HIF-1α在病原體感染中的作用研究進展

摘 要：缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）是細胞應對缺氧反應的中樞調節(jié)因子，穩(wěn)定的HIF-1α具有多種功能，參與血管生成、代謝調節(jié)、細胞自噬及細胞凋亡等多種生物學過程。HIF-1α的穩(wěn)定性受到多種信號的調節(jié)，包括氧氣水平、病原體感染以及代謝中間體等。近年來，越來越多的研究表明，HIF-1α在感染性疾病中起著重要作用。因此，本文就HIF-1α穩(wěn)定性的調節(jié)機制及其在病毒、細菌等病原體感染和相關疾病發(fā)生發(fā)展中的作用進行討論和總結，旨在為進一步解析HIF-1α在防御多種病原體感染中的作用和其作為靶向治療的潛在靶點等相關研究提供參考。

關鍵詞：HIF-1α；穩(wěn)定性；病原體；感染；作用機制

中圖分類號：S852.4

文獻標志碼：A

文章編號：0366-6964（2024）06-2357-11

收稿日期：2023-07-03

基金項目：國家自然科學基金（32202806）；甘肅省科技重大專項（22ZD6NA001）；中國農(nóng)業(yè)科學院基本科研業(yè)務費（1102311600420532023；1610312022010）；中國農(nóng)業(yè)科學院青年英才培育項目（NKLS2020-119）；中國農(nóng)業(yè)科學院創(chuàng)新工程項目（CAAS-ASTIP-2021-LVRI）

作者簡介：張正洋（2000-），女，遼寧鞍山人，碩士生，主要從事牛分枝桿菌致病機制研究，E-mail：13591587583@163.com

*通信作者：儲岳峰，主要從事動物重要細菌病和人獸共患細菌病研究與防控技術產(chǎn)品開發(fā)，E-mail：chuyuefeng@caas.cn；宋銀娟，主要從事動物結核病致病機制及防控技術研究，E-mail：songyinjuan@caas.cn

Research Progress on the Role of HIF-1α in Pathogen Infections

ZHANGZhengyang¹，SONGYinjuan^1*，CHUYuefeng^1，2，3*

（1.State Key Laboratory for Animal Disease Control and Prevention，College of Veterinary

Medicine，Lanzhou University，Lanzhou Veterinary Research Institute，Chinese Academy of

Agricultural Sciences，Lanzhou730000，China.2.Gansu Province Research Center for Basic

Disciplines of Pathogen Biology，Lanzhou730046，China; 3.Key Laboratory of Ruminant

Disease Prevention and Control（West），Key Laboratory of Veterinary Etiological Biology，

Ministry of Agricultural and Rural Affairs，Lanzhou730046，China）

Abstract：Hypoxia-inducible factor-1α（HIF-1α）is acentral regulatory factor in cellular response to hypoxia.Stable HIF-1α has multiple functions and is involved in various biological processes，including angiogenesis，metabolic regulation，autophagy，and apoptosis.The stability of HIF-1α is regulated by multiple signals，including oxygen levels，pathogen infections，and metabolic intermediates.In recent years，increasing evidence has shown that HIF-1α plays an important role in infectious diseases.Therefore，this article discusses and summarizes the regulatory mechanisms of HIF-1α stability and its role in viral，bacterial，and other pathogen infection，as well as in the development of related diseases，aimingThe aim is to provide references for further study on the role of HIF-1α in defending against various pathogen infections and its potential as atarget for targeted therapy.

Key words：HIF-1α; stability; pathogen; infection; mechanism

*Corresponding authors：CHU Yuefeng，E-mail：chuyuefeng@caas.cn; SONG Yinjuan，E-mail：songyinjuan@caas.cn

缺氧誘導因子1（hypoxia-inducible factor1，HIF-1）是細胞應對缺氧應激反應的中樞調節(jié)因子。在缺氧條件下即氧氣濃度低于1%時，HIF-1α亞基被激活并易位到細胞核，與HIF-1β亞基形成異源二聚體HIF-1^[1]。HIF-1α可結合靶基因調控區(qū)域的缺氧反應元件（hypoxia response elements，HRE）序列，與募集到鄰近位點的轉錄共激活因子結合，誘導下游基因的轉錄^[2-3]。HIF-1α靶向具有不同功能的基因，參與了血管生成、代謝調節(jié)、細胞自噬以及細胞凋亡等多種生物學過程。研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α作為細胞內的關鍵轉錄因子，在感染性和炎癥性疾病中起著重要作用^[4]。在感染過程中，多種刺激物調節(jié)宿主細胞HIF-1α的表達，且在不同的病原體中差異顯著，影響著病原體入侵宿主細胞的進程與致病反應^[5]。本綜述重點關注HIF-1α激活機制及其在病原體感染中的作用的相關文獻，總結并梳理了HIF-1α穩(wěn)定性調節(jié)機制、HIF-1α在病毒和細菌等病原體感染中的作用以及HIF-1α影響宿主細胞先天免疫功能的機制等內容，旨在為進一步解析HIF-1α在防御多種病原體感染中的作用和其作為靶向治療的潛在靶點等相關研究提供參考。

1 缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）

1.1 缺氧誘導因子-1（HIF-1）

1992年，缺氧誘導因子1（hypoxia-inducible factor1，HIF-1）首次作為人肝癌細胞（Hep3B）氧張力水平的關鍵調節(jié)因子被報道^[6]。后來，研究人員認為HIF-1是一種異源二聚體DNA結合蛋白復合物，屬于PER-ARNT-SIM（PAS）家族，與多種生物的晝夜節(jié)律、電壓激活的鉀通道和氫傳感等相關^[7]。HIF-1不僅是細胞缺氧的傳感器，還是細胞生理功能的關鍵調節(jié)因子，其活性與穩(wěn)定性也在宿主抵御病原體感染中起到了至關重要的作用。

1.2 HIF-1α穩(wěn)定性的調節(jié)因素

HIF-1α mRNA的轉錄和翻譯不受細胞中氧水平的影響，不同氧條件下HIF-1α mRNA的轉錄和翻譯在細胞中總體保持不變^[3]。在常氧條件下，HIF-1α亞基的半衰期非常短，細胞不斷合成和降解HIF-1α蛋白質，脯氨酰羥化酶（prolyl hydroxylase domain，PHD）誘導HIF-1α蛋白脯氨酸殘基羥基化，乙酰轉移酶-1（arrest defective-1，ARD-1）誘導HIF-1α賴氨酸殘基乙酰化，被修飾后的HIF-1α被腫瘤抑制蛋白Von Hippel-Lindau（VHL）識別并被迅速降解^[1，8]。而在缺氧條件下，PHD的活性顯著降低，HIF-1α蛋白變得穩(wěn)定，隨后移動到細胞核與HIF-1β亞基形成二聚體，在細胞核內，HIF-1二聚體與靶基因調控區(qū)域上的HRE結合，募集其他轉錄因子（如P-CREB和P-STAT3），啟動并誘導相關基因的轉錄，進而引發(fā)組織細胞的一系列耐氧適應性反應，具體表現(xiàn)在血管生成增加、紅細胞生成增加、細胞凋亡減少等^[1]。

除了受氧氣濃度的調節(jié)，HIF-1α的穩(wěn)定性也受到細胞代謝中間體的調節(jié)。α-酮戊二酸、琥珀酸和延胡索酸是三羧酸循環(huán)的關鍵中間體。細胞饑餓狀態(tài)下，α-酮戊二酸的缺乏可促進HIF-1α穩(wěn)定，琥珀酸和延胡索酸可通過直接抑制PHD穩(wěn)定HIF-1α蛋白^[9]。此外，一氧化氮（NO）能夠通過S-亞硝基化直接穩(wěn)定HIF-1α，也能夠通過抑制PHD間接穩(wěn)定HIF-1α^[10]。ROS是細胞內氧代謝的天然副產(chǎn)物，NF-κB是HIF-1激活中重要的轉錄因子，ROS參與了細胞中NF-κB的激活，進而增加了HIF-1α的穩(wěn)定性^[11]。

病原體感染也能直接調節(jié)HIF-1α的活性。革蘭陰性細菌細胞壁的脂多糖可引起巨噬細胞中HIF-1α的上調，腸道沙門菌可通過其鐵載體影響PHD的活性，激活宿主細胞HIF-1α的表達并抑制HIF-1α的降解^[12-13]。牛痘病毒C16蛋白與宿主細胞內PHD-2結合，從而抑制HIF-1α的降解^[14]。上述研究表明，一些病毒和細菌在感染宿主細胞后可通過各種機制調控HIF-1α的穩(wěn)定性。HIF-1α對于免疫細胞的殺菌能力和控制病原體在宿主中的傳播至關重要。

綜上所述，HIF-1α的穩(wěn)定性受到氧氣濃度、細胞代謝中間體以及病原體相關毒力因子的調節(jié)（圖1）。

2 HIF-1α在病原體感染中作用

近年來，越來越多的研究表明，HIF-1α在細菌、細胞在常氧條件下，脯氨酰羥基化及賴氨酸殘基乙酰化HIF-1α被VHL識別并迅速降解；在缺氧條件或病原微生物及代謝中間產(chǎn)物刺激下，HIF-1α蛋白穩(wěn)定并移動到細胞核與HIF-1β亞基形成二聚體，進而與HRE結合調節(jié)下游多種基因的轉錄病毒、真菌和原生動物感染宿主細胞時其蛋白水平的穩(wěn)定性增加是一種普遍現(xiàn)象，這表明HIF-1α可能在感染性疾病中起著重要的作用。本小節(jié)將對HIF-1α在不同病原體感染中的作用相關研究進行總結梳理。

2.1 HIF-1α在病毒感染中的作用

已有多篇研究報道病毒可通過增加HIF-1α在感染細胞中的穩(wěn)定性進而調控多種免疫相關基因的轉錄，從而有利于病毒的復制和傳播。然而，也有研究證據(jù)表明，HIF-1α有利于宿主細胞抵御病毒的感染。這表明HIF-1α可能在不同病毒感染中起著不同的作用。

一些病毒能夠利用HIF-1α的穩(wěn)定來幫助自身基因組復制。登革熱病毒（Dengue virus，DENV）是熱帶和亞熱帶地區(qū)由伊蚊傳播的一種黃病毒，會引起類似流感的癥狀。在缺氧條件下，HIF-1α/2α和絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT促進了DENV的基因組復制^[15]。人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）通過誘導CD4⁺T淋巴細胞死亡而引起獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）。HIV病毒蛋白R通過激活細胞氧化應激促進HIF-1α表達，誘導HIF-1α蛋白積累，從而刺激病毒基因轉錄^[16]。HIV病毒復制周期中產(chǎn)生的胞質雙鏈DNA誘導線粒體ROS依賴性HIF-1α穩(wěn)定，從而增強病毒復制^[17]。

病毒性肝炎是人類常見的傳染病之一，通過引起急性或慢性肝病，嚴重威脅人類身體健康。乙型肝炎病毒的X蛋白（hepatitis Bvirus Xprotein，HBx）通過抑制pVHL與HIF-1α的結合，阻止了HIF-1α的降解。HBx通過HIF-1α激活多耐藥1基因轉運蛋白（MDR1）基因的轉錄激活來增加MDR1轉運蛋白活性，這是宿主細胞從化療反應癌細胞到化療耐藥癌細胞轉變的因素之一^[18]。丙型肝炎病毒（hepatitis Cvirus，HCV）感染增加磷脂酶（ATX）的表達，抑制ATX-溶血磷脂酸（LPA）信號傳導減少了HCV復制。而LPA激活磷酸肌醇-3-激酶能夠穩(wěn)定宿主細胞中HIF-1α，抑制HIF信號通路阻斷了LPA的前病毒活性，影響了HCV的感染進程^[19]。嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）會導致嚴重的呼吸道疾病，SARS-CoV-2的ORF3a蛋白通過誘導線粒體損傷和ROS產(chǎn)生促進HIF-1α表達，加劇病毒感染和炎癥反應^[20]。HIF-1α的特異性抑制劑BAY87-2243可有效抑制Hela細胞中的SARS-CoV-2復制、降低細胞炎癥因子的表達、減弱細胞損傷^[20]。

然而，最近Zhao等^[21]研究表明，肺上皮細胞中HIF-1α的缺乏會促進甲型流感病毒（IAV）復制。IAV是一種人獸共患病原體，每年導致全球數(shù)千人因呼吸道疾病死亡。IAV H1N1感染人肺腺癌上皮細胞后在常氧條件下穩(wěn)定HIF-1α，但不增加HIF-1α mRNA的轉錄^[22]。

綜上所述，大多數(shù)病毒感染會誘導宿主細胞中HIF-1α穩(wěn)定，從而利于自身的復制，加劇疾病的進程。

2.2 HIF-1α在細菌感染中的作用

人們最早在鏈球菌感染小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了HIF-1α在抗菌免疫中的發(fā)揮著重要作用。HIF-1α缺陷的巨噬細胞缺乏清除B群和A群鏈球菌（group AStreptococcus，GAS）的能力。在軟組織感染模型中，巨噬細胞和中性粒細胞中HIF-1α缺陷的小鼠更容易感染GAS^[23-24]。流產(chǎn)布魯氏菌（Brucella abortus，B.abortus）是一種革蘭陰性的細胞內寄生菌，能在人和多種動物中引起急性和急慢性感染，被感染的人和動物表現(xiàn)為流產(chǎn)及不孕不育等癥狀。HIF-1α沉默的宿主細胞有利于布魯氏菌的胞內存活，缺乏hif-1a的小鼠更容易感染布魯氏菌^[25-26]。

HIF-1α對宿主抵御細菌感染的重要性在結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）感染中得到了充分體現(xiàn)。結核分枝桿菌是人類結核病的主要病原菌。在結核分枝桿菌感染期間，HIF-1α是IFN-γ依賴性免疫的關鍵介質，髓系hif-1a缺陷小鼠對疾病非常敏感，死于感染的時間遠早于野生型小鼠^[27-28]。HIF-1α缺陷巨噬細胞表現(xiàn)出IFN-γ依賴性誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、多種細胞因子和趨化因子、脂滴和類二十烷所需基因以及誘導有氧糖酵解所需基因的表達減少^[29]。HIF-1α也能夠驅動巨噬細胞NO的產(chǎn)生，以減少過度炎癥，并調節(jié)細胞固有的抗菌效應^[28]。研究發(fā)現(xiàn)，NO通過抑制IL-1β的轉錄和抑制炎癥小體對IL-1β的加工來抑制炎癥細胞因子的產(chǎn)生，有助于宿主細胞對結核分枝桿菌的控制^[30-31]。土拉菌（Francisella tularensis，F(xiàn)tt）引起的土拉菌病（兔熱病）是一種由扁虱或蒼蠅傳播的嚙齒動物的急性傳染病。Ftt通過損害HIF-1α的穩(wěn)定，從而促進自身在巨噬細胞內生長^[32]。

這些研究揭示了HIF-1α在調控抗菌感染中的關鍵作用。HIF-1α在受感染的宿主細胞內穩(wěn)定存在，并通過不同機制控制感染，在巨噬細胞控制胞內病原體感染中起到了積極的作用。

2.3 HIF-1α在真菌感染中的作用

HIF-1α支持宿主抵御真菌的感染。煙曲霉（Aspergillus fumigatus）主要存在于谷物、污染的食品、土壤和霉腐物中，是引起人和動物曲霉病的重要病原菌^[33]。髓系hif-1a缺陷的小鼠更容易感染煙曲霉。煙曲霉感染早期，髓系hif-1a缺陷的小鼠因趨化因子CXCL1的產(chǎn)生減少及感染部位中性粒細胞凋亡的增加，表現(xiàn)出中性粒細胞募集缺陷^[34]。莢膜組織胞漿菌（Histoplasma Capsulatum）是一種二型態(tài)真菌，主要感染肺部。HIF-1α在莢膜組織胞漿菌感染的巨噬細胞中穩(wěn)定存在，HIF-1α通過阻止組織莢膜組織胞漿菌感染期間IL-10的過量產(chǎn)生來控制莢膜組織胞漿菌的感染進程，而髓系hif-1a缺陷小鼠在莢膜組織胞漿菌感染期間表現(xiàn)出真菌負荷升高^[35]。HIF-1α參與白色念珠菌感染引發(fā)的先天免疫反應。在抗生素處理的小鼠腸道中，腸道共生細菌擬桿菌（Bacteroides thetaiotamicron）誘導小鼠結腸細胞中HIF-1α穩(wěn)定性增強，HIF-1α通過促進相關抗菌肽（CAMP）的產(chǎn)生干擾白色念珠菌的定殖，有效抵御了白色念珠菌對小鼠腸道的侵襲^[36]。

上述研究表明，HIF-1α通過不同作用機制，在宿主細胞控制真菌感染中起到了重要的作用，也為抗真菌治療提供了潛在靶點。

3 HIF-1α影響宿主細胞先天免疫功能

先天免疫是機體對外來病原體的非特異性防御機制，是細胞在出生時就具備的抵抗病原體入侵的能力，主要通過細胞表面的受體識別和分子信號通路來保護機體免受病原體的侵害。現(xiàn)有研究表明，HIF-1α可調控宿主細胞代謝重編程、抗菌肽活性、NO的產(chǎn)生、炎性因子的分泌、細胞自噬以及凋亡過程（圖2）。

3.1 HIF-1α調控宿主細胞代謝重編程

在病原體入侵宿主細胞后，HIF-1α的穩(wěn)定參與了宿主細胞的代謝重塑。巨噬細胞通過下調氧化磷酸化和增加糖酵解通量來改變其代謝，以維持ATP的產(chǎn)生，這種代謝過程被稱為有氧糖酵解。HIF-1α與HIF-1β組合成的異源二聚體HIF-1結合到HRE序列，介導葡萄糖攝取轉運蛋白1（glucose transporter1，GLUT1）和糖酵解途徑關鍵酶如己糖激酶（hexokinase，HK）、磷酸果糖激酶（phosphofructokinase，PFK）以及丙酮酸激酶（pyruvate kinase，PK）等基因的轉錄，將宿主細胞代謝轉變?yōu)轭愃颇[瘤細胞中的以有氧糖酵解為主的Warburg效應^[37]。

HIF-1α對宿主細胞代謝的重編程有利于抵御胞內菌的感染。布魯氏菌（Brucella）是一種革蘭陰性菌，HIF-1α依賴于STING誘導布魯氏桿菌感染的巨噬細胞代謝模式改變，進而誘導了NO的產(chǎn)生、炎性小體活化以及IL-1β釋放，布魯氏桿菌復制受到影響^[26]。肌醇需求酶1α（inositol-requiring enzyme1α，IRE1α）是一種內質網(wǎng)應激響應（UPR）傳感器蛋白，主要參與調節(jié)細胞內的蛋白質折疊和解折疊平衡。在布魯氏菌感染期間，IRE1α誘導線粒體ROS的產(chǎn)生和HIF-1α的穩(wěn)定，在宿主細胞從以氧化磷酸化為主到糖酵解代謝增強的轉變中起到了至關重要的作用^[38]。在結核分枝桿菌感染期間，HIF-1α調節(jié)宿主巨噬細胞代謝重編程，加強了IFN-γ介導的巨噬細胞向M1型的極化，人們通常認為M1巨噬細胞具有抗菌促炎作用^[39]。同時巨噬細胞中三羧酸循環(huán)受阻，琥珀酸積累增加導致脯氨酰羥化酶活性受損，穩(wěn)定的HIF-1α蛋白使促炎細胞因子IL-1β增加，限制了巨噬細胞中結核分枝桿菌的存活^[40]。而在與高濃度葡萄糖或甲基乙二醛（MGO）孵育的小鼠骨髓源巨噬細胞中，胞內結核分枝桿菌水平升高，HIF-1α調節(jié)的代謝和炎癥基因表達降低^[41]。研究表明，hif-1a基因缺陷型小鼠肝控制單核細胞增生李斯特菌感染的能力受損，這一發(fā)現(xiàn)與感染小鼠巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α減少和誘導糖酵解通量減少有關^[23]。上述研究表明，這種由HIF-1α介導的代謝重編程有助于宿主控制胞內菌的感染。

HIF-1α對宿主細胞代謝的調節(jié)為病毒提供了有利的生存條件。人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）致癌蛋白E6是宮頸癌的重要致癌因子，HPV16E6通過與HIF-1α形成復合物，減弱了VHL和HIF-1α的結合，并以劑量依賴性方式增加了宿主細胞HIF-1α的內源性水平，從而減少了VHL介導的HIF-1α泛素化和降解，腫瘤細胞也因此迅速獲得大量能量來快速增殖^[42]。牛痘病毒W(wǎng)R蛋白C16誘導HIF-1α的穩(wěn)定，調節(jié)宿主細胞的代謝重編程以增加病毒復制期間使用的代謝前體的合成^[43]。HIV病毒蛋白R可以通過誘導ROS的產(chǎn)生來激活HIF-1α，宿主巨噬細胞代謝改變后，HIV的復制增強^[44]。甲型H1N1流感病毒感染使肺泡上皮細胞中HIF-1α穩(wěn)定存在，調節(jié)了H1N1感染的小鼠肺組織中代謝水平^[45]。DENV感染的宿主細胞中HIF-1α蛋白質水平穩(wěn)定，進而促進厭氧糖酵解增加，增強了DENV基因組復制^[15]。

HIF-1α對宿主細胞代謝的調節(jié)能夠幫助寄生蟲在宿主細胞內存活。弓形蟲以HIF-1α依賴性方式重新編程宿主細胞的代謝來創(chuàng)造有利于寄生蟲在生理條件下復制的環(huán)境^[46]。利什曼原蟲寄生蟲感染增加了宿主細胞hif-1a轉錄，影響宿主PHD活性以穩(wěn)定HIF-1α蛋白質水平。宿主細胞內代謝的改變可能對脂滴（lipid droplet，LD）的積累有利。LD誘導巨噬細胞中纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor1，PAI-1）水平上調，細胞凋亡受阻，利什曼原蟲寄生蟲因此能夠在宿主巨噬細胞內存活^[47]。

綜上所述，HIF-1α通過調節(jié)宿主細胞代謝重編程可能在不同病原體的感染中扮演著不同的作用，現(xiàn)有研究表明HIF-1α的穩(wěn)定有利于宿主抵御胞內菌的感染，但不利于宿主控制病毒和寄生蟲的感染。

3.2 HIF-1α調節(jié)宿主抗菌防御相關因子的產(chǎn)生

顆粒蛋白酶與cathelicidin抗菌肽家族是哺乳動物先天免疫防御的重要組成部分。中性粒細胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶G能夠與吞噬體融合并形成吞噬溶酶體，直接起到殺菌作用，也能從其無活性前體形式激活陽離子抗菌肽^[48]。HIF-1α缺失的中性粒細胞中組織蛋白酶G與cathelicidin的活性成熟體顯著減少，影響了吞噬細胞的殺菌能力^[24]。HIF-1α是結腸上皮細胞中組成型β-防御素產(chǎn)生的關鍵調節(jié)因子，角質形成細胞中iNOS、β-防御素和抗菌肽的表達也依賴于HIF-1α的穩(wěn)定，利用HIF-1α的藥理學穩(wěn)定劑AKB-4924處理尿路上皮細胞被證明可以增加尿路上皮細胞對尿路致病性大腸桿菌（UPEC）感染的控制能力，減少細胞死亡^[49-50]。

HIF-1α的穩(wěn)定性增加可影響宿主細胞NO的產(chǎn)生。NO是細胞抵御細菌感染的關鍵小分子物質，宿主巨噬細胞暴露于GAS使一氧化氮合酶mRNA的產(chǎn)生增加了約250倍，NO大量產(chǎn)生。此外，HIF-1依賴性NO的產(chǎn)生是腫瘤壞死因子（TNF-α）的分泌所必需的，TNF-α的分泌可增強巨噬細胞的活性和殺傷功能，更有利于宿主細胞抵御細菌的感染^[24]。結核分枝桿菌感染期間HIF-1α的穩(wěn)定需要NO，從而建立巨噬細胞激活的正反饋回路，也有研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α穩(wěn)定劑增強了宿主對分枝桿菌感染的控制能力^[28，51-52]。

LPS誘導的HIF-1α基因缺陷小鼠膿毒癥模型的存活率較正常小鼠高。HIF-1α基因缺陷小鼠受到LPS刺激后，其血清中促炎細胞因子TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-12水平明顯下調，抑制HIF-1α的活性有效阻止了LPS誘導的膿毒癥的疾病進程^[53]。阿米巴病是由阿米巴原蟲引起的一種疾病，病原體通過口腔、鼻腔、消化道等途徑進入人體，引起腸道感染或肝膿腫等嚴重并發(fā)癥。阿米巴原蟲的感染增加了宿主肝細胞HIF-1α水平，同時肝Th17和Treg細胞的比例升高。在雄性小鼠中，Th17細胞可以通過IL-6被肝HIF-1α調節(jié)，參與了膿腫的發(fā)展進程^[54]。

總之，HIF-1α參與調節(jié)宿主細胞抗菌肽、NO的產(chǎn)生以及促炎細胞因子的釋放等免疫防御策略。HIF-1α的穩(wěn)定性增加可增強宿主對細菌感染的控制能力，而其活性的抑制則可以有效阻止炎癥性疾病的進展。因此，對HIF-1α的穩(wěn)定性調節(jié)是有潛力的感染性疾病治療靶點。

3.3 HIF-1α調節(jié)宿主細胞自噬

自噬是一種細胞內在分解代謝的自我保護機制，宿主細胞通過自噬分解代謝去除細胞質、細胞器有缺陷的結構，自噬也能夠在營養(yǎng)匱乏條件下為細胞能量代謝提供原料，參與宿主細胞內由病原體觸發(fā)的先天免疫反應^[55]。HIF-1α能夠驅動多種細胞的自噬基因的表達，有研究表明，宿主細胞自噬的調節(jié)以HIF-1α依賴性方式調控進行^[56-57]。

腸侵襲性大腸埃希桿菌（Enteroinvasive Escherichia coli，EIEC）和鼠傷寒沙門菌（Salmonella typhimurium，STY）感染的腸上皮細胞中，HIF-1α蛋白質水平處于穩(wěn)定狀態(tài)。而腸上皮細胞中HIF-1α的缺失會損害異源自噬并加劇細菌傳播，進而促進胃腸道炎癥性疾病^[58-59]。IAV感染的肺上皮細胞中HIF-1α的缺乏增強了AMPK α-ULK1信號通路介導的自噬，最終促進IAV復制，從而引發(fā)肺部炎癥并誘發(fā)急性肺損傷^[21]。在小鼠莢膜組織胞漿菌感染模型中，研究人員觀察到自噬相關蛋白LC3-II募集到吞噬體，而增強HIF-1α的穩(wěn)定性減少了吞噬體的修飾。HIF-1α的穩(wěn)定性增強通過阻斷病原體激發(fā)宿主細胞自噬的能力，限制了莢膜組織胞漿菌的胞內存活能力^[60]。大腸桿菌感染的RAW264.7細胞中HIF-1α蛋白質穩(wěn)定，其下游轉錄因子BNIP3轉錄水平上調；BNIP3是一種定位于線粒體外膜的多功能蛋白，它通過調節(jié)線粒體膜的通透性來促進線粒體自噬的發(fā)生。在高鈉離子環(huán)境中，RAW264.7細胞可以通過調節(jié)HIF-1α促進自噬，進而促進宿主細胞的抗菌活性^[61]。

HIF-1α在細胞內的自噬調節(jié)中發(fā)揮著重要作用，其穩(wěn)定性增加影響了細菌傳播、病毒復制以及真菌的胞內存活的能力，對于宿主抵御病原體感染及控制感染性疾病進程具有重要意義。

3.4 HIF-1α與細胞凋亡

細胞凋亡是人類細胞在面對環(huán)境變化時的主要反應之一。病原體抑制宿主細胞凋亡是一種重要的免疫逃逸機制，HIF-1α能夠通過增加腫瘤抑制基因p53產(chǎn)物的穩(wěn)定性以及促凋亡蛋白BNIP3的過表達誘導細胞凋亡^[62-64]。

HIF-1α也能夠調控細胞中抗凋亡基因的表達^[65]。人類嗜T淋巴細胞病毒1型（human T-lymphotropic virus1，HTLV-1）是成人T細胞白血病（adult T-cell leukemia，ATL）的病原體，其病毒蛋白Tax通過增強HIF-1α蛋白表達來抑制Bid和Bim表達，賦予了HTLV-1感染的T細胞凋亡抗性^[66]。自然殺傷細胞（natural killer，NK）對于早期預防病毒感染至關重要。在鼠巨細胞病毒（mouse cytomegalovirus，MCMV）感染期間，NK細胞需要HIF-1α調節(jié)代謝功能來抑制促凋亡蛋白Bim的表達，從而維持細胞數(shù)量來實現(xiàn)最理想的抵御病毒反應^[67]。Mcl-1是抗凋亡Bcl-2家族成員，在細胞的存活和穩(wěn)態(tài)中起關鍵作用，也是沙眼衣原體感染細胞中細胞凋亡抗性的關鍵調節(jié)因子^[68-69]。利用siRNA干擾HIF-1α后導致細胞內Mcl-1急劇減少，增加了細胞凋亡^[70]。

綜上所述，HIF-1α通過增加腫瘤抑制基因p53產(chǎn)物的穩(wěn)定性、促凋亡蛋白BNIP3的過表達以及調控抗凋亡基因的表達來誘導細胞凋亡。此外，HIF-1α還參與調控病毒與沙眼衣原體感染時細胞的凋亡抗性。這些研究為進一步探索病原體免疫逃逸機制提供了重要的理論依據(jù)。

4 小結與展望

HIF-1α是人和動物髓系細胞代謝、存活和功能的重要調節(jié)因子。HIF-1α在病原體與宿主細胞相互作用中起著關鍵的調控作用。HIF-1α在常氧條件下半衰期不足五分鐘，而病原體特異性抗原的刺激使HIF-1α蛋白質水平穩(wěn)定。HIF-1α調節(jié)細胞內數(shù)百個基因的轉錄以響應細胞變化^[71]。病原體感染的細胞中HIF-1α的穩(wěn)定性與宿主抗感染能力和病原體致病能力相關聯(lián)。HIF-1α的變化影響了宿主細胞代謝，進而影響了細胞內代謝中間體的含量，為病原體的生長繁殖提供營養(yǎng)物質。HIF-1α可促進血管生成，影響感染性疾病的病程進展。宿主細胞HIF-1α蛋白質水平的穩(wěn)定也影響自噬與凋亡的發(fā)生。此外，宿主細胞HIF-1α基因的缺失可減少抗菌肽與炎性細胞因子的分泌，從而損害宿主細胞抵御病原體感染的能力。

HIF-1α是一個有潛力的藥理學靶點，人們致力于開發(fā)HIF-1α抑制劑類藥物以應用在癌癥化療中^[72]。也有研究人員通過慢病毒介導RNA靶向干擾HIF-1α來減少缺氧條件下肝腫瘤細胞的遷移和侵襲^[73]。近年來，研究人員開始將目光放在PHD抑制劑上。PHD抑制劑也可作為HIF-1α的藥理學激活劑，在結腸炎化學模型中表現(xiàn)出抗炎作用^[74]。現(xiàn)如今，HIF-1α越來越多地作為對抗細菌、病毒和寄生蟲感染的潛在靶標被研究，特別是耐多藥細菌感染。強心苷通常用于心臟病患者，其抑制HIF-1α蛋白表達的機制亦可以用于抗病毒功能，并處于臨床試驗中。mTOR受體抑制劑雷帕霉素能夠降低HIF-1α蛋白水平和mRNA累積，也被應用于中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）感染的臨床試驗中。此外，HIF-1α和NF-κB之間的相互作用也影響著宿主免疫應答的各個方面，靶向HIF-NF-κB通路有望為各種微生物感染的治療干預帶來希望^[75]。

綜上所述，雖然目前對于HIF-1α作為對抗病原體感染的潛在靶標已有較多相關研究，但HIF-1α作為感染性疾病有吸引力的治療靶點仍有很大的探索空間，其活性調節(jié)化合物的開發(fā)將為感染性疾病治療提供新思路。

參考文獻（References）：

[1]LEE JW，BAE SH，JEONG JW，et al.Hypoxia-inducible factor（HIF-1）α：its protein stability and biological functions[J].Exp Mol Med，2004，36（1）：1-12.

[2]WEIDEMANN A，JOHNSON RS.Biology of HIF-1α[J].Cell Death Differ，2008，15（4）：621-627.

[3]KE QD，COSTA M.Hypoxia-inducible factor-1（HIF-1）[J].Mol Pharmacol，2006，70（5）：1469-1480.

[4]WERTH N，BEERLAGE C，ROSENBERGER C，et al.Activation of hypoxia inducible factor1is ageneral phenomenon in infections with human pathogens[J].PLoS One，2010，5（7）：e11576.

[5]SEMENZA GL.HIF-1and mechanisms of hypoxia sensing[J].Curr Opin Cell Biol，2001，13（2）：167-171.

[6]SEMENZA GL，WANG GL.A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at asite required for transcriptional activation[J].Mol Cell Biol，1992，12（12）：5447-5454.

[7]PONTING CP，ARAVIND L.PAS：a multifunctional domain family comes to light[J].Curr Biol，1997，7（11）：R674-R677.

[8]YU F，WHITE SB，ZHAO Q，et al.HIF-1α binding to VHL is regulated by stimulus-sensitive proline hydroxylation[J].Proc Natl Acad Sci US A，2001，98（17）：9630-9635.

[9]KOIVUNEN P，HIRSIL?M，REMES AM，et al.Inhibition of hypoxia-inducible factor（HIF）hydroxylases by citric acid cycle intermediates：possible links between cell metabolism and stabilization of HIF[J].J Biol Chem，2007，282（7）：4524-4532.

[10]LI F，SONVEAUX P，RABBANI ZN，et al.Regulation of HIF-1α stability through S-nitrosylation[J].Mol Cell，2007，26（1）：63-74.

[11]KORBECKI J，SIMI?SKA D，GSSOWSKA-DOBROWOLSKA M，et al.Chronic and cycling hypoxia：drivers of cancer chronic inflammation through HIF-1and NF-κB activation：a review of the molecular mechanisms[J].Int JMol Sci，2021，22（19）：10701.

[12]ZAREMBER KA，MALECH HL.HIF-1α：a master regulator of innate host defenses？[J].J Clin Invest，2005，115（7）：1702-1704.

[13]HARTMANN H，ELTZSCHIG HK，WURZ H，et al.Hypoxia-independent activation of HIF-1by enterobacteriaceae and their siderophores[J].Gastroenterology，2008，134（3）：756-767.e6.

[14]MAZZON M，PETERS NE，LOENARZ C，et al.A mechanism for induction of ahypoxic response by vaccinia virus[J].Proc Natl Acad Sci US A，2013，110（30）：12444-12449.

[15]FRAKOLAKI E，KAIMOU P，MORAITI M，et al.The role of tissue oxygen tension in dengue virus replication[J].Cells，2018，7（12）：241.

[16]DESHMANE SL，AMINI S，SEN S，et al.Regulation of the HIV-1promoter by HIF-1α and Vpr proteins[J].Virol J，2011，8：477.

[17]DUETTE G，PEREYRA GERBER P，RUBIONE J，et al.Induction of HIF-1α by HIV-1infection in CD4⁺T cells promotes viral replication and drives extracellular vesicle-mediated inflammation[J].mBio，2018，9（5）：e00757-18.

[18]HAN HK，HAN CY，CHEON EP，et al.Role of hypoxia-inducible factor-α in hepatitis-B-virus Xprotein-mediated MDR1activation[J].Biochem Biophys Res Commun，2007，357（2）：567-573.

[19]FARQUHAR MJ，HUMPHREYS IS，RUDGE SA，et al.Autotaxin-lysophosphatidic acid receptor signalling regulates hepatitis Cvirus replication[J].J Hepatol，2017，66（5）：919-929.

[20]TIAN MF，LIU WY，LI X，et al.HIF-1α promotes SARS-CoV-2infection and aggravates inflammatory responses to COVID-19[J].Signal Transduct Target Ther，2021，6（1）：308.

[21]ZHAO CQ，CHEN J，CHENG LP，et al.Deficiency of HIF-1α enhances influenza Avirus replication by promoting autophagy in alveolar type II epithelial cells[J].Emerg Microbes Infect，2020，9（1）：691-706.

[22]REN LH，ZHANG WJ，HAN P，et al.Influenza Avirus（H1N1）triggers ahypoxic response by stabilizing hypoxia-inducible factor-1α via inhibition of proteasome[J].Virology，2019，530：51-58.

[23]CRAMER T，YAMANISHI Y，CLAUSEN BE，et al.HIF-1α is essential for myeloid cell-mediated inflammation[J].Cell，2003，112（5）：645-657.

[24]PEYSSONNAUX C，DATTA V，CRAMER T，et al.HIF-1α expression regulates the bactericidal capacity of phagocytes[J].J Clin Invest，2005，115（7）：1806-1815.

[25]HUY TX N，NGUYEN TT，REYES AW B，et al.Cobalt（Ⅱ）chloride regulates the invasion and survival of Brucella abortus544in RAW264.7Cells and B6Mice[J].Pathogens，2022，11（5）：596.

[26]GOMES MT R，GUIMARāES ES，MARINHO FV，et al.STING regulates metabolic reprogramming in macrophages via HIF-1α during Brucella infection[J].PLoS Pathog，2021，17（5）：e1009597.

[27]BRAVERMAN J，SOGI KM，BENJAMIN D，et al.HIF-1α is an essential mediator of IFN-γ-dependent immunity to Mycobacterium tuberculosis[J].J Immunol，2016，197（4）：1287-1297.

[28]BRAVERMAN J，STANLEY SA.Nitric oxide modulates macrophage responses to Mycobacterium tuberculosis infection through activation of HIF-1α and repression of NF-κB[J].J Immunol，2017，199（5）：1805-1816.

[29]KNIGHT M，BRAVERMAN J，ASFAHA K，et al.Lipid droplet formation in Mycobacterium tuberculosis infected macrophages requires IFN-γ/HIF-1α signaling and supports host defense[J].PLoS Pathog，2018，14（1）：e1006874.

[30]MISHRA BB，LOVEWELL RR，OLIVE AJ，et al.Nitric oxide prevents apathogen-permissive granulocytic inflammation during tuberculosis[J].Nat Microbiol.，2017，2：17072.

[31]MISHRA BB，RATHINAM VA K，MARTENS GW，et al.Nitric oxide controls the immunopathology of tuberculosis by inhibiting NLRP3inflammasome-dependent processing of IL-1β[J].Nat Immunol，2013，14（1）：52-60.

[32]WYATT EV，DIAZ K，GRIFFIN AJ，et al.Metabolic reprogramming of host cells by virulent Francisella tularensis for optimal replication and modulation of inflammation[J].J Immunol，2016，196（10）：4227-4236.

[33]LATGéJ P，CHAMILOS G.Aspergillus fumigatus and aspergillosis in2019[J].Clin Microbiol Rev，2019，33（1）：e00140-18.

[34]SHEPARDSON KM，JHINGRAN A，CAFFREY A，et al.Myeloid derived hypoxia inducible factor1-alpha is required for protection against pulmonary Aspergillus fumigatus infection[J].PLoS Pathog，2014，10（9）：e1004378.

[35]FECHER RA，HORWATH MC，F(xiàn)RIEDRICH D，et al.Inverse correlation between IL-10and HIF-1α in macrophages infected with Histoplasma capsulatum[J].J Immunol，2016，197（2）：565-579.

[36]FAN D，COUGHLIN LA，NEUBAUER MM，et al.Activation of HIF-1α and LL-37by commensal bacteria inhibits Candida albicans colonization[J].Nat Med，2015，21（7）：808-814.

[37]SHI LB，JIANG QK，BUSHKIN Y，et al.Biphasic dynamics of macrophage immunometabolism during Mycobacterium tuberculosis infection[J].mBio，2019，10（2）：e02550-18.

[38]GUIMARāES ES，GOMES MT R，SANCHES RC O，et al.The endoplasmic reticulum stress sensor IRE1α modulates macrophage metabolic function during Brucella abortus infection[J].Front Immunol，2022，13：1063221.

[39]GE G，JIANG HQ，XIONG JS，et al.Progress of the art of macrophage polarization and different subtypes in mycobacterial infection[J].Front Immunol，2021，12：752657.

[40]GLEESON LE，SHEEDY FJ，PALSSON-MCDERMOTT EM，et al.Cutting edge：Mycobacterium tuberculosis induces aerobic glycolysis in human alveolar macrophages that is required for control of intracellular bacillary replication[J].J Immunol，2016，196（6）：2444-2449.

[41]BOWLIN A，ROYS H，WANJALA H，et al.Hypoxia-inducible factor signaling in macrophages promotes lymphangiogenesis in Leishmania major infection[J].Infect Immun，2021，89（8）：e0012421.

[42]GUO Y，MENG XK，MA JM，et al.Human papillomavirus16E6contributes HIF-1α induced Warburg effect by attenuating the VHL-HIF-1α interaction[J].Int JMol Sci，2014，15（5）：7974-7986.

[43]MAZZON M，CASTRO C，ROBERTS LD，et al.A role for vaccinia virus protein C16in reprogramming cellular energy metabolism[J].J Gen Virol，2015，96（2）：395-407.

[44]BARRERO CA，DATTA PK，SEN S，et al.HIV-1Vpr modulates macrophage metabolic pathways：a SILAC-based quantitative analysis[J].PLoS One，2013，8（7）：e68376.

[45]REN LH，ZHANG WJ，ZHANG J，et al.Influenza avirus（H1N1）infection induces glycolysis to facilitate viral replication[J].Virol Sin，2021，36（6）：1532-1542.

[46]MENENDEZ MT，TEYGONG C，WADE K，et al.siRNA screening identifies the host hexokinase2（HK2）gene as an important hypoxia-inducible transcription factor1（HIF-1）target gene in Toxoplasma gondii-infected cells[J].mBio，2015，6（3）：e00462.

[47]SINGH AK，MUKHOPADHYAY C，BISWAS S，et al.Intracellular pathogen Leishmania donovani activates hypoxia inducible factor-1by dual mechanism for survival advantage within macrophage[J].PLoS One，2012，7（6）：e38489.

[48]COLE AM，SHI JS，CECCARELLI A，et al.Inhibition of neutrophil elastase prevents cathelicidin activation and impairs clearance of bacteria from wounds[J].Blood，2001，97（1）：297-304.

[49]KELLY CJ，GLOVER LE，CAMPBELL EL，et al.Fundamental role for HIF-1α in constitutive expression of human βdefensin-1[J].Mucosal Immunol，2013，6（6）：1110-1118.

[50]LIN AE，BEASLEY FC，OLSON J，et al.Role of hypoxia inducible factor-1α（HIF-1α）in innate defense against uropathogenic Escherichia coli infection[J].PLoS Pathog，2015，11（4）：e1004818.

[51]ELKS PM，BRIZEE S，VAN DER VAART M，et al.Hypoxia inducible factor signaling modulates susceptibility to mycobacterial infection via anitric oxide dependent mechanism[J].PLoS Pathog，2013，9（12）：e1003789.

[52]LI Q，XIE YY，CUI ZB，et al.Activation of hypoxia-inducible factor1（Hif-1）enhanced bactericidal effects of macrophages to Mycobacterium tuberculosis[J].Tuberculosis（Edinb），2021，126：102044.

[53]PEYSSONNAUX C，CEJUDO-MARTIN P，DOEDENS A，et al.Cutting edge：essential role of hypoxia inducible factor-1α in development of lipopolysaccharide-induced sepsis1[J].J Immunol，2007，178（12）：7516-7519.

[54]GRONEBERG M，HOENOW S，MARGGRAFF C，et al.HIF-1α modulates sex-specific Th17/Treg responses during hepatic amoebiasis[J].J Hepatol，2022，76（1）：160-173.

[55]MIZUSHIMA N，KOMATSU M.Autophagy：renovation of cells and tissues[J].Cell，2011，147（4）：728-741.

[56]ZHANG HF，BOSCH-MARCE M，SHIMODA LA，et al.Mitochondrial autophagy is an HIF-1-dependent adaptive metabolic response to hypoxia[J].J Biol Chem，2008，283（16）：10892-10903.

[57]DOWDELL AS，CARTWRIGHT IM，GOLDBERG MS，et al.The HIF target ATG9A is essential for epithelial barrier function and tight junction biogenesis[J].Mol Biol Cell，2020，31（20）：2249-2258.

[58]DOWDELL AS，CARTWRIGHT IM，KITZENBERG DA，et al.Essential role for epithelial HIF-mediated xenophagy in control of Salmonella infection and dissemination[J].Cell Rep，2022，40（13）：111409.

[59]MIMOUNA S，BAZIN M，MOGRABI B，et al.HIF1A regulates xenophagic degradation of adherent and invasive Escherichia coli（AIEC）[J].Autophagy，2014，10（12）：2333-2345.

[60]FRIEDRICH D，ZAPF D，LOHSE B，et al.The HIF-1α/LC3-Ⅱaxis impacts fungal immunity in human macrophages[J].Infect Immun，2019，87（7）：e00125-19.

[61]NEUBERT P，WEICHSELBAUM A，REITINGER C，et al.HIF1A and NFAT5coordinate Na⁺-boosted antibacterial defense via enhanced autophagy and autolysosomal targeting[J].Autophagy，2019，15（11）：1899-1916.

[62]SOWTER HM，RATCLIFFE PJ，WATSON P，et al.HIF-1-dependent regulation of hypoxic induction of the cell death factors BNIP3and NIX in human tumors[J].Cancer Res，2001，61（18）：6669-6673.

[63]AN WG，KANEKAL M，SIMON MC，et al.Stabilization of wild-type p53by hypoxia-inducible factor1α[J].Nature，1998，392（6674）：405-408.

[64]PIRET JP，MOTTET D，RAES M，et al.Is HIF-1α apro-or an anti-apoptotic protein？[J].Biochem Pharmacol，2002，64（5/6）：889-892.

[65]LIU XH，YU EZ，LI YY，et al.HIF-1α has an anti-apoptotic effect in human airway epithelium that is mediated via Mcl-1gene expression[J].J Cell Biochem，2006，97（4）：755-765.

[66]MüHLEISEN A，GIAISI M，K?HLER R，et al.Tax contributes apoptosis resistance to HTLV-1-infected Tcells via suppression of Bid and Bim expression[J].Cell Death Dis，2014，5（12）：e1575.

[67]VICTORINO F，BIGLEY TM，PARK E，et al.HIF1α is required for NK cell metabolic adaptation during virus infection[J].eLife，2021，10：e68484.

[68]RAJALINGAM K，SHARMA M，LOHMANN C，et al.Mcl-1is akey regulator of apoptosis resistance in Chlamydia trachomatis-infected cells[J].PLoS One，2008，3（9）：e3102.

[69]HAN J，GOLDSTEIN LA，GASTMAN BR，et al.Disruption of Mcl-1·Bim complex in Granzyme B-mediated mitochondrial apoptosis[J].J Biol Chem，2005，280（16）：16383-16392.

[70]SHARMA M，MACHUY N，B?HME L，et al.HIF-1α is involved in mediating apoptosis resistance to Chlamydia trachomatis-infected cells[J].Cell Microbiol，2011，13（10）：1573-1585.

[71]MANALO DJ，ROWAN A，LAVOIE T，et al.Transcriptional regulation of vascular endothelial cell responses to hypoxia by HIF-1[J].Blood，2005，105（2）：659-669.

[72]SAKAI M，TAKAHASHI N，IKEDA H，et al.Design，synthesis，and target identification of new hypoxia-inducible factor1（HIF-1）inhibitors containing1-alkyl-1H-pyrazole-3-carboxamide moiety[J].Bioorg Med Chem，2021，46：116375.

[73]CHEN J，LAI L，LIU S，et al.Targeting HIF-1α and VEGF by lentivirus-mediated RNA interference reduces liver tumor cells migration and invasion under hypoxic conditions[J].Neoplasma，2016，63（6）：934-940.

[74]ELTZSCHIG HK，BRATTON DL，COLGAN SP.Targeting hypoxia signalling for the treatment of ischaemic and inflammatory diseases[J].Nat Rev Drug Discov，2014，13（11）：852-869.

[75]AKINSULIE OC，SHAHZAD S，OGUNLEYE SC，

et al.Crosstalk between hypoxic cellular micro-environment and the immune system：a potential therapeutic target for infectious diseases[J].Front Immunol，2023，14：1224102.

（編輯 范子娟）