富血小板血漿治療膝骨性關節(jié)炎的作用機制

【摘要】 膝關節(jié)骨性關節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA） 是一種普遍存在的慢性軟骨退化性疾病，主要發(fā)病人群為中老年人，可引起關節(jié)腫大、疼痛、僵硬以及活動受限，對患者的正常生活質量造成極大的負面影響。富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）是新鮮全血離心后的自體產物，含有許多促進組織修復的生長因子，不僅能夠修復神經，還能夠緩解疼痛，關節(jié)腔內注射PRP已成為治療 KOA 的新途徑，可抑制炎癥反應、促進組織修復，其作用效果優(yōu)于透明質酸、糖皮質激素等其他生物制劑，而且操作簡便，沒有已知的不良反應。旨在將PRP對KOA的作用機制進行綜述，以期為 KOA 臨床治療提供新的思路和方法。

【關鍵詞】 膝關節(jié)；骨性關節(jié)炎；治療；富血小板血漿；關節(jié)腔注射

中圖分類號 R684.3 文獻標識碼 A 文章編號 1671-0223（2024）17--05

Mechanism of action of platelet-rich plasma in the treatment of knee osteoarthritis Xu Jiayue， Zhang Na， Yao Junjie， Pang Tingting， Wang Yufeng. Changchun University of Chinese Medicine， Changchun 130117， China

【Abstract】 Knee osteoarthritis （KOA） is a common chronic degenerative disease of cartilage， commonly found in middle-aged and elderly patients， can cause joint swelling， pain， stiffness and limited mobility， seriously affecting patients' ability to live daily life. Platelet-rich plasma （PRP） is an autologous product of fresh whole blood centrifugation. It contains many growth factors that promote tissue repair and has the effect of nerve repair and pain relief. Intra-articular injection of PRP has become a new treatment method for KOA， which can inhibit inflammation and promote tissue repair. Its effect is better than other biological agents such as hyaluronic acid and glucocorticoid， and it is easy to operate with no known adverse reactions. The purpose of this paper is to review the mechanism of action of PRP on KOA， in order to provide new ideas and methods for clinical treatment of KOA.

【Key words】 Knee joint; Osteoarthritis; Treatment; Platelet-rich plasma; Articular injection

膝關節(jié)骨性關節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種關節(jié)軟骨退行性疾病，其特征是喪失軟骨完整性、軟骨下骨有所改變、形成骨贅和滑膜炎癥。60歲及以上人群中，膝關節(jié)炎患病率高達37%[1]，女性發(fā)病率高于男性[2]。長期不良影響包括體力活動減少、身體狀況下降、睡眠受損、抑郁和殘疾。治療方案包括口服非甾體類抗炎藥和關節(jié)內注射透明質酸等[3]，晚期膝關節(jié)骨性關節(jié)炎可采用全膝關節(jié)置換術治療[4]。由于置換后的關節(jié)壽命有限，且關節(jié)翻修存在一定風險，因此保守治療成為骨關節(jié)炎患者關注的焦點[5]。其中，富血小板血漿（ platelet-rich plasma，PRP）在臨床上應用已超過35年，涉及運動創(chuàng)傷以及骨科、整形美容等許多領域[6]。其制備原理是基于全血中各種成分的不同沉降系數，采用離心方法提取血小板，然后去除紅細胞和上清液，得到中間層即為PRP[7]。PRP中含有豐富的合成代謝生長因子和抗炎細胞因子[8]。這些因子可誘導細胞增殖、遷移、分化、血管生成和細胞外基質（extracellular matrix，ECM）的合成[9]，有助于促進軟骨表面蛋白的形成，刺激KOA軟骨細胞的增殖和分化，并抑制相關炎癥因子的表達，從而發(fā)揮其治療KOA的作用。

1 PRP治療KOA的作用機制

1.1 PRP促進KOA軟骨細胞增殖和分化

軟骨細胞的凋亡是KOA發(fā)生的關鍵因素。軟骨細胞能夠分泌包括轉化生長因子和抗炎細胞因子（白細胞介素-4、白細胞介素-10和白細胞介素-13）等在內的多種合成代謝因子，這些因子通過刺激細胞外基質的合成來修復軟骨[10]。在KOA的早期和晚期發(fā)生的滑膜炎癥與其相鄰軟骨的改變有關。軟骨的降解會使炎癥循環(huán)永久化，膝骨關節(jié)炎的治療目的是打斷這種惡性循環(huán)，抑制炎癥介質，減少軟骨降解的介質，并刺激新的軟骨形成。Moussa等人[11]的研究結果表明，PRP能夠顯著降低骨關節(jié)炎患者中軟骨細胞的凋亡率，并且使軟骨細胞的增殖增加，同時提高患者軟骨細胞的自噬能力；自噬可以調節(jié)軟骨細胞的生命周期，是克服關節(jié)軟骨衰老和凋亡的一種重要防御機制[12]。

軟骨退化是膝骨關節(jié)炎的主要病理改變。Kruger等人[13]的實驗證明，PRP能夠顯著刺激軟骨下祖細胞的增殖和遷移，這些細胞不僅具有高增殖能力，還可以分化為成骨細胞和軟骨細胞，從而促進軟骨基質的形成。間充質干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）可以從多種成人間充質組織中分離出來，如骨髓、脂肪組織和滑膜[14]，它們具有較高的自我更新能力以及多譜系分化能力，可分化為成骨細胞和軟骨細胞等；Allan等人[15]通過細胞培養(yǎng)實驗發(fā)現，經過PRP處理的間充質干細胞其增值率明顯高于對照組，并且表現出較高水平的成骨標志物RUNX2 mRNA以及軟骨形成標志物Sox-9和聚集蛋白聚糖mRNA。Sox-9是表達軟骨基質蛋白所需的轉錄因子，并能夠表明早期軟骨源性分化。聚集蛋白是一種軟骨基質蛋白，對維持蛋白聚糖含量至關重要，因此與軟骨基質合成有關。聚集蛋白和Sox-9都是軟骨源性分化的有效標志物。這些實驗結果證實了PRP能夠促進MSC的增殖，并且證明了PRP能夠引起MSC向軟骨方向分化。此外研究發(fā)現上調Sox9以及II型膠原和聚集蛋白聚糖的合成，有助于維持關節(jié)軟骨細胞表型[16]。

1.2 PRP促進軟骨表面蛋白形成

正常的關節(jié)軟骨保持潤滑良好的表面，摩擦系數極低，以最大限度地減少磨損并促進終身無痛的關節(jié)活動。淺表區(qū)蛋白（superficial zone protein，SZP）是由關節(jié)軟骨淺層軟骨細胞分泌的糖蛋白[17]，SZP作為防止關節(jié)中直接固體對固體接觸的軟骨保護屏障，在減少摩擦和磨損方面發(fā)揮著重要作用[18]，SZP也被稱為潤滑素，不僅能夠潤滑軟骨邊界，還能抑制滑膜細胞的過度生長[19]。其下調與OA的發(fā)病機制相關。在早期和慢性膝關節(jié)骨性關節(jié)炎患者中，SZP的產生和潤滑性能會降低[20]。Sakata等人[18]采用酶聯免疫吸附法，檢測來自膝關節(jié)滑膜以及軟骨的細胞中SZP的含量，并得出結論：PRP可以促進來源于滑膜和關節(jié)軟骨的細胞增殖，并顯著增加了來源于滑膜和關節(jié)軟骨細胞的SZP的分泌。此外，通過研究發(fā)現，PRP中含有內源性SZP，且PRP中SZP的含量不受激活方法的影響，因此通過注射PRP可以增加SZP的含量，從而延緩KOA的進展。

膠原蛋白與細胞的生長發(fā)育密切相關，廣泛分布于人體的骨骼、皮膚、軟骨等組織器官內，是關節(jié)軟骨內的一種重要組成成分[20]。在骨關節(jié)炎患者中，II型膠原蛋白變性率的上升，占總II型膠原蛋白的6.0%，淺表區(qū)軟骨的變性率通常大于深層區(qū)[21]。富含血小板衍生生長因子的PRP，不僅能夠增加膠原蛋白的合成和分泌，還能夠調節(jié)膠原酶的分泌[22]，從而促進膠原蛋白的再生。Akeda等人[23]比較分析了PRP、貧血小板血漿（platelet-poor plasma，PPP）以及胎牛血清（fetal bovine serum ，FBS），對細胞增殖、蛋白多糖（proteoglycan-PG）和膠原蛋白合成的影響。結果顯示用PRP處理的軟骨細胞的PG和膠原蛋白的合成顯著高于用FBS或PPP處理后的軟骨細胞。

1.3 PRP抑制炎癥因子的表達

腫瘤壞死因子和白細胞介素-1β是主要的促炎細胞因子，白細胞介素-1β抑制II型膠原蛋白[24]和聚集蛋白聚糖的表達[25]，而腫瘤壞死因子可以抑制軟骨細胞中蛋白多糖、II型膠原蛋白和連接蛋白的合成[26]。許多研究表明，腫瘤壞死因子和白細胞介素-1β通過調節(jié)抑制軟骨細胞的合成代謝活性，來降低細胞外基質（ECM）主要成分的合成水平[26]。Kim等人[22]的研究發(fā)現，PRP可以下調由促炎細胞因子引起的II型膠原蛋白的表達，并顯著減少基質金屬蛋白酶-3（matrix metalloproteinase-3，MMP-3）和環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）基因表達的增加，同時還減少了細胞的凋亡并抑制了炎癥因子的表達，從而起到抗炎作用。

PRP在被激活后，可以產生PRP釋放物（PRPr），其含有較少的白細胞和高濃度的生長因子[27]，具有抗炎作用，而且可以促進基質的合成，也可以誘導軟骨細胞生成軟骨組織。Khatab等人[4]對PRPr對關節(jié)疼痛、軟骨損傷和滑膜炎癥等與KOA進展相關因素進行了研究。結果表明PRPr可以減輕滑膜炎癥，減輕疼痛，并在此過程中保護軟骨。

核轉錄因子（nuclear factor kappa B，NF-kB）是一種非活性的復合物，與抑制劑結合，并在激活時轉運到細胞核中[28-29]，它能夠調節(jié)包括參與炎癥反應、細胞凋亡和其他免疫反應等在內的150多個基因[29]，當NF-kB信號通路被激活后，多種炎癥因子如腫瘤壞死因子、白細胞介素-1β和白細胞介素-6等被釋放，從而引發(fā)炎癥反應。在骨關節(jié)炎發(fā)病過程中，NF-kB的含量顯著增加，PRP可抑制NF-kB的活化，從而減少軟骨細胞凋亡，抑制炎癥反應[30]；此外，Bendinelli等人[31]通過研究發(fā)現，在被凝血酶激活的PRP中不僅含有修復生長因子，還含有肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF），HGF可以促進組織細胞再生，抑制細胞凋亡。HGF通過阻止p65向細胞核易位來抑制NF-kB通路的激活，并降低軟骨細胞中COX-2和CXCR4等靶基因的表達以抑制炎癥反應。

有研究發(fā)現，髕下脂肪墊（infrapatellar fat pad，IFP）中較高的脂肪含量，會誘導膝關節(jié)發(fā)生炎癥，從而導致骨關節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展，尤其是由髕下脂肪墊中脂肪細胞所衍生的炎性因子和其他可溶性因子[32]，如脂聯素和瘦素，通過誘導骨關節(jié)炎患者軟骨中白細胞和單核細胞的浸潤進一步促進軟骨降解，導致軟骨變性。IFP體積的增大也被證明與膝關節(jié)炎疼痛的嚴重程度呈正相關，并引發(fā)炎癥反應[33]。Chen等人[34]的實驗表明在抑制IFP脂肪細胞后，并添加HA+PRP后，能顯著減少由IFP脂肪細胞誘導的炎癥性關節(jié)軟骨細胞數量，并降低其成脂潛能和炎癥表型，從而保護軟骨免受變性影響；此外PRP中大量存在的血管源性生長因子，也被證明可以通過脂肪源性干細胞的ERK途徑抑制脂肪生成，減輕炎癥反應。這些實驗證明了IFP可能是治療KOA的潛在治療靶點。

2 PRP治療KOA的臨床實踐

目前臨床上治療膝關節(jié)骨性關節(jié)炎的主要方法包括膝關節(jié)腔內注射透明質酸、糖皮質激素、皮質類固醇和臭氧等，大量研究數據表明，與上述生物制劑相比，關節(jié)腔內注射PRP的效果更為顯著[35]。

最重要的是，PRP是一種自體產品，與皮質類固醇、胎盤和胎盤衍生物等非自體直接生物制品不同，PRP沒有已知的不良反應[36]，并且可以減少血液傳播的污染，在安全性方面具有很大優(yōu)勢[37]。此外，作為一種微創(chuàng)技術手段，關節(jié)腔內注射PRP不涉及任何手術切口，操作過程相對簡便，并能直接作用于損傷部位，在很大程度上減輕了患者的疼痛感。然而由于PRP是從血液中提取的生物分子復合物，其生物學特性與血液相似，因此尚未確定何時進行分離以及如何使這些分子的濃度達到最佳治療效果[38]。另外，由于對血液內在和多功能特性的研究仍不充分，PRP比傳統生物制劑更為復雜[39]。目前PRP的制備方法尚無統一標準，并且最適宜的濃度等問題也沒有確切答案，因此導致臨床上PRP治療KOA存在差異性，這種差異性與PRP制備方法（包括離心次數、用于分離血小板濃縮物的試劑盒類型、白細胞或紅細胞濃度等）、注射次數和注射體積[40]以及給藥間隔和頻率等問題相關[41]。KOA的嚴重程度對PRP注射的療效和癥狀緩解的持續(xù)時間有影響，實驗結果顯示，在軟骨退行性變較小的年輕患者中，PRP注射效果更佳[42]。目前的研究發(fā)現，使用單采機是獲得可重復PRP的唯一方法[43]。如何更好地活化富血小板血漿仍需進一步明確，并需要建立一套標準化的制備方法以提供質量保障，以支持其在研究和臨床應用中的可靠性。此外，需要考慮到PRP中的許多生長因子具有有限的生物半衰期，這可以部分解釋PRP治療結果的可變性。當生長因子水平與可用受體相比過高，可能會對細胞功能產生負面影響[44]。一項研究表明，凍干PRP粉末可能成為臨床實踐中質量和功能標準化的替代品[45]。

3 展望

KOA作為中老年人最常見的一種關節(jié)疾病，具有較高的發(fā)病率及致殘率，嚴重影響患者的日常活動和生活質量，目前，KOA的發(fā)病機制尚不明確，可能與機體遺傳、創(chuàng)傷、免疫等因素相關。因此，如何預防KOA的發(fā)生以及延緩病情進展，值得深入探討。國內外研究已經證實PRP相對于其他生物制劑，在治療KOA方面具有良好的臨床效果。大多數KOA的治療都是姑息性的，并不能阻止疾病的進展或替代退化的軟骨，而PRP在調節(jié)所有因素方面發(fā)揮著重要作用，可能成為治療包括KOA在內的許多其他疾病最有前景的治療工具之一。

4 參考文獻

[1] F D C，K R E，Qiuping G，et al.Prevalence of knee osteoarthritis in the United States： Arthritis data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey 1991-94[J].The Journal of Rheumatology，2006，33（11）：2271-2279.

[2] T N U D，Yuqing Z，Yanyan Z，et al.Increasing prevalence of knee pain and symptomatic knee osteoarthritis： Survey and cohort data [J]. Annals of Internal Medicine，2011， 155（11）：725-732.

[3] Cole B J，Karas V，Fortier L A.Hyaluronic acid versus platelet-rich plasma：Response[J].Am J Sports Med，2017，45（6）：Np21-Np22.

[4] Khatab S，Van Buul G M，Kops N，et al.Intra-articular injections of platelet-rich plasma releasate reduce pain and synovial inflammation in a mouse model of osteoarthritis [J].Am J Sports Med， 2018，46（4）：977-986.

[5] Carr A J， Robertsson O， Graves S， et al. Knee replacement [J].Lancet， 2012，379（9823）：1331-1340.

[6] Everts P A，Knape J T，Weibrich G，et al.Platelet-rich plasma and platelet gel： A review[J].J Extra Corpor Technol，2006，38（2）：174-187.

[7] Mazzocca A D，Mccarthy M B，Chowaniec D M，et al.Platelet-rich plasma differs according to preparation method and human variability [J].J Bone Joint Surg Am，2012，94（4）：308-316.

[8] Alsousou J，Thompson M，Hulley P，et al.The biology of platelet-rich plasma and its application in trauma and orthopaedic surgery： A review of the literature [J].J Bone Joint Surg Br，2009，91（8）： 987-996.

[9] Szwedowski D，Szczepanek J，Paczesny L，et al.The effect of platelet-rich plasma on the intra-articular microenvironment in knee osteoarthritis [J].Int J Mol Sci，2021，22（11）：5492.

[10] Qiao B，Padilla S R，Benya P D.Transforming growth factor （TGF）-beta-activated kinase 1 mimics and mediates TGF-beta-induced stimulation of type II collagen synthesis in chondrocytes independent of Col2a1 transcription and Smad3 signaling [J]. J Biol Chem，2005，280（17）：17562-17571.

[11] Moussa M，Lajeunesse D，Hilal G，et al.Platelet rich plasma （PRP） induces chondroprotection via increasing autophagy， anti-inflammatory markers， and decreasing apoptosis in human osteoarthritic cartilage [J].Exp Cell Res，2017，352（1）：146-156.

[12] Liu N，Wang W，Zhao Z，et al.Autophagy in human articular chondrocytes is cytoprotective following glucocorticoid stimulation [J].Mol Med Rep，2014，9（6）：2166-2172.

[13] Krüger J P，Hondke S，Endres M，et al.Human platelet-rich plasma stimulates migration and chondrogenic differentiation of human subchondral progenitor cells[J].J Orthop Res，2012，30（6）：845-852.

[14] Prockop D J.Marrow stromal cells as stem cells for nonhematopoietic tissues [J].Science，1997，276（5309）：71-74.

[15] Mishra A，Tummala P，King A，et al.Buffered platelet-rich plasma enhances mesenchymal stem cell proliferation and chondrogenic differentiation [J].Tissue Eng Part C Methods，2009，15（3）：431-435.

[16] Neefjes M，Van Caam A P M，Van Der Kraan P M.Transcription factors in cartilage homeostasis and osteoarthritis [J].Biology （Basel）， 2020，9（9）：290.

[17] Schumacher B L，Block J A，Schmid T M，et al.A novel proteoglycan synthesized and secreted by chondrocytes of the superficial zone of articular cartilage [J].Arch Biochem Biophys，1994，311（1）： 144-152.

[18] Sakata R，Mcnary S M，Miyatake K，Et al.Stimulation of the superficial zone protein and lubrication in the articular cartilage by human platelet-rich plasma [J].Am J Sports Med，2015，43（6）：1467-1473.

[19] Flannery C R，Hughes C E，Schumacher B L，et al.Articular cartilage superficial zone protein （SZP） is homologous to megakaryocyte stimulating factor precursor and Is a multifunctional proteoglycan with potential growth-promoting， cytoprotective， and lubricating properties in cartilage metabolism [J].Biochem Biophys Res Commun， 1999，254（3）：535-541.

[20] 周建烈，陳悅.水解膠原蛋白的骨骼和關節(jié)效應研究進展 [J].中國骨質疏松雜志，2010，16（10）：798-801.

[21] Hollander A P，Heathfield T F，Webber C，et al.Increased damage to type II collagen in osteoarthritic articular cartilage detected by a new immunoassay [J].J Clin Invest，1994，93（4）：1722-1732.

[22] Kim H J，Yeom J S，Koh Y G，et al.Anti-inflammatory effect of platelet-rich plasma on nucleus pulposus cells with response of TNF-α and IL-1 [J]. J Orthop Res，2014，32（4）：551-556.

[23] Akeda K，An H S，Okuma M，et al.Platelet-rich plasma stimulates porcine articular chondrocyte proliferation and matrix biosynthesis [J].Osteoarthritis Cartilage，2006，14（12）：1272-1280.

[24] Chadjichristos C，Ghayor C，Kypriotou M，et al.Sp1 and Sp3 transcription factors mediate interleukin-1 beta down-regulation of human type II collagen gene expression in articular chondrocytes [J].J Biol Chem，2003，278（41）：39762-39772.

[25] St?ve J，Huch K，Günther K P，et al.Interleukin-1beta induces different gene expression of stromelysin， aggrecan and tumor-necrosis-factgOYtdpdRd3AgfsvUrMWttA==or-stimulated gene 6 in human osteoarthritic chondrocytes in vitro [J].Pathobiology，2000，68（3）：144-149.

[26] Saklatvala J.Tumour necrosis factor alpha stimulates resorption and inhibits synthesis of proteoglycan in cartilage [J].Nature， 1986，322（6079）：547-549.

[27] Cavallo C，Roffi A，Grigolo B，et al.Platelet-rich plasma： the choice of activation method affects the release of bioactive molecules [J]. Biomed Res Int，2016，2016：6591717.

[28] Roman-Blas J A，Jimenez S A.NF-kappaB as a potential therapeutic target in osteoarthritis and rheumatoid arthritis [J]. Osteoarthritis Cartilage，2006，14（9）：839-848.

[29] Pahl H L.Activators and target genes of Rel/NF-kappaB transcription factors [J].Oncogene，1999，18（49）：6853-6866.

[30] Van Buul G M，Koevoet W L，Kops N，et al.Platelet-rich plasma releasate inhibits inflammatory processes in osteoarthritic chondrocytes [J].Am J Sports Med，2011，39（11）：2362-2370.

[31] Bendinelli P，Matteucci E，Dogliotti G，et al.Molecular basis of anti-inflammatory action of platelet-rich plasma on human chondrocytes： Mechanisms of NF-κB inhibition via HGF [J].J Cell Physiol，2010，225（3）：757-766.

[32] Klein-Wieringa I R，Kloppenburg M，Bastiaansen-Jenniskens Y M，et al. The infrapatellar fat pad of patients with osteoarthritis has an inflammatory phenotype [J].Ann Rheum Dis，2011，70（5）：851-857.

[33] Gandhi R，Takahashi M，Virtanen C，et al.Microarray analysis of the infrapatellar fat pad in knee osteoarthritis： Relationship with joint inflammation [J].J Rheumatol，2011，38（9）：1966-1972.

[34] Chen W H，Lin C M，Huang C F，et al.Functional recovery in osteoarthritic chondrocytes through hyaluronic acid and platelet-rich plasma-inhibited infrapatellar fat pad adipocytes [J].Am J Sports Med，2016，44（10）：2696-2705.

[35] Rahimzadeh P，Imani F，Azad Ehyaei D，et al.Efficacy of oxygen-ozone therapy and platelet-rich plasma for the treatment of knee osteoarthritis： A Meta-analysis and Systematic Review [J].Anesth Pain Med，2022，12（4）：e127121.

[36] Pogozhykh O，Prokopyuk V，Figueiredo C，et al.Placenta and placental derivatives in regenerative therapies： Experimental studies， history， and prospects [J].Stem Cells Int，2018，2018：4837930.

[37] Lyras D N，Kazakos K，Agrogiannis G， et al.Experimental study of tendon healing early phase： Is IGF-1 expression influenced by platelet rich plasma gel？ [J].Orthop Traumatol Surg Res，2010，96（4）： 381-387.

[38] Fang J，Wang X，Jiang W，et al.Platelet-rich plasma therapy in the treatment of diseases associated with orthopedic injuries [J].Tissue Eng Part B Rev，2020，26（6）：571-585.

[39] Everts P A，Hoffmann J，Weibrich G，et al.Differences in platelet growth factor release and leucocyte kinetics during autologous platelet gel formation [J].Transfus Med，2006，16（5）：363-368.

[40] Ahmad H S，Farrag S E，Okasha A E，et al.Clinical outcomes are associated with changes in ultrasonographic structural appearance after platelet-rich plasma treatment for knee osteoarthritis [J]. Int J Rheum Dis，2018，21（5）：960-966.

[41] Nguyen R T，Borg-Stein J，Mcinnis K.Applications of platelet-rich plasma in musculoskeletal and sports medicine： an evidence-based approach [J].Pm r，2011，3（3）：226-250.

[42] Campbell K A，Saltzman B M，Mascarenhas R，et al. Does intra-articular platelet-rich plasma injection provide clinically superior outcomes compared with other therapies in the treatment of knee osteoarthritis？ A systematic review of overlapping Meta-analyses [J].Arthroscopy，2015，31（11）：2213-2221.

[43] Kaux J F，Bouvard M，Lecut C，et al.Reflections about the optimisation of the treatment of tendinopathies with PRP [J].Muscles Ligaments Tendons J，2015，5（1）：1-4.

[44] Everts P，Onishi K，Jayaram P，et al.Platelet-rich plasma：new performance understandings and therapeutic considerations in 2020 [J].Int J Mol Sci，2020，21（20）：7794.

[45] Da Silva L Q，Montalv?o S A L，Justo-Junior A D S， et al.Platelet-rich plasma lyophilization enables growth factor preservation and functionality when compared with fresh platelet-rich plasma [J]. Regen Med，2018，13（7）：775-784.

[2024-03-28收稿]