丙戊酸鈉聯合鼠神經生長因子治療難治性癲癇的效果評價

【摘要】 目的 研究丙戊酸鈉聯合鼠神經生長因子治療難治性癲癇的效果。

方法 選擇2021年1月至2022年6月收治的60例難治性癲癇患兒為研究對象，根據隨機數字表分為對照組、聯合組，各30例。對照組采用丙戊酸鈉口服液治療，聯合組采用丙戊酸鈉口服液聯合鼠神經生長因子治療。比較兩組臨床療效、治療前、治療8周后、治療16周后癲癇發作頻次、認知功能（定向力、計算力、語言能力、記憶力）、血清膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、α-突觸核蛋白（α-syn）、熱休克蛋白70（HSP70）水平、不良反應發生率。

結果 聯合組臨床總有效率為93.33%，對照組臨床總有效率為70.00%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；與治療前相比，兩組治療8周、16周后癲癇發作頻次均降低，且聯合組低于對照組（P＜0.001）；與治療前相比，兩組治療8周、16周后定向力、計算力、語言能力、記憶力評分均升高，且聯合組高于對照組（P＜0.001）；與治療前相比，兩組治療8周、16周后血清GFAP、NSE、α-syn、HSP70水平均降低，且聯合組低于對照組（P＜0.001）；聯合組不良反應總發生率為13.33%，對照組不良反應總發生率為6.67%，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

結論 采用丙戊酸鈉口服液聯合鼠神經生長因子治療難治性癲癇患兒臨床療效更高，可顯著緩解癲癇發作及神經功能損傷，提高認知功能，安全性較好。

【關鍵詞】 丙戊酸鈉；鼠神經生長因子；難治性癲癇；α-突觸核蛋白；熱休克蛋白70

中圖分類號：R729"" 文獻標志碼：A"" DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.07.009

Evaluation of the effect of sodium valproate combined with murine nerve growth factor in the treatment of refractory epilepsy

WANG Jing， ZHENG Heli， WANG Zhan， GUAN Liujuan

（Department of Pediatric Neurology， Zhoukou Maternal and Child Health Hospital， Zhoukou 466000， Henan， China）

【Abstract】 Objective To study the effect of sodium valproate combined with murine nerve growth factor in the treatment of refractory epilepsy.

Methods 60 cases of children with refractory epilepsy admitted to hospital from January 2021 to June 2022 were selected as research subjects. And they were divided into control group and combination group according to random number table， with 30 cases in each group. The control group were treated with sodium valproate oral solution， and the combination group were treated with sodium valproate oral solution combined with murine nerve growth factor. And then， clinical efficacy， seizure frequency before treatment， after 8 weeks of treatment， and after 16 weeks of treatment as well as cognitive function （orientation， calculation， language ability， memory）， serum glial fibrillary acidic protein （GFAP）， neuron-specific enolase （NSE）， α-synuclein （α-syn）， heat shock protein 70 （HSP70） levels， and the incidence of adverse effects were compared between the two groups.

Results The total clinical effective rate of the combination group was 93.33%， and the total clinical effective rate of the control group was 70.00%， and difference was statistically significant （Plt;0.05）. Compared with that before treatment， the seizure frequency was lower in both groups after 8 and 16 weeks of treatment， and it was lower in the combination group than in the control group （Plt;0.001）. Compared with those before treatment， orientation， numeracy， language ability and memory scores were higher in the 2 groups after 8 and 16 weeks of treatment， and those in the combination group were higher than those in the control group （Plt;0.001）. Compared with those before treatment， serum GFAP， NSE， α-syn and HSP70 levels were lower in the 2 groups after 8 and 16 weeks of treatment， and those of the combination group were lower than those of the control group （Plt;0.001）.The total incidence of adverse reactions in the combination group was 13.33%， while the total incidence of adverse reactions in the control group was 6.67%， and difference between the two groups was not statistically significant（Pgt;0.05）.

Conclusion Sodium valproate oral solution combined with murine nerve growth factor for the treatment of children with refractory epilepsy has higher clinical efficacy， which can significantly alleviate seizures and neurological impairment， improve cognitive function， and has certain degree of safety.

【Keywords】 sodium valproate; murine nerve growth factor; refractory epilepsy; α-synuclein （α-syn））; heat shock protein 70 （HSP70）

癲癇是最常見的神經系統疾病之一，具有突發性、反復性和暫時性等特點，尤其在兒童群體中發病率較高。長期、頻繁的癲癇發作可導致神經系統發育障礙，嚴重影響患兒的身心健康［1］。目前，口服藥物控制是臨床治療兒童癲癇的首選方案，但約有1/3的患兒在藥物控制上效果不佳，發展為難治性癲癇［2］。針對難治性癲癇的患兒，臨床治療仍采用常規抗癲癇藥物，其中丙戊酸鈉口服液被認為是廣譜抗癲癇藥物，但單一用藥的療效往往有限［3］。鼠神經生長因子能夠促進神經生長及修復，減輕癲癇發作時腦組織的損傷［4］。本研究擬探討丙戊酸鈉口服液與鼠神經生長因子聯合治療難治性癲癇患兒的臨床效果，以期為臨床治療難治性癲癇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經我院倫理委員會審批通過，選取于我院就診（2021年1月至2022年6月）的難治性癲癇患兒60例，按隨機數字表分為對照組（30例）、聯合組（30例）。其中對照組男17例，女13例；年齡5～14歲，平均（8.93±1.96）歲；病程3～6年，平均（4.78±0.59）年。聯合組男15例，女15例；年齡6～15歲，平均（9.14±1.56）歲；病程4～6年，平均（4.91±0.51）年。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），均衡可比。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合難治性癲癇診斷標準［5］；②臨床資料完整；③已征得患兒家屬同意。排除標準：①顱腦感染；②神經系統發育異常；③重大創傷或手術史；④顱內腫瘤；⑤不耐受本研究相關藥物。

1.3 治療方法

對照組：給予丙戊酸鈉口服液［賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準字H20041435］，初始劑量15～20 mg/（kg·d），根據患兒情況逐漸增加劑量，最高至60 mg/（kg·d）。聯合組：在對照組基礎上給予鼠神經生長因子（武漢海特生物制藥股份有限公司，國藥準字S20060051），20 μg/次，肌肉注射，1次/d。兩組均連續治療16周。

1.4 療效判定標準

①完全控制：癲癇發作次數減少90%以上；②顯效：癲癇發作次數減少75%～90%；③有效：癲癇發作次數減少50%～74%；④無效：癲癇發作次數減少50%以下。臨床總有效率=（總例數-無效）/總例數×100%。

1.5 觀察指標

①臨床療效；②治療前、治療8周后、治療16周后癲癇發作頻次；③采用簡易智力狀態檢查量表（MMSE）于治療前、治療8周后、治療16周后評估患兒認知功能，包含定向力（0～10分）、計算力（0～5分）、語言能力（0～5分）、記憶力（0～5分），得分越低認知功能越差；④分別于治療前、治療8周后、治療16周后采集患兒外周靜脈血（空腹），離心（時間5 min，轉速3500 r/min）后取上層血清，采用酶聯免疫吸附測定法（試劑盒廠家：Biomatik）檢測血清膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）、α-突觸核蛋白（α-syn）、熱休克蛋白70（HSP70）水平；⑤不良反應（嗜睡、頭暈、乏力）發生率。

1.6 統計學方法

所收集的數據直接錄入統計學軟件SPSS 22.0進行數據分析。計量資料符合正態分布，以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數資料以頻數（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2 結" 果

2.1 臨床療效比較

聯合組的臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 癲癇發作頻次的比較

與治療前相比，兩組治療8周、16周后癲癇發作頻次均降低（P＜0.05），聯合組降低幅度大于對照組（P＜0.001）。見表2。

2.3 認知功能的比較

與治療前相比，兩組治療8周、16周后定向力、計算力、語言能力、記憶力評分均升高（P＜0.05），聯合組升高幅度大于對照組（P＜0.001）。見表3。

2.4 血清GFAP、NSE、α-syn、HSP70水平的比較

與治療前相比，兩組治療8周、16周后血清GFAP、NSE、α-syn、HSP70水平均降低（P＜0.05），聯合組降低幅度大于對照組（P＜0.001）。見表4。

2.5 不良反應發生率的比較

聯合組不良反應總發生率（13.33%）與對照組（6.67%）相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

3 討" 論

難治性癲癇的發病機制尚未明確。有研究指出，這可能與電壓門控離子通道異常、多藥耐藥相關蛋白以及細胞凋亡等因素有關［6］。兒童正處于生長發育期，癲癇的反復發作可能對腦功能造成損傷，影響智力［7］。因此，探究有效的抗癲癇治療方案是臨床研究的重點方向。臨床治療難治性癲癇的方法包括藥物、手術和心理治療等。然而，手術治療創傷較大，心理治療的實施難度也較高，因此藥物治療因其簡單有效，成為抗癲癇的首選治療方式［8］。丙戊酸鈉口服液能夠通過調控γ氨基丁酸介導的神經介質，增強突觸獲得的信號率，同時降低神經元的興奮性，從而發揮抗癲癇的效果［9］。鼠神經生長因子則可以調控神經遞質的合成及釋放，抑制腦神經元異常過度放電，減輕神經組織的結構損傷，促進神經纖維和神經細胞的生長與發育，從而幫助恢復神經功能。同時，它還可以抑制白細胞介素-6等炎性介質的表達，減輕腦組織的炎性損傷［10］。

本研究結果顯示，與對照組相比，治療8周和16周后聯合組顯著提高了定向力、計算力、語言能力和記憶力評分。這表明，采用丙戊酸鈉口服液與鼠神經生長因子聯合治療可以有效提高難治性癲癇患兒的認知功能。這可能是因為鼠神經生長因子有助于促進患兒神經功能恢復，并對認知功能產生積極影響。與丙戊酸鈉口服液聯合用藥可產生復合效應，進一步控制癲癇發作，修復受損的腦組織，促進患兒認知功能的恢復［11］。黃凌鋒等［12］的研究發現，α-syn和HSP70水平的變化受機體炎癥程度及認知功能的影響。當這兩者異常高表達時，會誘導炎癥介質的釋放，加速細胞凋亡，從而損害神經元及其認知功能。癲癇發作會對神經組織造成損傷，GFAP和NSE是與神經損傷相關的因子，其水平與神經損傷程度呈正比［13-15］。本研究發現，治療8周和16周后，聯合組顯著降低了血清GFAP、NSE、α-syn和HSP70水平，這說明丙戊酸鈉口服液與鼠神經生長因子聯合用藥可以有效減輕患兒的神經損傷，降低癲癇發作頻率。其原因可能在于，丙戊酸鈉口服液與鼠神經生長因子聯合用藥可以進一步增強對神經遞質的調控作用，更有利于促進神經功能恢復。本研究的數據顯示，與對照組相比，聯合組的臨床總有效率較高，治療8周和16周后癲癇發作頻率均顯著降低，進一步證實了聯合組的用藥方案在臨床療效上的優勢。此外，兩組間的不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示在丙戊酸鈉口服液基礎上輔以鼠神經生長因子不會增加不良反應發生的風險，其安全性較好。

綜上所述，采用丙戊酸鈉口服液與鼠神經生長因子聯合用藥治療難治性癲癇患兒可有效減輕癲癇發作及神經功能損傷，改善認知功能，提高臨床療效，安全性較好。

參 考 文 獻

［1］" 夏毅，張偉，井曉蓉，等.兒童癲癇持續狀態的臨床特點、治療及預后分析［J］.中華神經外科雜志，2021，37（1）：16-20.

［2］" JANSON M T， BAINBRIDGE J L. Continuing burden of refractory epilepsy［J］. Ann Pharmacother， 2021，55（3）：406-408.

［3］" 王益萍.不同劑量丙戊酸鈉對小兒癲癇患兒腦電活動和認知功能的影響［J］.中國婦幼保健，2022，37（4）：647-650.

［4］" 牟榮芳，張榮艷，賈智育，等.注射用鼠神經生長因子治療小兒難治性癲癇的療效及對血清NSE水平的影響［J］.河北醫藥，2020，42（12）：1805-1808.

［5］" FISHER R S， CROSS J H， FRENCH J A， et al. Operational classification of seizure types by the International League Against Epilepsy：position Paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology［J］. Epilepsia， 2017，58（4）：522-530.

［6］" 陳玲，黃浩.難治性癲癇相關發病機制及研究進展［J］.中華老年心腦血管病雜志，2021，23（6）：670-672.

［7］" 漆明，王宇，李春，等. 癲癇患者血漿Glu，Asp，Gly和GABA水平檢測與智力缺損程度的相關性研究［J］. 現代檢驗醫學雜志，2021，36（2）：101-104，139.

［8］" 胡青青，蘇堂楓，徐三清.兒童難治性癲癇的治療進展［J］.國際兒科學雜志，2022，49（4）：226-230.

［9］" 張雯婷，戴萬程，胡美繪，等.基于血藥濃度監測的兒童癲癇患者使用丙戊酸鈉的療效和藥品不良反應研究［J］.中國醫院用藥評價與分析，2022，22（1）：20-24.

［10］" 張斐雪，鄭書林，張錫萍，等.針灸聯合注射用鼠神經生長因子對腦卒中患者認知水平及神經功能的影響［J］.陜西中醫，2021，42（10）：1462-1465.

［11］" ZHANG L L， WANG C Z， LI W. A meta-analysis of randomized controlled trials on levetiracetam in the treatment of pediatric patients with epilepsy［J］. Neuropsychiatr Dis Treat， 2018，14：769-779.

［12］" 黃凌鋒，廉榮鎮，肖能，等.癲癇患兒血清α-突觸核蛋白和熱休克蛋白70的表達及臨床意義［J］.國際檢驗醫學雜志，2021，42（13）：1545-1548.

［13］" 阮衛云，李衛征，郭燕燕.腦電圖聯合血清神經元特異性烯醇化酶、膠質纖維蛋白和S-100β對癲癇病情評估的意義［J］.中華生物醫學工程雜志，2021，7（2）：198-200.

［14］" 霍彥，姚麗珍，王剛.血清腦源性神經營養因子、B細胞活化因子、膠質酸性纖維蛋白與癲癇患者病情及認知功能的相關性分析［J］.實用醫院臨床雜志，2022，8（6）：154-157.

［15］" 韓倩倩，宋寶山，李小麗.癲癇患者腦源性神經營養因子及P-糖蛋白水平變化及臨床意義［J］.實用醫院臨床雜志，2022，19（5）：153-155.

（收稿日期：2023-06-14 修回日期：2023-08-01）

（編輯：梁明佩）