阿司匹林在生殖領域的應用研究進展

【摘要】 阿司匹林即乙酰水楊酸，是非甾體類抗炎藥（NSAIDS）的代表，其作為被廣泛使用的一種古老藥物，臨床藥用價值不斷被挖掘，除用于解熱鎮痛抗炎外，還具有多種生物醫學功能，如抗腫瘤、心絞痛，類風濕關節炎，偏頭痛，先兆子癇、神經、精神等。在眾多領域均展現了良好的治療效果。近年來隨著育齡期女性對生育方面具有更高的需求，越來越多的研究表明阿司匹林在防治女性生殖系統疾病中發揮著重要作用，可改善女性不孕癥的妊娠結局。本文就阿司匹林在輔助生殖領域的機制及應用進行綜述。

【關鍵詞】 阿司匹林 輔助生殖 不孕癥

Research Progress on the Application of Aspirin in the Field of Reproduction/ZHAO Huimin， ZHAO Jiamin， SUN Dongxia. //Medical Innovation of China， 2024， 21（21）： -188

[Abstract] Aspirin is acetylsalicylic acid， a representative of non-steroidal anti-inflammatory drugs （NSAIDS）. As an ancient drug widely used， its clinical medicinal value has been continuously explored. In addition to being used for antipyretic， analgesic and anti-inflammatory， Aspirin also has a variety of biomedical functions， such as anti-tumor， angina pectoris， rheumatoid arthritis， migraine， preeclampsia， nerve and spirit. It has shown good therapeutic effect in many fields. In recent years， as women of childbearing age have a higher demand for fertility， more and more studies have shown that Aspirin plays an important role in the prevention and treatment of female reproductive system diseases and can improve the pregnancy outcome of female infertility. This article reviews the mechanism and application of Aspirin in the field of assisted reproduction.

[Key words] Aspirin Assisted reproduction Infertility

First-author's address： Graduate School of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050017， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.21.044

阿司匹林作為一種臨床上應用廣泛的非甾體類抗炎藥（NSAIDs），其在生殖領域的研究一直備受關注。其主要機制是通過抑制環氧酶，減少前列腺素的合成，從而發揮抗炎、鎮痛和抗血栓作用。然而，大量的研究表明，阿司匹林的作用不僅限于此，還可能涉及多個信號通路，包括抗氧化、抗腫瘤等方面。在生殖領域，阿司匹林被研究用于治療多囊卵巢綜合征（poly cystic ovary syndrome，PCOS）、子宮內膜異位癥（endometriosis，EMT）等生殖系統疾病，同時在輔助生殖技術中也有所應用。

然而，盡管已經取得了一些可觀的成果，阿司匹林在生殖領域的研究仍然面臨著許多未知。本文旨在回顧阿司匹林在生殖領域的研究進展，概述在生殖領域的研究應用，并探討未來可能的研究方向。通過對阿司匹林在生殖健康中的作用機制和臨床應用的全面了解，以期為改善女性生殖提供更為精準、有效的干預手段，為臨床實踐提供科學依據。

1 阿司匹林的發展歷史及主要作用

自公元前1534年初，埃及人及蘇美爾人在柳樹皮上提取到一種粉末用來退熱和止痛[1]。公元前400年，希臘醫生希波克拉底發現用柳葉煎茶可以緩解婦女分娩時的疼痛[2]。1758年英國Edward Stone發現將柳樹皮曬干對瘧疾引起的發熱、疼痛有一定效果[2]。1828年慕尼黑教授約翰·比希納從中提煉出黃色晶體成分并將這種精華命名為“水楊苷”[2]。再到意大利化學家Charles Gerhart通過氧化水解水楊苷得到一種無色的分子，將其改名為“水楊酸”，但因性質不穩定且成分不純而無人問津。一直到1897年德國化學家通過修飾研究出高純度且更加穩定的乙酰水楊酸[2]，并于1899年以阿司匹林命名注冊并成功問世[3]。其在最初被用來治療風濕性疼痛及發熱，而現在廣泛應用于多種系統疾病如精神、神經系統、心血管系統、高危妊娠和抗腫瘤等方面，被譽為“三大神藥”之一。

2 阿司匹林在女性生殖系統的作用機制

阿司匹林是一種NSAIDs，其主要成分為2-乙酰氧基苯甲酸。作為非選擇性環氧化酶抑制劑的代表藥物，可以有效抑制血小板聚集和前列腺素產生，還可以通過抑制環氧化酶活性，達到抗血栓形成，增加子宮動脈灌注的作用[4]。近年來低劑量阿司匹林（low-dose Aspirin，LDA）在輔助生殖中的應用范圍不斷拓展，LDA主要在人體前列腺素合成期間，直接作用于環氧化酶，使脂肪酸環氧化酶失活，抑制血栓素A2及前列環素（prostaglandin-I-2，PGI2）合成[5]。再者，阿司匹林對血小板環氧化酶敏感性很高，且不會對血管壁PGI2合成造成影響，可有效抑制血小板活性，降低微血栓的形成，改善宮腔局部血液循環狀態，促進子宮內膜血管持續生長，還可聯合雌激素藥物改善子宮內膜容受性，促使患者的生殖功能恢復，為胚胎成功著床提供良好的內膜基礎[6]。

3 阿司匹林在輔助生殖方面的應用

3.1 宮腔粘連（intrauterine adhesions，IUA）

IUA又稱Asherman綜合征，是育齡期女性常見的生殖系統疾病之一。主要是由于盆腔手術或多次的宮腔操作如清宮術、內膜息肉切除術、子宮肌瘤剝除術、胎盤植入等導致，發病率呈逐年上升趨勢。在重度IUA時，子宮內膜的基底層被明顯破壞，嚴重影響子宮內膜和內膜腺體的再生能力，導致子宮內膜容受性變差[7]。近一半IUA患者患有繼發性不孕癥，其主要通過宮腔鏡下宮腔粘連分離術（trans-cervical resection of adhesion，TCRA）來治療，但其復發率高，因此如何預防術后復發為輔助生殖帶來一定的挑戰。Chen等[8]的前瞻性研究表明，微血管重建能夠促進重度IUA患者術后的子宮內膜修復。蔡樂等[9]研究指出宮腔鏡治療IUA術后患者用戊酸雌二醇聯合阿司匹林效果顯著優于單用戊酸雌二醇，其可有效改善動脈搏動指數及阻力指數，增加子宮的血流量，使得A型內膜比例增加，有利于內膜修復，增加妊娠成功率。Hsieh等[10]發現，LDA能夠改善子宮內膜偏薄的不孕癥患者的子宮動脈血流量，顯著提高臨床妊娠率。其研究表明與術后未服用阿司匹林的患者相比，聯合阿司匹林可以更好地增加子宮內膜厚度，降低IUA評分并改善月經情況。這些研究均表明，阿司匹林能夠促進重度IUA患者術后子宮內膜微血管的形成，改善局部血液循環，加快子宮內膜生長和修復，減少IUA復發，提高妊娠率[11]。

此外，Zhang等[12]研究表明TGF-β1-Smad2/Smad3通路是參與子宮內膜纖維化的重要機制之一。其在IUA的發生和發展中發揮著特定作用，且與IUA發生的嚴重程度呈正相關。阿司匹林還可以通過β1-Smad2/Smad3途徑抑制子宮內膜纖維化，防止宮腔術后再粘連。但國內有些研究表明IUA患者術后服用阿司匹林并沒有改善妊娠率，這可能與使用的劑量不同或樣本量小有一定的關系，還需進一步研究。同時對于該藥是否可以改善術后IUA患者的產科并發癥尚不明確。

3.2 復發性流產（recurrent spontaneous abortion，RSA）

RSA又稱習慣性流產，是指與同一性伴侶連續2次及2次以上在妊娠28周前發生流產，其病因復雜多樣，主要與遺傳、環境、免疫、感染和內分泌異常等因素有關，但約50%是不明原因導致的流產。該病的治療方式主要是針對病因，若為血栓前狀態或免疫因素如抗磷脂綜合征等引起，則通常單獨使用阿司匹林或低分子肝素或聯YrLflCySEsP0KGVSdOjkJA==合使用，特別是針對抗磷脂抗體陽性的復發性流產患者，聯合肝素和阿司匹林可以顯著增加活產率。有研究表明它可以通過調節血栓素與前列環素的比例為胎盤提供更多血液來增加成功植入的概率[13]。大多數研究認為阿司匹林可改善母胎界面的血液供應[14]。

然而，也有報道指出，即使給予額外的支持性治療，阿司匹林對不明原因復發性流產女性患者并沒有明顯益處[15]。在妊娠期，阿司匹林還可能不可逆地阻斷血小板中環加氧酶的過程，進一步抑制血小板血栓素的合成，并預防胎盤血管血栓形成，以促進積極的妊娠結局[16]。有研究指出采用50 mg/d阿司匹林治療不明原因反復生化妊娠的患者2個月后，其子宮內膜動脈和子宮動脈的血流速度均明顯增強，甚至恢復到正常水平。這些均證實LDA對改善RSA患者的子宮內膜和子宮血液灌注具有良好的作用[17]。

3.3 薄型子宮內膜

子宮內膜厚度是反映子宮內膜容受性的重要指標之一，2018年中華醫學會生殖醫學分會專家共識中推薦在排卵日或HCG日，經陰道超聲測定子宮內膜厚度<7 mm時，被定義為薄型子宮內膜[18]。有些研究認為<8 mm可定義為薄型，還有些則認為是<6 mm，目前尚無統一定論[19]。阿司匹林應用于供卵體外授精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）治療的28例薄型子宮內膜患者顯示，阿司匹林作為一種環氧化酶（cyclooxygenase，COX）抑制劑，可以通過改善子宮內膜形態、血流灌注和容受性等明顯提高薄型內膜患者的種植率和臨床妊娠率，但不能直接增加其子宮內膜厚度。有報道指出整合素β3表達下降有可能是導致薄型子宮內膜血管生成障礙的一個原因。而阿司匹林能夠增強薄型子宮內膜患者整合素β3的表達，促進子宮內膜血管的生成[20]。張 靜等[21]將76例薄型子宮內膜不孕患者隨機分為對照組和試驗組，各38例，兩組均于月經第5天給予戊酸雌二醇口服，2 mg/次，1次/d。對照組加用地屈孕酮，10 mg/次，2次/d；試驗組在對照組的基礎上給予阿司匹林，3個月后發現地屈孕酮片聯合阿司匹林治療薄型子宮內膜不孕患者臨床效果顯著，可有效調控性激素水平，改善子宮內膜厚度，進而促進子宮的恢復。

3.4 PCOS

PCOS是常見的女性生殖內分泌疾病，目前發病原因尚未完全闡明，其主要表現為月經紊亂如閉經、經期延長，卵巢多囊樣改變、多毛痤瘡，或伴有胰島素抵抗、肥胖等，發病率呈逐年上升趨勢，且青春期女性愈來愈多。尚夢楠等[22]的研究中選取108例PCOS患者，相較單獨使用來曲唑，聯合應用阿司匹林能顯著改善患者的雌激素和黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平。已有研究發現，在PCOS患者的促排卵周期中加用低劑量阿司匹林有利于降低流產風險，且不增加胎兒或新生兒不良結局[23]。低劑量阿司匹林輔助治療PCOS中，血流灌注指數（perfusion index，PI）和阻力指數（resistance index，RI）的值較不使用LDA更低，這些值代表卵泡周圍動脈血流血供豐富，更有利于卵泡成熟，提高妊娠率。

3.5 EMT

EMT是指子宮內膜組織出現在子宮體腔以外的部位，其可以侵犯全身任何部位，但絕大多數位于盆腔臟器和壁腹膜，其中以卵巢、宮骶韌帶最為常見，主要臨床表現為下腹痛、痛經或不孕等，以腹腔鏡為確診的金標準。此外EMT是一種激素依賴性疾病，當卵巢功能被抑制時，可以暫時阻止內異癥的進一步發展[24]。因此藥物治療的主要目的是抑制卵巢功能和前列腺素合成，減緩疼痛，延慢疾病進展。一些研究報告表明，EMT存在孕酮耐藥[25]，而孕酮耐藥又會導致胚胎植入窗口期的容受度降低，其機制可能是異常的PI3K/AKT/mTOR、ERa/HIF1a/VEGF信號傳導和關鍵的穩態蛋白在EMT中的表達下降[26-28]。特別是慢性炎癥引起前列腺素E2的增加和雌激素的從頭合成抑制了黃體酮（progesterone，PR）的表達[29-30]。

同時白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor，LIF）是子宮內膜容受性的標志分子之一，在胚胎植入過程中也是必需的[27]。LIF在窗口期以最大表達形式存在于子宮中[28]，但在EMT中有所降低[31]，據相關研究推測，是由于炎癥抑制了LIF的表達[32-33]。最近的一項研究表明，低劑量阿司匹林可以通過增加健康小鼠子宮內膜LIF的表達來改善子宮內膜容受性[34]。黃體酮通過與其受體結合參與子宮內膜周期的調節，而PR包括兩種具有不同功能的亞型，分別稱為PRA和PRB。兩種PR亞型的無效突變導致小鼠不育[26]。在一項研究中，使用低劑量阿司匹林治療后，PRA和PRB的表達上調，PRA/PRB的比例下降。數據表明，LDA可能會改變PR的表達，達到在植入窗口期間下調EMT的黃體酮抵抗的效果。其中可能的進一步機制是LDA通過抑制COX酶來降低炎癥因子的表達[35]，因此LDA可以下調孕酮抵抗并增加LIF在植入窗口期間的EMT中的表達，這為治療與EMT相關的不孕癥提供了新的可能[36]。

3.6 卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyper-stimulation syndrome，OHSS）

該病是一種由過度刺激的卵巢釋放的血管活性產物引發的全身性疾病。大多數為自限性疾病，且程度較輕，只有3%～8%呈中重度甚至危及生命。在應用促排卵藥物后，由于多個卵泡同時發育，雌激素大量分泌，血管通透性增加導致液體外滲，從而引起胸腔積液、腹水等，同時導致血液黏稠，血栓風險性增加。其是輔助生殖技術中最嚴重的并發癥，好發人群為年輕且低體重指數（body mass index，BMI）的患者，在PCOS患者中尤為明顯。

其發病機制與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的釋放和血小板激活，導致組胺、5-羥色胺等產生增加從而使得血管通透性增加有關，而阿司匹林可以抑制血小板激活，就這方面而言，可能對預防OHSS有效[37]。Várnagy等[38]研究了729例試管嬰兒周期，在52例接受阿司匹林治療高風險患者中，只有2例發生了嚴重的OHSS，然而，在未接受預防性阿司匹林治療方案的高風險患者中，有43例患者出現OHSS，由此阿司匹林在預防OHSS方面的總體效果得到證實。Elmahdy等[39]對50例患OHSS的高風險病例進行了前瞻性研究，結果臨床妊娠率為40%，只有8%出現中度OHSS，無病例發生重度OHSS。因此認為阿司匹林與促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）激動劑聯合使用，可以明顯提高臨床妊娠率，降低重度或危重OHSS的發生率。

Guo等[40]在預防OHSS發生方面對卡麥角林，靜脈輸注鈣、羥乙基淀粉、阿司匹林等多種藥物進行meta分析，結果認為阿司匹林是OHSS的最佳預防方案。然而，Wu等[41]在多種藥物預防卵巢過度刺激綜合征有效性的比較中認為鈣劑、羥乙基淀粉等藥物可以起到有效預防作用，而阿司匹林對于預防OHSS的發生沒有明顯的效果。總之阿司匹林對于OHSS的預防作用目前尚無統一定論，后續有待擴大樣本量進行更精確的研究。

4 展望與小結

本文總結了阿司匹林對女性生殖調節的作用及在輔助生殖中對常見疾病作用的研究進展。作為一種非選擇性環氧化酶抑制劑，其不僅能抑制PGI2、緩激肽、組胺等起到鎮痛的作用，還可以抑制血栓素A2的合成，降低血小板活性，防止血栓形成，使血液微循環得到一定的改善，在癌癥或心腦血管疾病中得到廣泛應用[42]。另外還可以降低子宮動脈血流阻力和搏動指數，從而增加內膜腺體覆蓋面、周長和間質面積，使女性子宮血液供給情況和黏稠度得到改善，在一定程度上增加子宮內膜厚度，提高子宮內膜容受性，使受精卵更易著床，達到提高臨床妊娠率，改善妊娠結局的目的[43]。但在預防卵巢過度刺激綜合征和EMT中的應用不多，仍需要大量高質量研究進行證實，來指導阿司匹林在女性生殖領域的應用。

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（收稿日期：2024-01-16） （本文編輯：馬嬌）