肥大細胞在心力衰竭中的作用及其潛在的自主神經機制

【摘要】心力衰竭患者人數近年來不斷增加，其臨床治療結果不理想。探究具體發病機制可以為心力衰竭治療帶來新的方向而改善臨床結果。肥大細胞及其腦心自主神經機制是心力衰竭發生的重要病理機制之一。現就肥大細胞在心力衰竭中的作用及其腦心自主神經機制做一綜述。

【關鍵詞】肥大細胞；心力衰竭；腦心自主神經系統；神經免疫

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.04.008

Role of Mast Cells in Heart Failure and Their Underlying

Autonomic Neural Mechanisms

LIU Hengyang，JIANG Hong，YU Lilei

（Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Cardiovascular Research Institute of Wuhan University，Hubei Key Laboratory of Cardiology，Cardiac Autonomic Nervous System Research Center of Wuhan University，Wuhan 430060，Hubei，China）【Abstract】The number of patients with heart failure has been increasing in recent years，but the clinical outcome of its treatment is unsatisfactory.Exploring specific mechanisms can lead to new directions in the treatment of heart failure and improve clinical outcomes.Mast cells and their brain-heart autonomic mechanisms are one of the significant pathological mechanisms in the development of heart failure.The purpose of this review was to explore the role of mast cells in heart failure and their brain-heart autonomic mechanisms.

【Keywords】Mast cell；Heart failure；Brain-heart autonomic nervous system；Neuroimmunity

心力衰竭（heart failure，HF）是以循環功能障礙為特點的綜合征，由于心臟收縮或舒張功能障礙導致心輸出量不足而引起。HF因其高患病率、高醫療成本和高死亡率，是一個日益嚴重的問題，中國近1 000萬人罹患HF^［1］。現有針對HF的治療方法，臨床結果都不理想。而且隨著人口的快速老齡化，HF的患病率在未來幾年將進一步增加，預計到2030年，中國HF患病人數將達到1 600萬人^［2］。現有研究^［3］表明，HF的發病機制有多種，包括神經內分泌的激活、自身免疫激活、炎癥反應以及氧化應激損傷等。神經系統對心血管功能起到調節作用，主要是通過自主神經系統來調控心血管系統。越來越多的證據表明，自主神經的失衡會導致HF的患病率升高。此外，免疫細胞（如肥大細胞）的功能紊亂能直接影響HF的進展^［4］。近年來，調節肥大細胞介導的自主神經免疫在HF中的作用正成為研究熱點。現就肥大細胞在HF中的作用及其潛在的腦心自主神經機制予以綜述。

1 HF和肥大細胞

1.1 HF

HF是以炎癥為特征的復雜臨床綜合征，其患病率逐年升高，在世界范圍內是一個主要健康問題^［5］。HF發生的基本機制是心肌重構，包括細胞外基質的重構、心肌細胞的肥大和心肌細胞的凋亡。HF的突出特點是交感神經系統的張力升高，表現為循環中的兒茶酚胺、去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）以及腎上腺素增加，這是為了補償心臟收縮力下降而啟動的適應性過程。然而，由于心臟儲備隨著時間的推移逐步下降，這一過程變得不適應，對疾病進展起到了促進作用。

1.2 肥大細胞

肥大細胞是一種組織中具有強嗜堿性顆粒的細胞，在先天性免疫反應、獲得性免疫反應、心血管疾病等方面發揮著重要作用^［6］。大量的膜受體在肥大細胞上表達。這些受體激活后，肥大細胞可以釋放不同的促炎因子和免疫調節介質到細胞的微環境中，如組胺、蛋白酶及多種細胞因子、生長因子與趨化因子。上述特性使得肥大細胞能夠起到類似哨兵的作用，對其微環境中的代謝和免疫變化做出快速反應^［7］。在人類心臟中，肥大細胞位于冠狀動脈微血管周圍、心肌細胞之間及動脈粥樣硬化斑塊中^［8］。

有實驗^［9］證明，肥大細胞形成一個高度異質性和可塑性的免疫細胞群，人的肥大細胞主要可以分為兩個亞群，一種為黏膜肥大細胞，主要表達類胰蛋白酶，但不含絲氨酸蛋白酶，在腸道黏膜中占優勢；另一種是分布在結締組織的肥大細胞，主要表達糜蛋白酶、類胰蛋白酶及組織蛋白酶，在結締組織中占很大的比例。肥大細胞亞型之間的轉化依賴于微環境改變。兩種類型的肥大細胞，其功能及臨床表現各不相同。黏膜肥大細胞通過表面Fc的結合而活化；而分布在結締組織的肥大細胞膜上，會表達Mas相關的G蛋白耦聯受體X2（Mas-related G-protein coupled receptor member X2，MRGPRX2）來激活細胞質的Ca²⁺釋放^［7］。

1.3 肥大細胞在HF中的作用機制

HF時，心臟肥大細胞會顯著增多，廣泛脫顆粒^［10］。越來越多的證據^［11］顯示，肥大細胞在心肌中的浸潤導致心功能降低。肥大細胞主要通過脫顆粒作用釋放介質，如組胺、蛋白水解酶以及血管活性物質等，在HF的起病和發展中起著關鍵作用。

根據目前的研究，肥大細胞對心肌重構起到兩種不同的作用。在自身免疫性心肌炎的大鼠模型中，心肌炎癥、壞死和慢性纖維化占主導地位，肥大細胞在心肌重構中起到的作用是不利的^［12］。肥大細胞通過激活基質金屬蛋白酶和心肌纖維化進而啟動心肌重構。與對照組相比，使用色甘酸二鈉穩定肥大細胞可防止左心室擴張，減輕左心室功能障礙和心肌纖維化，延緩心肌重構^［6］。在小鼠主動脈弓縮窄模型中，肥大細胞激活劑P物質和神經激肽-1的缺乏使左心室擴張減少至1/8，同時也明顯降低了基質金屬蛋白酶活性和減少了心肌膠原蛋白的降解^［13］。相比之下，用神經激肽-1受體拮抗劑L732138治療，肥大細胞的數量、心肌腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）的表達以及膠原蛋白的降解均增加。肥大細胞可通過其分泌的炎性介質調控心肌細胞。肥大細胞釋放的轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）及堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF），可以調節心肌細胞的生長和死亡，在體內或體外用IgE激活肥大細胞能促進HF形成^［14］。肥大細胞釋放的胰蛋白酶和糜蛋白酶是將TGF-β從靜息形式轉化為活性形式的蛋白酶，TGF-β是HF發展過程中必不可少的纖維化生長因子，它可以促進細胞外基質蛋白合成，增加整合素表達，抑制基質金屬蛋白酶降解細胞外基質^［15］。糜蛋白酶是一種生成血管緊張素Ⅱ的血管緊張素轉換酶。血管緊張素Ⅱ是臨床上公認的逆轉適應不良HF的關鍵因素，其通過表面的血管緊張素受體誘導HF發生^［16］。在心動過速引起HF的狗模型中，糜蛋白酶抑制劑SUNC8257明顯降低了肥大細胞密度，心臟血管緊張素Ⅱ表達水平，Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白和TGF-β mRNA含量^［17］，逆轉了HF進程。心臟bFGF的主要來源是肥大細胞，分子量為18 000的bFGF起著適應性營養作用，而34 000的高分子量bFGF則會加劇心肌重構，促進心肌細胞死亡，促使心肌演變為不良的表型^［18］。但在小鼠的心肌梗死模型中，心臟肥大細胞數量增加，在梗死后21 d達到高峰^［19］。與對照組相比，肥大細胞缺陷組的心肌肌絲Ca²⁺脫敏導致心肌細胞收縮能力下降，HF癥狀加重。其心功能下降與蛋白激酶A活性增加及其靶蛋白肌鈣蛋白Ⅰ和心肌肌球蛋白結合蛋白C的過度磷酸化有關。在心肌梗死后，肥大細胞通過下調蛋白激酶A，抑制心肌肌絲Ca²⁺脫敏，對于心臟起保護作用^［20］。

2 肥大細胞與腦心自主神經系統

2.1 腦心自主神經系統

大腦自主神經核團和心臟自主神經及其連接部分組成了腦心自主神經系統。大腦和脊髓構成了中樞神經系統，其通過調節自主神經，包括交感神經系統和副交感神經系統影響心血管功能。在生理狀態下，人體會保持一種自主神經平衡的狀態。產生和調控心血管活動的神經元密集區域被稱為心血管中樞，形成調節心血管活動的復雜網絡。心血管中樞分布于各級中樞，從大腦皮層到脊髓，包括大腦皮層（如前扣帶皮層、島葉和邊緣葉）、下丘腦和腦干（如延髓）^［21］。延髓作為基本的心血管中樞，由四部分組成，包括縮血管區、舒血管區、傳入神經接替站和心抑制區^［22］。雖然大腦和心臟在解剖學上沒有聯系，但是大腦的心血管中樞通過自主神經密切調節心臟的活動。

在HF進展過程中，主動脈弓、左心室以及頸動脈竇的壓力感受器會被激活，傳入信號刺激大腦的心血管中樞，使得機體適應HF，但同時也導致腦心自主神經失衡^［23］。HF患者和動物的血漿中的血管緊張素Ⅱ會增加，血管緊張素Ⅱ信號在大腦的不同部位如下丘腦室旁核、延髓頭端腹外側區中增強，增強NE的合成和釋放，并抑制神經末梢的NE攝取，促使交感神經活性升高，最終導致腦心自主神經失衡和腦功能紊亂^［24］。HF與腦功能紊亂具有“惡性正反饋”的特點，形成“惡性正反饋”的關鍵載體是腦心自主神經。有研究發現，長期睡眠障礙引起的腦功能紊亂可顯著增加HF的發生風險（HR=1.80）^［25］；而HF患者也容易出現大腦認知功能損害，患病率為25%～75%^［26］。這些臨床現象也提示了腦心之間存在著“惡性正反饋”。通過調控腦心自主神經這一關鍵載體，可以打破HF的“惡性正反饋”，改善臨床結果。

2.2 肥大細胞在腦心自主神經失衡中的作用機制

肥大細胞被激活時，會釋放大量促炎癥和促纖維化的細胞因子、趨化因子、預先形成的介質（如組胺）和蛋白酶^［27］。肥大細胞可以通過釋放促炎介質影響下丘腦室旁核而調控自主神經平衡。促炎介質可以激活下丘腦室旁核，下丘腦室旁核被激活后促進TNF-α釋放，使交感神經的活性增加，進而導致自主神經失衡，并伴動脈壓、心率的增加^［28］。

肥大細胞也可以通過釋放組胺等影響自主神經平衡，尤其對交感神經NE釋放方面有很大的作用。組胺激活交感神經末梢上的組胺H3受體（histamine H3 receptor，H3R），對于NE的釋放起抑制作用^［29］。雖然組胺可以直接激活致心律失常的組胺H1受體（histamine H1 receptor，H1R）和組胺H2受體（histamine H2 receptor，H2R）^［30］。但是，H1R和H2R的激活閾值遠高于H3R（H1R和H2R的計量單位為μmol，H3R的計量單位為nmol），這表明H3R在游離組胺濃度低于H1R和H2R時被激活^［29］。人體的肥大細胞釋放組胺激活H3R可減少交感神經系統神經元去極化和NE胞吐^［31］。這種作用是由于進入交感神經的Ca²⁺流入減少^［32］。H3R介導的神經元內Ca²⁺減少、腺苷酸環化酶的抑制與環磷酸腺苷形成的減少有關。所以通過激活肥大細胞釋放組胺激活H3R可以對抗自主神經失衡以及血管緊張素Ⅱ的NE釋放，對于心臟具有潛在保護作用。

3 肥大細胞介導的腦心自主神經失衡是HF的潛在神經調控機制

肥大細胞可以通過產生炎癥介質（如細胞因子）對自主神經做出反應。自主神經除了通過認為的傳統途徑來調控心臟活動以外，還可能通過調節免疫系統而影響心臟。肥大細胞在人體起到類似哨兵的作用，且在心肌重構的發生及HF中扮演重要角色。肥大細胞在受到各種刺激時，會釋放出預存的細胞介質（包括血管內皮生長因子、白細胞介素-1β、白細胞介素-6、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、組胺、TNF-α、活性氧等）。這些介質使得其他促炎性細胞募集和激活，導致心臟的炎癥反應增強^［7］。肥大細胞所釋放的類胰蛋白酶等特殊蛋白酶，會導致自主神經失衡，即交感神經系統的活性增加。主要是通過蛋白酶激活受體2途徑，促進活性氧以及TNF-α等這些促炎介質的釋放，導致自主神經失衡^［33］。交感神經系統源性兒茶酚胺增加，刺激心肌細胞外β-腎上腺素能受體，引起心肌細胞內G蛋白耦聯受體激酶2上調，從而導致心肌β-腎上腺素能受體密度和反應性降低，導致心肌變力儲備減少^［34］，進而導致HF。結締組織肥大細胞上的MRGPRX2被激活，將血管緊張素Ⅰ轉換為血管緊張素Ⅱ，有助于心肌重構。HF時自主神經失衡，神經元釋放人血清P物質等介質，通過與MRGPRX2結合、激活肥大細胞釋放白三烯等炎性介質，促進心肌重構，進而導致HF。肥大細胞釋放類胰蛋白酶、白三烯等介質，可以使神經傳入神經元激活。肥大細胞釋放的上述介質通過激活α-腎上腺素能受體，使神經元的反應性升高，加重心臟負荷，從而導致HF的惡性循環形成（見圖1）^［35］。

實驗^［36］證明，通過使用肥大細胞膜的穩定劑，能夠有效抑制膿毒癥小鼠的炎性反應，增加血腦屏障穩定性，改善認知自主神經失衡。在心臟周圍，有大量心臟肥大細胞、星形膠質細胞存在，它們之間也存在緊密的聯系^［28］。心臟中的星形膠質細胞在自主神經失衡時，通過釋放促炎性細胞因子（如TNF-α及白細胞介素-1等），可導致心臟肥大細胞脫顆粒釋放細胞因子（如白三烯及組胺等）；而肥大細胞脫顆粒可以通過激活受體，從而激活星形膠質細胞進一步釋放細胞因子，形成正反饋，級聯增強心臟炎癥，導致HF^［37-38］。靶向肥大細胞及相關介質，調控腦心自主神經，可以為HF防治提供新的思路，改善臨床結果。

4 小結

HF是以炎癥為特征的復雜臨床綜合征，肥大細胞通過脫顆粒作用釋放多種促炎介質，是HF起病中重要一環。肥大細胞介導的腦心自主神經失衡，是HF的潛在神經機制。肥大細胞在HF中的作用及其腦心自主神經的調節機制仍需進一步研究，可以為HF的防治提供新的思路，改善臨床結果。對HF患者的治療，不能只限于對癥的治療，應關注臨床表現背后自主神經失衡和免疫功能紊亂，進而實現HF患者自主神經再平衡。

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收稿日期：2023-03-27