科學家培育出“迷你大腦”最終會產生意識嗎？

上世紀80年代，美國哲學家希拉里·普特南提出了著名的“缸中之腦”思想實驗。而過了不到半世紀的時間，生物學家們已經能在實驗室培養皿中培育出現實版的“缸中迷你大腦”——腦類器官（brain organoids）。

雖然這是只有幾毫米寬的大腦神經細胞集群，但已能模擬部分大腦功能，并且我們很快迎來了一個重要問題：這樣的腦類器官會產生意識嗎？

腦類器官研究進展迅速

類器官（organoid）也稱作微器官（mini-organ），顧名思義，即類似于真實器官的微型模型，通過對多能干細胞或者成體細胞進行體外三維培養，自組織形成，與人體器官結構高度相似，并能復現被模仿器官的部分功能。

類器官的起源最早可追溯回1907年，美國北卡羅來納大學的動物學教授H. V. Wilson發表論文，揭示了通過機械分離的海綿細胞可以重新聚集，并自組織成同樣具有正常生命功能的全新海綿。

到了20世紀50年代，其他科學家紛紛利用其他動物細胞展開相同的實驗，表明脊椎動物細胞都擁有自組織能力，由此奠定了日后類器官培育技術不可或缺的重要特征：自組織能力，就好像給細胞上了發條，只要提供合適的培養環境，細胞們各司其職，自組織形成類器官。

而干細胞技術，則是類器官得以蓬勃發展的另一關鍵。上世紀80年代，蘇聯科學家A. J. Friedenstein團隊展開一系列前沿實驗，在骨髓中發現了一種成骨干細胞或骨髓基質干細胞，可通過體內實驗生成多種骨骼組織。到了90年代，美國凱斯西儲大學生物學教授Arnold Caplan將其重命名為間充質干細胞（Mesenchymal Stem Cell， MSC），最終這一稱呼為學界普遍接受。MSC被證實是一種具有自我更新和多向分化能力的多潛能干細胞，可轉化成各種細胞類型，具有廣泛的臨床應用價值。

同樣在80年代，美國威斯康星大學麥迪遜分校的發育生物學家James Thomson教授也長期潛心于這一領域，探索靈長類動物身上干細胞的潛能。直到1998年，他使用捐贈的人類胚胎，構建出世界上首份人類胚胎干細胞系。2007年，他與日本京都大學的山中伸彌團隊合作，成功將人類成體細胞誘導成多能性干細胞（iPSC）。iPSC細胞在體外擁有無限增殖的潛能，不僅能夠表達胚胎干細胞中的干細胞標志物，還具有分化為三個胚層細胞或組織的潛力。

至此萬事俱備，自組織特性與干細胞領域的飛速發展為類器官研究注入全新活力。21世紀最初的10多年迎來百花齊放的成果展示：肝類器官、腸類器官、視網膜、前列腺、肺、腎、乳腺、腦類器官等紛紛成功培育而出，類器官以其迅猛的態勢成為熱點研究。2013年，類器官被《科學》（Science）期刊評為年度十大技術。又10年后，《麻省理工科技評論》在2023年“全球十大突破性技術”預測中，預言隨著研究人員探索如何從頭開始設計復雜組織，在工廠里培育定制器官，工程化器官制造技術將在未來10～15年走向成熟。

在眾多類器官中，腦類器官是尤為濃墨重彩的一章。數百年來，解開人類大腦發育和神經系統疾病的奧秘一直是腦科學和醫學領域的重大挑戰，學界付出了各種努力，不僅建立了各種體內外細胞以及動物模型，還嘗試利用二維方法培養人腦神經元來解析相關疾病發生機制。然而，對于動物模型，由于物種差異，實驗室的模式動物大腦模型無法完全真實模擬人類大腦的復雜性，實驗結果可能并不完全適用于人類大腦。培養皿中生長出來的二維神經元，其空間結構、細胞類型復雜程度、互作以及微環境等，也與三維人腦相差甚遠。

腦類器官恰好彌補了上述缺陷。2008年，日本干細胞生物學家笹井芳樹（Yoshiki Sasai）團隊發現，來源于干細胞自發組織的神經球中可以產生皮層樣結構，包含有皮層祖細胞和功能神經元，這便是首個初級腦類器官模型。2013年，奧地利科學院分子生物技術研究所的Jurgen Knoblich和英國劍橋大學發育生物學家Madeline Lancaster 在《自然》（Nature）發表論文，報告了首個人類多能干細胞衍生的三維腦類器官，團隊利用生物凝膠matrigel來模擬大腦周圍組織，并使用旋轉生物反應器來幫助營養的吸收和氧氣擴散，在這樣持續的三維懸浮培養中添加促進神經發育的生長因子，最終獲得了進一步完善的腦類器官培養物，它包含類似于前腦、脈絡叢、海馬、前額葉等多個獨立又相互依賴的腦區結構。

與真實大腦的差異

實際上，腦類器官只有幾毫米寬，是一團類似于大腦的細胞集群。它作為實驗室培養出來的迷你模型，卻擁有其他大腦研究方式所不具備的優勢。例如，當將電極與腦類器官連接起來時，能觸發神經元之間的信號傳遞，自發模仿真實大腦。

那么，腦類器官就是微縮版的真實大腦嗎？實際情況并非如此，目前的腦類器官并不完全匹配真實大腦。

首先，腦類器官最顯著的缺陷是它們長到幾毫米之后就會停止生長，原因是沒有提供氧氣和營養的血管。不同于自然生物組織，腦類器官的生長依賴于滲透入培養皿內的營養液，長到一定大小后，一旦營養不夠，生長就停止了，并且從中心部位細胞開始死亡，早在長到像真正大腦那樣之前就不幸夭折了。因此，各團隊想方設法，或在腦類器官中生長出血管，或培養血管化類器官并將其與腦類器官融合，或人為在腦類器官中打開通道，讓更多營養液灌注其中，產生更多成熟的神經突觸。

其次，不同于真實大腦，腦類器官缺少來自周圍環境的感知輸入，而感知輸入是大腦回路發育不可或缺的關鍵之一。腦類器官沒有眼睛去看，沒有耳朵去聽，沒有鼻子去辨別氣味，更沒有嘴巴去品嘗味道。孤立于培養皿中的腦類器官，在沒有感知輸入的情況下，無法自主編碼經驗和信息。

不同于真實大腦，腦類器官缺少來自周圍環境的感知輸入，而感知輸入是大腦回路發育不可或缺的關鍵之一。腦類器官沒有眼睛去看，沒有耳朵去聽，沒有鼻子去辨別氣味，更沒有嘴巴去品嘗味道。孤立于培養皿中的腦類器官，在沒有感知輸入的情況下，無法自主編碼經驗和信息。

2020年發表在《自然》期刊上的論文提出了一個相對克制的觀點，表示目前廣泛使用的腦類器官模型尚無法復制真正大腦發育和組織的基本特征，更不用說模擬復雜腦部疾病和正常認知所需的復雜腦回路。研究人員發現其背后的一個原因是，類器官細胞的“身份危機”：腦類器官細胞無法正常分化成獨特的細胞亞型，在類型完全不同的細胞中能夠發現各種基因“大雜燴”，讓發育程序陷入混亂。另一個原因則是實驗室的培養方式導致細胞“壓力山大”：所有腦類器官模型都表達了異常高水平的細胞應激反應基因，導致細胞行為異常，生成異常蛋白，最終導致類器官細胞無法正常發育。

真實大腦的發育過程好比交響樂，各種樂器同時演奏，在指揮的協調下相互配合，演繹出優美和諧的復雜樂章。而腦類器官要達到這樣復雜的程度，類器官科學家們才剛剛邁出了第一步。

腦類器官會產生意識嗎？

盡管腦類器官距離真實大腦還很遙遠，但這不妨礙科學家超前思索一個問題：“培養皿中的類大腦”會最終產生意識嗎？

根據目前的研究形勢，大多數腦類器官科學家都認為腦類器官不會也不能發展出意識形式。

首位培育出腦類器官的 Lancaster認為，目前的腦類器官仍然太原始，無法產生意識，它們缺乏創造復雜腦電圖模式所必需的解剖結構。盡管腦類器官“在沒有輸入和輸出的情況下，其中的神經元可能彼此交流溝通，但這并不一定意味著任何類似人類思想意識的狀態”。在Lancaster與大多數科研人員看來，讓死亡的豬腦“恢復活力”反而比腦類器官更有可能產生意識。

今年6月，加州大學圣芭芭拉分校的神經科學家Kenneth Kosik在《模式》（Patterns）期刊上發表了一篇觀點性文章，提出腦類器官研究最終有可能在實驗室中創造出意識，但根據目前技術甚至未來的技術條件，這種可能性并不存在。

首先，正如前文所述，盡管腦類器官不容忽視的缺陷表明，它們尚不符合意識的任何操作性定義，科學家要克服這些缺陷仍很有困難。現在討論類器官會不會產生意識，仍為時尚早。

其次，對于“什么是意識”這個問題，千百年來哲學家和科學家們都在不斷探索，理論五花八門，至今仍缺乏大家普遍認可的定義。現代科學將意識劃入科學問題的范疇，從神經機制的角度來解釋，可分為四類理論：高階理論（HOT）、全局神經工作空間理論（GNWT）、整合信息理論（IIT）以及再入和預處理理論。這些理論不僅圍繞大腦探討意識問題，還強調了主體身體與環境之間相互作用的重要性，影響著意識產生所要求的各種能力：表征、感官、感知等。而腦類器官最明顯的特征之一，恰恰是它完全脫離身體，無論是運動還是感知，沒有任何軀體經驗歷史。雖然已有實驗表明腦類器官的神經放電活動類似于大腦編碼經驗相關的模式，但仍然存在一個問題：一個能夠編碼經驗但沒有經驗歷史的框架（腦類器官）能否產生意識？沒有內容，意識會存在嗎？

早在2022年，Kosik在Nautilus雜志上發表的長文就提出，腦類器官沒有意識的重要原因就是它們并不擁有核心性質——抽象提取能力。意識需要抽象過程，而這一過程基于我們對感官世界的印象和運動反饋之間的相關性。當我們看到餐桌上的紅色蘋果，就會觸發如下過程：物體反射的光激活了視網膜中的光感受器，向大腦傳送了一個信號；信號中包含著豐富的關于物體顏色、大小和環境等信息。經過世間多年生活經驗，與單詞“紅色”和“蘋果”這兩個概念對應的放電模式已產生，最終我們“意識”到桌上放的是紅蘋果。而腦類器官的神經放電活動卻不與任何現實中的東西相關聯。

當然，也有科學家持肯定意見，英國蘇塞克斯大學認知神經科學家Anil Seth在一次《自然》播客中表示，自己并不排除腦類器官產生意識的可能性，隨著腦類器官的復雜性和與人類大腦相似性的不斷提升，即便結構不完全等同于人腦，它們也完全有可能擁有意識體驗。

盡管持否定觀點的科學家居多，但一些有趣的實驗表明，產生意識的基本要素可能已經逐漸顯現。

在加州大學圣地亞哥分校神經科學家Alysson Muotri的實驗室內，陳列著數百個培養皿——里面漂浮著芝麻大小的腦類器官。他用各種不同尋常的方法來操控腦類器官，其中一項實驗成果引起了廣泛關注。2019年，Moutri團隊在《細胞干細胞》上發表的論文報告創造出能產生協調活動波的腦類器官，類似于早產兒腦中看到的活動腦波。這種全腦協調性活動是大腦有意識的特征之一，因此團隊認為腦類器官基本上模擬了人類大腦初期的發育過程。然而，對于該結果也有質疑，主要在于類似早產兒的腦電波并不意味著可以將腦類器官與嬰兒大腦畫等號。而且嬰兒的腦電波與成人不同，往往呈現出非常雜亂、無規律的波動。

同年，京都大學的坂口秀哉 （Hideya Sakaguchi）團隊在《干細胞報告》期刊上發表報告，成功將皮質球體中單個神經元之間的網絡活動和連接可視化。團隊檢測到了鈣離子活動的動態變化，并發現了能夠自行組織成簇并與附近其他簇形成網絡的細胞之間的綜合活動。同步神經活動的表現，可以作為各種相關大腦功能的基礎，包括記憶。研究發現的另一個重點是體外生長的神經元會自發激發，這是神經元在人腦中生長和建立新連接的方式之一。

◎ 來源|微信公眾號“返樸”