白細胞介素-13與免疫細胞相互作用在心血管疾病中的研究進展

【摘要】白細胞介素（IL）-13屬于Th2細胞因子家族中的一員，具有重要的免疫調節活性，與多種免疫細胞相互作用產生影響，而近年來IL-13與心肌損傷的關系受到關注。心肌損傷表現為心肌細胞的缺血、缺氧、損傷及壞死，最終導致心肌功能失常，可由多種疾病引起，如冠心病、心力衰竭、心肌炎等。現對IL-13與免疫細胞如單核巨噬細胞、T細胞、嗜酸性粒細胞在心肌損傷機制中的相互作用做一綜述。

【關鍵詞】白細胞介素-13；免疫細胞；心肌損傷

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.04.013

Interaction of Interleukin-13 and Immunocyte in Cardiovascular Disease

FU Yue，REN Jiafu，A Rong

（The Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Hohhot 010000，Inner Mongolia，China）【Abstract】Interleukin（IL）-13 is a member of Th2 cytokine family，which has important immunomodulatory activities and interacts with a variety of immunocytes.In recent years，the relationship between IL-13 and myocardial injury has attracted attention.Myocardial injury is manifested as ischemia，hypoxia，injury and necrosis of myocardial cells，and eventually lead to myocardial dysfunction，which can be caused by a variety of diseases，such as coronary heart disease，heart failure，myocarditis and so on.This article reviews the interaction between IL-13 and immunocyte such as monocyte-macrophages，T lymphocytes，and eosinophils in the mechanism of myocardial injury.

【Keywords】Interleukin-13；Immunocyte；Myocardial injury

白細胞介素（interleukin，IL）-13屬于輔助性T細胞（T helper cell，Th）2細胞因子家族中的一員，主要由活化的CD4⁺T細胞產生，小部分由CD8⁺T細胞、肥大細胞、巨噬細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞（eosinophil，EOS）產生。IL-13有2種受體，一種是由IL-13Rα₁和IL-4Rα異二聚化形成的Ⅱ型受體，另一種是IL-13Rα₂^[1]。IL-13與Ⅱ型受體結合后通過激活JAK激酶（Janus kinase，JAK）1和酪氨酸激酶2，導致信號轉導及轉錄活化因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）6、STAT3磷酸化，使其易位到細胞核，也可激活磷脂酰肌醇3激酶和絲裂原活化蛋白激酶等其他信號通路^[2]。IL-13與IL-13Rα₂結合的親和力高于Ⅱ型受體，但IL-13Rα₂在生物學中的作用尚不十分明確。由于IL-13Rα₂有一個較短的胞質尾巴，能強力結合游離IL-13，并從細胞外內化IL-13而充當IL-13的“中和劑”，所以許多人認為IL-13Rα₂是一種誘餌受體。然而，最近研究^[3]表明，IL-13Rα₂不僅是誘餌受體，也可以激活一些信號通路，發揮重要作用。

IL-13在過敏性炎癥和寄生蟲感染中起關鍵作用，可以激活EOS、嗜堿性粒細胞和肥大細胞，并誘導B細胞增殖，產生釋放IgE和IgG4類免疫球蛋白；可以促進成纖維細胞增殖和膠原蛋白產生，并誘導內皮細胞上血管細胞黏附分子-1的表達；可以誘導杯狀細胞增殖和化生，促進黏液分泌，以及平滑肌細胞收縮，導致氣道重塑^[3]；此外，IL-13還可以通過下調促炎細胞因子表達，抑制炎癥趨化因子及炎癥介質的形成，在銀屑病、1型糖尿病和實驗性自身免疫性腦脊髓炎等多種疾病中發揮抗炎作用^[3]。但是有關IL-13在心肌損傷中的研究報道比較少，IL-13到底通過什么機制在心臟疾病中發揮什么作用尚不十分清楚。

心肌損傷表現在心肌炎、缺血性心肌病等多種心臟疾病中，病原體入侵或血流動力學改變后的心肌損傷常導致心臟先天性和適應性免疫系統激活。先天性免疫系統是針對病原體或組織損傷的全面但非特異性反應，而適應性免疫系統是由B細胞和T細胞介導的特異性反應。近年來發現IL-13既可以通過先天性免疫系統也可以通過適應性免疫系統介導免疫細胞，在心肌損傷中發揮重要作用。現就IL-13如何與免疫細胞如單核巨噬細胞、T細胞、EOS之間相互作用進而參與心肌損傷的發生發展進行綜述（見圖1），以期為心血管疾病的診療提供新的思路。

1 IL-13與單核巨噬細胞之間的相互作用

IL-13可以通過誘導單核巨噬細胞向M2型巨噬細胞極化在動脈粥樣硬化發生發展的過程中發揮保護作用。巨噬細胞根據細胞微環境中刺激物的不同，極化為具有經典活化作用的M1型巨噬細胞和替代活化作用的M2型巨噬細胞，分別發揮殺傷或修復的相反作用。動脈粥樣硬化發生后，循環單核細胞被募集到動脈壁，以響應炎癥損傷，并分化成巨噬細胞^[4]，IL-13與其Ⅱ型受體結合后，通過激活JAK1及JAK3，誘導巨噬細胞向替代性活化的M2型巨噬細胞極化^[5-6]。M2型巨噬細胞依據激活分子的不同，分為M2a、M2b、M2c三種亞型，IL-13能誘導M2型巨噬細胞向M2a亞型轉化并抑制炎癥因子的釋放，發揮強大的抗炎功能，并通過分泌細胞外基質、膠原、轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β1，參與炎癥后期組織修復過程^[1，7]。同時，外源性施用IL-13，可以降低血管細胞黏附分子-1依賴性單核細胞的黏附與募集，也可以抑制巨噬細胞中清道夫受體CD36的表達以及對氧化型低密度脂蛋白的攝取能力，進而降低粥樣斑塊內泡沫細胞的含量，維持斑塊的穩定^[8-9]。在心肌梗死中，人胚胎干細胞來源的心血管祖細胞可以通過分泌IL-13/IL-4等信號因子促進M2型巨噬細胞標志物CD206的表達及STAT6磷酸化，STAT6可能作為關鍵信號調節巨噬細胞極化為M2型巨噬細胞，從而提高心肌細胞的存活率并促進成纖維細胞的活化和瘢痕形成，以改善心臟重構并促進梗死愈合^[10-11]。

IL-13誘導單核巨噬細胞向M2型巨噬細胞極化在心肌炎中發揮保護作用。在柯薩奇病毒B3誘導的心肌炎小鼠模型中，microRNA-155基因敲除小鼠可出現減毒病毒性心肌炎，沉默microRNA-155會增強IL-13誘導的M2型巨噬細胞標志物CD206⁺和CD301⁺的表達，同時IL-13也會誘導STAT6磷酸化，使其易位到細胞核，促進巨噬細胞向M2型巨噬細胞極化，進而減輕病毒性心肌炎導致的心臟損傷和功能障礙^[12-13]。在實驗性自身免疫性心肌炎（experimental autoimmune myocarditis，EAM）中，IL-13缺乏可導致促纖維化因子（如IL-1β、IL-4、TGF-β和組胺）的產生增加，而IL-13和IL-4分泌增加可通過激活STAT6信號通路促進巨噬細胞向M2型巨噬細胞極化，減少EAM中心肌纖維化的發生^[14-15]。

IL-13通過誘導骨髓源性單核巨噬細胞分化為心肌纖維細胞發揮致心力衰竭（heart failure，HF）作用。與健康人相比，HF患者血漿IL-13濃度上調，并與紐約心功能分級、腦鈉肽和C反應蛋白水平相關^[16-17]。心肌細胞在機械拉伸和血管緊張素Ⅱ刺激下分泌IL-13，IL-13與IL-13Rα₁結合后，在維持心肌穩態和修復中發揮雙重作用。在生理條件下，通過誘導STAT3和STAT6磷酸化激活下游信號通路，調節細胞外基質沉積，減輕心臟超負荷誘導的心臟纖維化，發揮抗重構作用；但在慢性HF期間，持續的、不受控制的IL-13Rα₁/STAT3信號刺激，可能導致過度的細胞外基質沉積，促進心肌纖維化的發生^[18-19]。除此之外，IL-13與不同細胞上的IL-13Rα₁結合也可發揮不同的作用，IL-13與巨噬細胞上的IL-13Rα₁結合在心肌纖維化中發揮保護作用，但是IL-13通過介導骨髓源性單核巨噬細胞分化為心肌纖維細胞，并與心肌纖維細胞上的IL-13Rα₁受體結合，使心肌纖維細胞進入到心臟分化為心肌成纖維細胞，促進心肌纖維化的發生^[20-21]。另一方面，IL-13也可以誘導巨噬細胞以自分泌或旁分泌的方式分泌IL-13，并上調心肌細胞上IL-13Rα₂的表達，IL-13Rα₂可能與HF期間心肌細胞的許多生物學反應有關^[22]。也有研究^[23]發現，IL-13水平與非經典 CD14^dimCD16⁺單核細胞亞群數量呈正相關，并與HF患者左心室舒張末期直徑呈負相關。該研究認為IL-13和非經典CD14^dimCD16⁺單核細胞亞群可以減緩心肌重構，并可用作HF嚴重程度分級的新型生物標志物，然而這一切都需要進一步研究。

2 IL-13與T細胞之間的相互作用

雖然單核巨噬細胞一直被認為在心肌損傷的愈合和重構中起主要作用，但最近研究表明，CD4⁺T細胞通過與IL-13相互作用也可直接或間接影響這一過程。研究^[24-25]發現，在CD4⁺T細胞基因敲除的心肌梗死小鼠模型中可使用超聲心動圖看到左心室擴張增加以及促炎性單核細胞總數增加，說明在實驗性心肌梗死后被激活的CD4⁺T細胞可能有益于心肌損傷的愈合。進一步實驗^[26]發現，CD4⁺T細胞極化為Th2亞型后可促進IL-13的分泌，IL-13不僅可以反過來增強CD4⁺T細胞活化，還可以通過調節成纖維細胞分化和增殖進而影響細胞外基質的形成，在心肌損傷中發揮保護作用。但是Boag等^[27]和Yuan等^[28]發現，在閉胸急性心肌梗死再灌注小鼠模型中，IL-13與CD4⁺T細胞水平動態演變過程并不具有一致性，CD4⁺ T細胞數量在浸潤心臟后第7天時達到高峰，在第14天時逐漸降至正常，而IL-13在第14天時仍然保持一個較高的水平，可能歸因于受損心臟中的單核巨噬細胞也可以分泌IL-13。除此之外，考慮到CD4⁺T細胞在心肌梗死中的作用具有時間特異性，在1～14 d時被激活發揮保護作用，8周后反而加重心室功能障礙，提示選擇合適的時間對免疫細胞亞群進行調節，在心血管疾病治療中至關重要^[29]。

CD4⁺T細胞產生的IL-13除了在心肌損傷的愈合和重構中起作用，也可在心肌炎癥中作為抗炎因子發揮抗炎作用，并且這一過程主要受組蛋白乙酰轉移酶和組蛋白去乙酰化酶的調節。研究^[30]表明，在心肌炎患者心臟CD4⁺T細胞中，組蛋白去乙酰化酶11通過與IL-13的轉錄因子E4啟動子結合蛋白4相互作用，維持心臟中IL-13的表達穩態，在心肌炎中發揮抗炎作用，提示改變組蛋白去乙酰化酶11或IL-13的轉錄因子E4啟動子結合蛋白4的活性進而調節IL-13表達可能對心肌炎患者具有治療潛力。胸腺衍生的CD25⁺調節性T細胞占小鼠和人類外周CD4⁺T細胞的5%～10%，在維持免疫穩態和免疫耐受中至關重要，然而在外周血中，這種細胞數量少、無活性表型、抗原非依賴性表達等情況阻礙了其治療發展。Skapenko等^[31]發現，IL-13能夠誘導外周幼稚的CD25^-CD4⁺T前體細胞發育為具有調節能力的CD25⁺CD4⁺調節性T細胞，并且在IL-13存在的情況下，體外產生的CD25⁺CD4⁺調節性T細胞對自體抗原提呈細胞反應主要以抗原依賴形式表達，可以精確靶向治療抗原特異性的免疫反應。

IL-13可能通過影響IL-17、IL-1β、IL-18的產生預防EAM的發生。Th17是新發現的效應CD4⁺T細胞亞群，通過產生IL-17在心血管疾病中發揮相互矛盾的作用，一方面通過促進內皮細胞活化和白細胞募集發揮促炎作用，另一方面通過調節M2型巨噬細胞的分化參與心肌損傷組織的重構^[32]。研究^[33-34]發現，IL-13與Th17細胞上的受體結合后，通過降低轉錄因子RORγt表達，增加STAT6磷酸化，減少IL-17的產生，發揮抗炎作用。同時，在IL-13基因敲除的EAM小鼠心臟中觀察到促炎和促纖維化細胞因子IL-1β、IL-18表達水平顯著增加，pro-IL-1β和pro-IL-18可以通過胱天蛋白酶1轉化為IL-1β、IL-18活性形式，因此IL-13可能通過降低單核細胞中脂多糖依賴性胱天蛋白酶1活性來降低IL-1β和IL-18的水平預防EAM的發生^[15]。

3 IL-13與EOS之間的相互作用

目前有關IL-13與 EOS之間相互作用的研究較少，大多數停留在假設與猜想階段，比如心臟中EOS產生的IL-13可能通過促進嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）的分泌減輕心肌損傷。EOS可以產生IL-4、IL-13并分泌ECP^[35]。EOS產生的IL-4和ECP通過提高心肌細胞凋亡相關基因B細胞淋巴瘤-2基因的表達保護心臟免受H₂O₂^-誘導的死亡。但是只有ECP能抑制TGF-β誘導的小鼠心肌成纖維細胞中的Smad2/3磷酸化，IL-4卻不能。然而在相同的實驗條件下，IL-4和IL-13抑制TGF-β誘導的小鼠心肌成纖維細胞中的Smad2/3磷酸化。故可以合理懷疑是否IL-13也可以通過促進EOS中的ECP的分泌，阻斷心肌成纖維細胞中的Smad2/3磷酸化，進而減少心肌細胞凋亡，改善心功能，然而尚未有實驗證明^[36-37]。EOS浸潤心臟是嗜酸性粒細胞性心肌炎（eosinophilic myocarditis，EMC）的主要特征，盡管大多數心肌炎患者可以從急性病程中恢復過來，但仍有部分患者會繼發性引起炎癥性擴張型心肌病。IL-4基因敲除小鼠可以避免由心肌炎進展為炎癥性擴張型心肌病，但進一步實驗^[38]發現，EOS產生的特異性的IL-4缺失對炎癥性擴張型心肌病保護作用有限，這可能是IL-4/IL-13基因重組不完全的結果，也可能是其他類型細胞或其他EOS衍生介質產生的影響（如IL-13）。

EOS產生IL-13除了在心肌損傷中發揮保護作用，還可以將EOS募集到心臟，促進EMC的發生^[39]。通過建立EMC小鼠模型發現，將EOS轉運到心臟需要2個條件：心臟中高表達的CC趨化因子配體（C-C chemokine ligand，CCL）11、CCL24、CCL26及CC趨化因子受體3^[40]。IL-13/IL-4可以刺激心臟成纖維細胞和巨噬細胞分泌CCL11和CCL24，它們通過與EOS細胞表面的CC趨化因子受體3結合發揮趨化EOS的作用，導致心內膜細胞嗜酸性浸潤和心肌纖維化形成^[41]。同時，為了明確這一機制是否在人類中適用，研究^[42]發現EMC患者心肌組織中EOS趨化因子CCL11和CCL26的表達顯著高于慢性淋巴細胞性心肌炎患者，并且與EOS的數量呈正相關，IL-13/IL-4可能也通過誘導EOS驅化因子的表達，導致大量的EOS浸潤到心肌細胞促進EMC的發生，阻斷該途徑可減輕EOS介導的心肌損傷。

4 小結

IL-13在許多疾病中的作用機制已經被詳細闡述，如過敏性哮喘、慢性阻塞性肺病、血吸蟲病、肺纖維化等。但在心臟疾病中，目前僅知道IL-13通過與免疫細胞相互作用后參與心臟纖維化、心肌細胞增殖、心肌肥大以及心臟趨化因子的分泌等一系列過程，但其確切的信號通路和潛在機制尚不完全清楚。隨著對IL-13在心肌損傷中機制的深入研究發現，其可能成為抗心肌炎、抗動脈粥樣硬化、抗自身免疫性疾病中有效的治療靶點，也有望成為未來心血管疾病調控的一個新的、可持續的研究方向。

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收稿日期：2023-06-12