不同季節(jié)利培酮血藥濃度的臨床觀察

【摘要】 目的 觀察不同季節(jié)穩(wěn)態(tài)利培酮及其代謝產物9-羥利培酮在患者體內濃度的變化，為臨床合理用藥提供依據(jù)。方法 對銅陵市第三人民醫(yī)院收治的40例長期住院精神分裂癥患者的一般資料及不同季節(jié)內利培酮血藥濃度結果進行回顧性分析與對比。結果 不同季節(jié)患者血液中的利培酮濃度比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；患者血液中的9-羥利培酮、利培酮+9-羥利培酮濃度冬gt;夏、春gt;夏，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；秋季患者血液中的9-羥利培酮、利培酮+9-羥利培酮濃度與春季、夏季及冬季比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；春季患者血液中的9-羥利培酮、利培酮+9-羥利培酮濃度與冬季比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。結論 患者病情穩(wěn)定的情況下，冬季可適當降低藥物使用劑量，減少患者的不良反應，增加患者服藥依從性；春夏交際時可適當增加藥物劑量，降低患者病情的復發(fā)概率。

【關鍵詞】 精神分裂癥；利培酮；9-羥利培酮；血藥濃度

文章編號：1672-1721（2024）23-0004-03" " "文獻標志碼：A" " "中國圖書分類號：R749.3；R971+.41

精神分裂癥是一組病因、臨床表現(xiàn)、治療反應及病程不同的疾病，屬于6種重性精神病之一，致殘率最高。如果以因殘疾而喪失的生命來計算，精神分裂癥位列第3名，占總疾病負擔的4.9%。有研究顯示，精神分裂癥患者過早死亡風險是一般人群的2～3倍，預期壽命比一般人群低約20年[1]。全世界有超過2 000萬人正在經(jīng)受精神分裂癥的影響，我國精神分裂癥的終身患病率及12個月加權患病率均為0.6%[2-3]。利培酮是非典型抗精神病藥物，對5-羥色胺2A（5-HT2A）和多巴胺D2等受體具有較高的親和力，主要用于治療急、慢性精神分裂癥以及控制其他精神病性狀態(tài)的陽性和陰性癥狀[4-5]。利培酮在肝內主要經(jīng)細胞色素P4502D6酶代謝為9-羥基利培酮（與母藥發(fā)揮同樣的藥理作用），腎功能正常時，經(jīng)腎排出約70%；腎功能中度或重度損害時，利培酮活性物質的排出減少60%～80%；約15%隨糞便排出；剩下部分可經(jīng)汗液、唾液等排出。影響利培酮血藥濃度的因素比較多，季節(jié)可能是影響血藥濃度的因素之一。JAKOVLJEVIM等[6]對5-羥色胺（5-HT）在不同季節(jié)的濃度進行調查，發(fā)現(xiàn)季節(jié)可能影響精神病患者5-HT血藥濃度，認為季節(jié)對血藥濃度的影響因素可能與壓力、營養(yǎng)習慣、色氨酸可利用性、氣候變量、生活事件等有關。利培酮是經(jīng)濟、有效的一線抗精神病藥物。維持治療期精神分裂癥患者的血藥濃度對治療的有效性及安全性具有重要意義。本研究旨在了解不同季節(jié)精神分裂癥患者利培酮血藥濃度的變化，為臨床用藥提供參考，報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2020年1月—2022年12月在銅陵市第三人民醫(yī)院長期住院應用利培酮治療且日用劑量不變行藥物濃度監(jiān)測的40例精神分裂癥患者的信息。本研究符合臨床倫理學原則。

1.2 入組標準

納入標準：（1）年齡18～60歲；（2）符合ICD-10精神分裂癥的診斷標準；（3）連續(xù)住院時間大于1年；（4）長期服用利培酮且日服用的劑量不變；（5）病情穩(wěn)定未見明顯波動。

排除標準：（1）藥物濫用者；（2）有嚴重心腦血管及肝腎疾病者。

1.3 方法

患者口服日劑量1～6 mg，持續(xù)服藥時間大于1年。利培酮片（普通片）產自西安楊森制藥有限公司，

1 mg/片，國藥準字H20010310；利培酮口崩片產自齊魯制藥有限公司，1 mg/片，國藥準字H20070320；利培酮（卓夫）產自齊魯制藥有限公司，1 mg/片，國藥準字H20041808。患者開始服藥1周后血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)，再次服藥前的清晨空腹時采靜脈血4 mL置于抗凝管中，然后以3 000 r/min、半徑16 cm離心血樣，吸取離心后的上層血漿400 μL，向吸取的血漿中加入乙腈1 mL，再次渦旋1 min，在4 ℃下以14 000 r/min、半徑 16 cm 離心10 min，取離心后的上清液500 μL進樣。用全自動二維液相色譜系統(tǒng)進行利培酮血藥濃度檢測，收集所有檢測報告進行分析。根據(jù)生物檢測日期將受試者的標本分為春季（3月1日—5月31日）、夏季（6月1日—8月31日）、秋季（9月1日—11月30日）、冬季（12月1日—2月29日）。

1.4 統(tǒng)計學方法

本研究采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，利用單因素方差分析不同季節(jié)利培酮血藥濃度差異性；對于存在統(tǒng)計學差異的季節(jié)，進一步利用LSD事后多重比較進行分析。

2 結果

2.1 一般情況

選取的40例精神分裂癥患者均為男性，年齡18～60歲，平均（47.63±6.22）歲，病程6～29年，平均（19.38±6.73）年。

2.2 不同季節(jié)患者體內利培酮、9-羥利培酮及利培酮+9-羥利培酮濃度

利用方差分析研究不同季節(jié)患者體內的利培酮、9-羥利培酮、利培酮+9-羥利培酮血藥濃度的差異性，結果見表1。不同季節(jié)患者體內利培酮血藥濃度比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），說明不同季節(jié)患者體內利培酮血藥濃度并沒有明顯的變化，不需要進行事后檢驗分析。不同季節(jié)患者體內9-羥利培酮及利培酮+9-羥利培酮血藥濃度比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05），說明不同季節(jié)患者體內9-羥利培酮濃度存在著明顯的變化，可以具體進行事后檢驗分析。

2.3 不同季節(jié)間9-羥利培酮及利培酮+9-羥利培酮血藥濃度差異

從表1可知，不同季節(jié)患者體內9-羥利培酮、利培酮+9-羥利培酮的血藥濃度存在差異性。針對其差異性，進一步利用LSD事后多重比較進行分析。結果顯示，患者血液中的9-羥利培酮、利培酮+9-羥利培酮濃度冬gt;夏、春gt;夏，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；秋季患者血液中的9-羥利培酮、利培酮+9-羥利培酮濃度與春季、夏季及冬季比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；春季患者血液中的9-羥利培酮、利培酮+9-羥利培酮濃度與冬季比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表2。

3 討論

目前對于精神分裂癥的主要治療手段仍是來源于多巴胺（DA）和5-HT假說。DA受體占有率超過65%時，可達到滿意的臨床治療效果；占有率超過72%時，血清中泌乳素水平明顯增高；占有率超過78%時，可出現(xiàn)明顯的錐體外系不良反應。5-HT2A受體拮抗藥可使中腦DA A10神經(jīng)元放電增加，增加中腦皮質及中腦邊緣系統(tǒng)DA的釋放。這與治療精神分裂癥的陰性癥狀及減少錐體外系反應有關。利培酮及其代謝產物9-羥利培酮對5-HT受體和D2受體都有很高的親和力，而對H1-組胺能受體和α2-腎上腺素受體的親和力卻很低。因此，利培酮是一種效益高、不良反應小的抗精神病藥物[7-8]。

既往研究發(fā)現(xiàn)，利培酮主要通過CYP2D6介導9-羥基利培酮的生成。CYP2D6的基因多態(tài)性使其表型分為強代謝型和弱代謝型，這也是導致利培酮治療精神分裂患者具有較大個體差異的原因[9-10]。基因的多態(tài)性會影響人體對藥物的代謝，季節(jié)變換時氣候的變換同樣會影響人體的代謝，可能對藥物在人體內的濃度有影響[11]。本研究對長期服用利培酮且日服用劑量不變的患者進行不同季節(jié)的血藥濃度監(jiān)測，結果顯示，不同季節(jié)患者體內利培酮血藥濃度比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；代謝產物9-羥利培酮血藥濃度在夏季時偏低，患者血液中的9-羥利培酮、利培酮+

9-羥利培酮濃度冬gt;夏、春gt;夏，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。這可能是因為夏季天氣炎熱，汗液排出增加，部分9-羥利培酮隨汗液一同排出，導致血藥濃度降低。研究表明[12]，精神分裂癥的發(fā)生和復發(fā)與季節(jié)有一定的關系，在春夏之交，精神分裂癥的復發(fā)明顯高于其他季節(jié)。這與本研究中夏季時利培酮+9-羥利培酮的血藥濃度偏低相印證。

利培酮引起的不良反應與患者服用劑量有明顯的關系。服用劑量越高，其不良反應越明顯；超過一定劑量，不良反應顯著增加，而療效不變[13]。這可能因為服用劑量過高時，人體內的利培酮+9-羥利培酮的血藥濃度相應增高，導致其對DA的占有率增高，故而引起泌乳素增高及錐體外系等不良反應相應增加。本研究發(fā)現(xiàn)，冬季患者的利培酮+9-羥利培酮的血藥濃度較高，故在患者病情穩(wěn)定的情況下可適當降低服用的藥物劑量，從而減少患者的不良反應，提高患者服藥依從性，減少精神分裂癥的復發(fā)[14]。

本研究中藥物生產廠家不一樣，但患者性別和藥物劑型對血藥濃度無明顯影響[15]。本研究樣本采集的范圍僅限于本地，樣本量較小，故所得結果有待進一步驗證。在以后的研究中，可擴大研究范圍，增加樣本數(shù)量，進一步了解影響利培酮血藥濃度的相關因素，保證患者的用藥安全。

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（編輯：徐亞麗）