普拉克索聯合多巴絲肼治療帕金森病的有效性及對活化T細胞趨化因子、α-突觸核蛋白的影響

【摘要】 目的 探討普拉克索片聯合多巴絲肼片治療帕金森病（PD）的有效性及對活化T細胞趨化因子（RANTES）、α-突觸核蛋白（α-syn）的影響。

方法 以2019年4月至2021年9月洛陽市東方人民醫院收治的84例PD患者為研究對象，采用隨機數字表將患者分為對照組和聯合組，各42例。對照組給予多巴絲肼片治療，聯合組在此基礎上給予普拉克索片治療。比較兩組臨床療效及治療前、治療1個月、治療3個月后帕金森病綜合評分量表（UPDRS）、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、日常生活能力量表（ADL）、P300（潛伏期、波幅）、疾病相關指標［白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-1β（IL-1β）、RANTES、α-syn］、不良反應。

結果 聯合組臨床總有效率為95.24%，高于對照組的78.58%（P＜0.05）；與對照組相比，治療1個月、3個月后聯合組UPDRS評分明顯降低，MoCA、ADL評分明顯升高（P＜0.05）；與治療前相比，治療1個月、3個月后兩組P300潛伏期明顯縮短，波幅明顯升高，其中聯合組改變更為顯著（P＜0.05）；與治療前相比，治療1個月、3個月后兩組血清IL-6、IL-1β、RANTES、α-syn水平均呈持續下降趨勢，其中聯合組下降更為顯著（P＜0.05）；聯合組不良反應發生率為11.90%，與對照組的7.14%相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。

結論 多巴絲肼片聯合普拉克索片治療PD療效確切，能有效改善患者神經功能和認知功能，減輕炎癥反應，提高生活質量，安全可靠，其機制可能與調控RANTES、α-syn表達有關。

【關鍵詞】 多巴絲肼片；普拉克索片；帕金森病；神經功能；認知功能；P300

中圖分類號：R742.5"" 文獻標志碼：A"" DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.07.011

Efficacy of pramipexole combined with dopamine in the treatment of Parkinson's disease and its effects on activated T cell chemokines and α-synuclein

CHEN Jingang， PENG Junxiang， YANG Yayun

（Department of Internal Medicine， Luoyang Oriental People's Hospital—the Third Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology， Luoyang 417003， Henan， China）

【Abstract】 Objective To explore the effectiveness of pramipexole tablets combined with dopazazine tablets in the treatment of Parkinson's disease （PD） and its effects on activated T cell chemokines （RANTES） and α-synuclein （α-syn）.

Methods" A total of 84 patients with PD admitted to Luoyang Oriental People's Hospital from April 2019 to September 2021 were selected as research objects. They were divided into control group and combination group by random number table， with 42 cases in each group. The control group were given dopamazide tablets， and the combination group were given pramexol tablets on this basis. And then， clinical efficacy as well as the Comprehensive Parkinson's Disease Scale （UPDRS）， Montreal Cognitive Assessment" （MoCA） Scale， Activity of Daily Living （ADL） Scale， P300 （latency， amplitude）， disease-related indicators （interleukin-6 ［IL-6］， interleukin-1β［IL-1β］， RANTES， α-syn） before treatment， at 1 month and 3 months after treatment， and adverse reactions of the two groups were compared.

Results The total effective rate of the combination group was 95.24%， which was higher than that of the control group （78.58%） （Plt;0.05）. Compared with the control group， after 1 month and 3 months of treatment， the UPDRS scores of the combination group were significantly decreased， while the MoCA and ADL scores were significantly increased （Plt;0.05）. Compared with those before treatment， the P300 latency of the two groups was significantly shortened， and the amplitude of the wave was significantly increased after 1 month and 3 months of treatment， and change in the combination group was even more significant（Plt;0.05）. Compared with those before treatment， serum levels of IL-6， IL-1β， RANTES and α-syn in the two groups were decreased continuously after 1 month and 3 months of treatment， especially in the combination group （Plt;0.05）. The incidence of adverse reactions in the combination group was 11.90%， compared with 7.14% in the control group，" the difference was not statistically significant （Pgt;0.05）.

Conclusion Dopamazid tablets combined with pramexol tablets are effective in the treatment of PD， which can effectively improve the neurological function and cognitive function of patients， reduce inflammation， relieve the disease， and improve the quality of life.

【Keywords】 dopaminazide tablets; pramexol tablets; Parkinson's disease （PD）; neurological function; cognitive function; P300

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種“老年病”，運動障礙是其主要表現，會隨著時間進展而持續加重，近年來隨著醫學發展，PD非運動癥狀受到各國專家醫者所重視。據統計，我國30%～45%的PD患者伴有輕度認知功能障礙（MCI），其中91%會逐漸進展為帕金森癡呆癥［1-2］。因此，如何積極治療PD-MCI，以防止病情持續惡化成為臨床醫師關注重點。藥物治療仍是目前首選治療方法，常用藥物主要包括多巴絲肼片、普拉克索片，其通過恢復紋狀體多巴胺與乙酰膽堿遞質系統平衡，繼而改善臨床癥狀，已有相關研究證實，二者療效確切，控制運動癥狀同時又可減輕非運動癥狀，安全可靠［3-4］。最新研究顯示，活化T細胞趨化因子（RANTES）、α-突觸核蛋白（α-syn）水平升高能直接或間接造成多巴胺能神經元損傷，對PD的發生、發展具有重要促進作用［5-6］。基于此，本研究主要探討普拉克索片聯合多巴絲肼片治療對PD患者血清RANTES、α-syn水平和非運動癥狀的影響，以期為臨床治療提供新方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經醫院倫理委員會審核批準。以隨機數字表將2019年4月至2021年9月我院收治的84例帕金森病患者分為對照組和聯合組，各42例。聯合組男/女為25/17；年齡65～76歲，平均（70.83±1.51）歲；病程1～5年，平均（3.15±0.58）年；Hoehn-Yahr（H-Y）分級：1級14例，1.5級20例，2級8例。對照組男/女為23/19；年齡65～78歲，平均（71.16±1.62）歲；病程1～7年，平均（3.30±0.62）年；H-Y分級：1級12例，1.5級21例，2級9例。兩組一般資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 病例選取標準

（1）納入標準：符合PD診斷標準［7］，隨意運動在始動時緩慢，重復性動作運動速度及幅度降低，伴有直立不穩、靜止性震顫、肌肉強直癥狀；H-Y分級1～2級；伴有MCI；患者及家屬知曉本研究并簽署同意書。（2）排除標準：近期接受其他臨床試驗者；對本研究藥物過敏者；患有嚴重精神疾病，不能配合治療者；合并特發性震顫、甲亢等疾病者；發生嚴重不良反應而不宜接受試驗或自行退出本試驗者。

1.3 治療方法

兩組均定期給予常規肢體訓練及認知功能訓練等基礎治療。對照組給予多巴絲肼片（規格：每片含芐絲肼50 mg、左旋多巴200 mg，國藥準字H10930198，生產廠家：上海羅氏制藥有限公司），首次劑量62.5～125 mg/次，每日2～3次，口服，之后每周日服量增加125 mg，直至達到合適量為止。在此基礎上聯合組給予普拉克索片（規格：0.25 mg，國藥準字H20183367，生產廠家：浙江京新藥業股份有限公司），起始劑量為每日0.375 mg，每周加量1次，每次劑量增加0.75 mg，每日最大劑量為4.5 mg，口服。兩組均持續治療3個月。

1.4 觀察指標

（1）臨床療效：帕金森病綜合評分量表（UPDRS）基線下降率≥70%，運動功能及日常活動情況明顯改善為顯效；35%≤UPDRS基線下降率＜70%，運動功能及日常活動情況有所改善為有效；未達上述標準為無效。總有效率=1-無效率。（2）治療前、治療1個月、治療3個月后兩組UPDRS、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）、日常生活能力量表（ADL）評分。UPDRS總分85分，分值與癥狀嚴重程度呈正相關；MoCA總分30分，分值與認知功能呈正相關；ADL總分100分，分值與生活能力呈正相關。（3）治療前、治療1個月、治療3個月后兩組P300，以腦電誘發電位儀測定P300潛伏期及波幅。（4）治療前、治療1個月、治療3個月后兩組血清白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-1β（IL-1β）、RANTES、α-syn水平，采集靜脈血3 mL，3000 r/min，離心10 min，取上清液，置于低溫環境待檢，以酶聯免疫吸附法測定。（5）惡心、食欲減退、頭暈等不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 24.0統計學軟件，計數資料用［n（%）］表示，行χ2檢驗，計量資料先行正態分布檢驗，符合正態分布時以（±s）表示，行t檢驗。檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2 結" 果

2.1 臨床療效比較

聯合組臨床總有效率為95.24%，高于對照組的78.58%（P＜0.05）。見表1。

2.2 UPDRS、MoCA、ADL評分比較

治療前兩組UPDRS、MoCA、ADL評分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；與對照組相比，治療1個月、3個月后聯合組UPDRS評分明顯降低，MoCA、ADL評分明顯升高，且聯合組改善更顯著（P＜0.05）。見表2。

2.3 P300比較

治療前兩組P300潛伏期及波幅比較差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療1個月、3個月后兩組P300潛伏期明顯縮短，波幅明顯升高，其中聯合組變化更為顯著（P＜0.05）。見表3。

2.4 血清IL-6、IL-1β、RANTES、α-syn水平比較

治療前兩組IL-6、IL-1β、RANTES、α-syn比較差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療1個月、3個月后兩組血清IL-6、IL-1β、RANTES、α-syn水平均呈持續下降趨勢，其中聯合組下降更為顯著（P＜0.05）。見表4。

2.5 不良反應比較

聯合組不良反應發生率為11.90%，與對照組的7.14%相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

3 討" 論

現階段，有關PD具體機制尚未闡明，臨床主要采用多巴絲肼片來調節患者遞質失衡，從而起到神經元保護作用，但隨著病情持續進展，需不斷增加劑量，導致不良反應增多，治療依從性下降［8］。普拉克索片為新型多巴胺激動劑，具有高度受體選擇性，通過激活多巴胺受體，增強多巴胺能神經元神經效應，減輕氧化應激，防止神經元變性，有效緩解病情［9］。本研究發現，多巴絲肼片聯合普拉克索片治療能有效減輕PD患者神經損傷，改善認知功能，提高生活質量，和童琴等［10］的研究報道相近。其原因在于多巴絲肼片可提高腦內多巴胺濃度，修復錐體外系功能，聯合普拉克索片抑制多巴胺分泌，保護神經元，因此聯合治療能夠進一步增強腦部多巴胺功能，減輕臨床癥狀，取得滿意療效。

β樣淀粉蛋白（Aβ）沉積與多巴胺能神經元形成具有明顯劑量依賴性關系，已有相關研究指出，其神經毒性可促進相關炎癥介質過度釋放，破壞血腦屏障，改變微循環，導致神經元變性壞死［11］。郭清華等［12］報道，PD患者血清IL-6、IL-1β水平明顯高于健康人群，其可通過結合多巴胺能神經元受體，進一步加重病情。結合上述分析來看，多巴胺能神經元損傷與炎癥反應形成惡性循環而加重PD。本研究數據顯示，聯合組治療1個月、3個月后血清IL-6、IL-1β水平低于對照組，說明多巴絲肼片聯合普拉克索片能減輕PD患者炎癥反應。分析認為，多巴絲肼片聯合普拉克索片治療能抑制腦細胞凋亡，減輕神經功能受損，清除炎癥介質，發揮抗炎作用。此外，有研究發現，RANTES在神經元調節中有重要作用，其源自活化的小膠質細胞，能在一定程度上趨化外周T淋巴細胞及單核巨噬細胞等，進而導致細胞免疫損傷，誘發神經元凋亡［13］。α-syn為突觸前蛋白，其過度表達會加快神經元凋亡，導致腦組織形態改變，影響認知功能［14］。有關研究指出，α-syn與腦膜小動脈、動脈壁中的神經炎斑及血管沉積物具有協同作用，通過積聚上述物質，促進沉積及纖維化發生，加重神經元損傷［15］。本研究以此為創新點，以期為臨床診治PD提供新的靶點及思路。本研究數據表明，治療1個月、3個月后，聯合組RANTES、α-syn水平均低于對照組，說明多巴絲肼片聯合普拉克索片治療能有效改善PD患者神經功能。分析認為，聯合治療能進一步激活多巴胺受體及紋狀體，抑制黑質細胞凋亡，減輕神經元受損，促進神經功能恢復。另外，兩組不良反應發生率相似，提示多巴絲肼片聯合普拉克索片治療不增加不良反應的發生，具有一定安全性。

綜上可知，多巴絲肼片聯合普拉克索片能有效減輕PD患者神經損傷，改善認知功能，抑制炎癥反應，提高日常生活能力，增強療效，安全可靠，其機制可能與調控RANTES、α-syn表達有關。但本研究治療時間較短，遠期療效及作用機制有待進一步研究探討。

參 考 文 獻

［1］" SIMON D K， TANNER C M， BRUNDIN P. Parkinson disease epidemiology，pathology，genetics，and pathophysiology［J］. Clin Geriatr Med，2020，36（1）：1-12.

［2］" 湯若男，高中寶，王玉玲.帕金森病輕度認知障礙非藥物干預的研究進展［J］.中華老年心腦血管病雜志，2022，24（12）：1339-1341.

［3］" 韓增燦.普拉克索+多巴絲肼片治療帕金森病的應用效果及CRP、TNF-α水平影響分析［J］.實用心腦肺血管病雜志，2020，28（S1）：51-53. .

［4］" JIANG D Q， ZANG Q M， JIANG L L， et al. Comparison of pramipexole and levodopa/benserazide combination therapy versus levodopa/benserazide monotherapy in the treatment of Parkinson's disease：a systematic review and meta-analysis［J］.Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol，2021，394（9）：1893-1905.

［5］" 馮陽，唐自強，楊莉.血清YKL-40、RANTES、SSA水平和帕金森病患者MoCA評分的關系［J］.卒中與神經疾病，2019，26（5）：595-598.

［6］" 肖成賢，董濱，張愛迪，等.血清α-syn、Aβ1-42、SSA在帕金森病患者中的表達及與認知功能損害的關系［J］.現代生物醫學進展，2021，7（14）：2787-2791.

［7］" 中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組，中國醫師協會神經內科醫師分會帕金森病及運動障礙專業.中國帕金森病的診斷標準（2016版）［J］.中華神經科雜志，2016，49（4）：268-271. .

［8］" 韓琳，蘇秀貞，張中原，等.夾脊盤龍刺對肝腎不足證帕金森病運動功能障礙的影響：隨機對照試驗［J］.中國針灸，2022，42（5）：493-497.

［9］" GENCLER O S， OZTEKIN N， OZTEKIN M F. Comparison of pramipexole versus ropinirole in the treatment of Parkinson's disease［J］. Ideggyogy Sz，2022，75（1/2）：39-49.

［10］" 童琴，程雪，蔡銀柜，等.美多芭聯合普拉克索對帕金森病患者血清miR-124、miR-137表達和非運動癥狀的影響［J］.臨床和實驗醫學雜志，2021，7（18）：1974-1977.

［11］" 夏志宏，袁彩蓉，張媛媛.鼠神經生長因子聯合美多芭治療老年帕金森病的療效及對腦神經遞質、神經營養因子、炎癥因子的影響［J］.臨床和實驗醫學雜志，2021，20（23）：2504-2508.

［12］" 郭清華，郭彥杰，宋凈洋，等.帕金森病患者血清中Toll樣受體4及下游炎癥因子的高表達與臨床分期及分型的關系研究［J］.國際神經病學神經外科學雜志，2022，49（3）：41-45.

［13］" 周弋人，繆礁丹，楊一帆，等.血清pro-BDNF、α-syn、RANTES水平在不同H-Y分期帕金森病患者中的變化及與認知功能障礙的關系［J］.現代生物醫學進展，2022，8（10）：1964-1968.

［14］" 吉家日，孫恒聰，林道冠，等.血清α-突觸核蛋白水平與帕金森病抑郁患者抑郁狀態及運動障礙嚴重程度的相關性研究［J］.中國臨床神經科學，2022，30（5）：542-549.

［15］" 段青蕊，高玉元，聶坤，等.α-突觸核蛋白異常聚集與傳播在帕金森病發生發展中的作用及機制［J］.中華神經科雜志，2022，55（3）：254-259.

（收稿日期：2023-08-10 修回日期：2023-10-23）