕關節炎大鼠關節炎評分、滑膜炎癥和骨侵蝕［19］。齊晅等［20］研究發現NF-κB 抑制劑（PDTC）能顯著誘導RA FLS凋亡并抑制細胞炎癥。亦有研究［21］表明通過抑制NF-κB的表達影響血管內皮生長因子（VEGF）的生成，能有效控制血管翳的生成，減輕滑膜炎癥，使關節癥狀改善，控制RA病情的發展。

3 不同針灸療法調控NF-κB信號通路治療RA

RA屬于中醫學“痹證”“歷節風”“尪痹”范疇，該病的發生常與外感風、寒、濕、熱等邪氣及人體正氣不足密切相關，導致經絡不通，氣血痹阻，針灸能達到舒筋活絡、通脈止痛的作用，在治療痹病方面被歷代醫家所推崇。大量實驗研究表明，針灸通過調控NF-κB信號通路，可以起到抗炎、鎮痛、調節免疫功能，從而改善RA癥狀、延緩RA進程，對RA的治療具有顯著療效。

3.1 單純針刺療法 有文獻表明胃腸道可能在類風濕性關節炎的發病機制中起主要作用 ［22］，足三里是RA患者使用頻率最高的基本穴［23］。對足三里進行針刺可以改善類風濕關節炎癥狀，對佐劑性關節炎大鼠腸動力障礙具有防治作用［24］。劉婧等［25］聯合使用西藥及針刺療法，觀察針刺對RA患者NF-κB信號通路的影響，研究結果表明單純針刺療法聯合西藥治療較單用西藥治療RA更為有效，針刺治療后關節液中NF-κＢp65蛋白、TNF-α、IL-1β、IL-6水平降低，TGF-β、IL-10水平升高。以上研究表明NF-κB信號通路的活性可以被針刺抑制，降低促炎因子水平，增加抗炎因子水平，通過制約平衡，使RA炎癥反應和結構破壞難以維持和發展，也證實了針灸在治療RA中的臨床價值。

3.2 電針 電針對RA有良好的治療作用，可以鎮痛，改善關節腫脹程度，縮短晨僵時間，降低炎癥指標等［26］。RA的主要特點是滑膜組織增生，過度增殖的成纖維滑膜細胞，使其分泌過量的促炎因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6等，從而侵襲軟骨，破壞骨質，損害關節軟骨和滑膜細胞。李佳等［27］的研究表明電針可以通過對滑膜組織中NF-κB信號通路的阻斷，抑制RA大鼠炎性損傷。Dong ZQ等［28］ 研究顯示電針療法能降低TLR4、髓樣分化因子88（MyD 88）和NF-κB的表達。以上研究表明電針療法可以通過阻斷NF-κB信號通路，抑制炎癥因子的釋放得，更好發揮抗炎、鎮痛作用。

3.3 溫針灸 溫針灸是針刺與艾灸相結合的一種方法，對類風濕性關節炎臨床療效顯著且安全方便。有研究［29-30］通過溫針灸RA模型大鼠，發現溫針灸能夠顯著降低血清中炎性因子，使膝關節軟骨滑膜組織中的沉默信息調節因子1（SIRT1）表達增加，骨架蛋白Vimentin、NF-κB p65蛋白表達減少，抑制RA炎性損傷。張秀榮等［31］研究發現，夾脊溫針灸法可降低佐劑性關節炎大鼠膝關節滑膜中NF-κＢp65蛋白的高表達，從而緩解臨床癥狀。由以上研究可知溫針灸干預RA的機制與NF-kB信號通路密切相關，通過調控NF-κB信號通路的活化，抑制下游炎癥因子的水平從而產生治療RA的作用。

3.4 艾灸 艾灸療法可同時具有抵抗炎癥反應和免疫調節功能，對RA的治療具有起效快、療效好、不良發應少、費用低等優勢［32］。艾灸可以通過產生的熱量誘導關節炎中滑膜細胞凋亡，減輕炎癥對骨質的侵襲，加之艾灸燃燒時產生的瞬間高溫能誘導熱休克蛋白（HSP） 70 表達，增強了對骨細胞的保護作用［33］。艾灸可減輕RA兔軟骨的降解和骨質破壞，降低破骨細胞數量和NF-κB受體活化因子配體［34］。白玉等［35］研究發現，艾灸可使RA家兔滑膜組織中的NF-kB p65蛋白、VEGF表達降低，血管新生被抑制，滑膜炎癥得以緩解。研究［36］表明艾灸可以使佐劑性關節炎大鼠滑膜組織IL-1β、TNF-α、NF-κＢp65、核因子κＢ抑制蛋白（I-κＢα）和TLR4、Myd88mRNA表達量均降低，推測對TLR4/NF-κB信號通路異常激活的抑制可能是艾灸發揮療效的機制之一。由上充分證明了艾灸可抑制NF-κB信號通路有效治療RA。

4 結語

NF-κB信號通路的變化在分子水平上調控了眾多炎癥介質的表達，這些炎癥介質與RA的發生具有直接和間接的關系，NF-κB信號通路的異常激活與RA疾病的發生發展密切相關。雖然大量動物和臨床實驗證實了針灸療法通過調控NF-κＢ信號通路對類風濕關節炎的治療起了重要作用，并且通過分子生物學實驗等方法深入探究了部分NF-κＢ參與針灸治療類風濕關節炎的具體機制，但在許多方面仍需進一步探討：RA復雜的病因對疾病的診斷和臨床治療有一定的影響，使其至今仍缺乏靶向治療手段，還需做更多具體深入的研究；RA在中醫學中根據病因不同辨證論治，但在針灸療法尚無統一標準，需進一步建立縝密的診療體系，優化治療方案，減輕患者痛苦，提高生活質量高；針灸調節NF-κB信號通路治療RA確有良效，但針灸療法種類繁多，它們通過不同的刺激方法作用于人體一定部位以起到治療疾病的作用，在治療不同疾病中發揮著重要作用，它們對同一疾病的調控是否有差異。因此，可進一步研究不同針灸療法治療相同疾病的分子表達，為發現治療同一疾病的不同靶向療法提供思路和依據，從而達到同病異治的目的，豐富針灸治療類風濕關節炎的相關理論，提高對臨床的指導價值和運用價值。

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（收稿日期：2023-09-15 編輯：杜玲玉珊）