關于藥物遞送脂質體的專利技術分析

摘 要：【目的】通過分析藥物遞送脂質體專利申請現狀，把握此類藥物可能的發展方向，為國內相關企業提供系統完整的專利研究和分析，并根據國內專利現狀制定相應的應對策略和長遠發展規劃。【方法】從脂質體相關專利的分析出發，對脂質體專利申請量趨勢、專利技術區域分布、專利申請人等進行分析，為國內相關企業提供技術發展和知識產權戰略方面的建議。【結果】預期未來的發展趨勢包括擴大脂質體遞送藥物技術的應用范圍、深入了解脂質體的納米結構和藥物傳遞機制、不斷完善脂質體制劑的生產工藝和質量控制技術等。【結論】脂質體藥物遞送技術具有廣闊的市場前景，應用范圍將不斷擴大。企業可以加強技術合作和創新研發，掌握核心技術，提高企業的市場競爭力，從而獲得更大的市場份額和利潤。

關鍵詞：藥物遞送脂質體；專利；分析

中圖分類號：G306 文獻標志碼：A 文章編號：1003-5168（2024）17-0130-04

DOI：10.19968/j.cnki.hnkj.1003-5168.2024.17.027

Proprietary Technology Analysis Based on Drug Delivery Liposomes

SONG Shiyu WU Yongying

（Patent Examination Cooperation Guangdong Center of the Patent Office， CNIPA， Guangzhou 510555， China）

Abstract： [Purposes] By analyzing the current status of patent applications for liposomes in drug delivery， this paper can grasp the possible development direction of such drugs， provide systematic and complete patent research and analysis for domestic related enterprises， and formulate corresponding coping strategies and long-term development plans according to the current situation of domestic patents. [Methods] Based on the analysis of liposome-related pf3f29245fd3d1f5ac46b967d4a2ceeacatents， the trend of liposome patent applications， the regional distribution of patented technologies， and patent applicants were analyzed， so as to provide suggestions on technology development and intellectual property strategy for domestic enterprises. [Findings] It is predicted that future trends may include expanding the use of liposome delivery drug technologies; in-depth understanding of the nanostructure and drug delivery mechanism of liposomes to improve drug delivery efficiency and therapeutic effect; continuous improving the production process and quality control technology of liposomal preparations， and seeking new and efficient preparation methods. [Conclusions] Liposomal drug delivery technology has a broad market prospect and its application scope will continue to expand. Enterprises can strengthen technical cooperation and innovative research and development， master core technologies， and improve the market competitiveness of enterprises， so as to obtain greater market share and profits.

Keywords： drug deliveryliposomes; patents; analysis

0 引言

新型冠狀病毒基因組序列公布后，mRNA疫苗脫穎而出，使得mRNA疫苗和mRNA藥物研發引起全球范圍內的關注。mRNA分子量大、攜帶負電荷而且容易被酶降解，因此需要遞送載體的保護，并依靠遞送載體進入細胞中進行翻譯表達。mRNA技術成功的背后離不開安全、高效的遞送載體，脂質納米顆粒（lipid nanoparticle，LNP）是目前最熱門且臨床應用最多的mRNA疫苗遞送系統。經典的脂質納米顆粒主要由4種類型的脂質分子構成，包括可離子化陽離子脂質、輔助性磷脂、膽固醇和聚乙二醇偶聯脂質［1］。由于陽離子脂質在體內環境下也帶正電荷，有一定毒性并且半衰期短，可能與體內其他非特異性負電荷的分子結合，降低遞送效率，所以需要對其進行結構修飾或改造以提高穩定性，降低毒性的同時延長循環時間［2］。2022年，QIU等［3］利用邁克爾加成反應設計合成具有酰胺鍵結構的可離子化陽離子脂質分子，如306-N16B等， 將它們與磷脂、膽固醇和PEG脂質組合制備成N—系列LNP，實現了高效的mRNA肺部靶向遞送。Ramishetti等［4］構建了基于可電離脂質DLin-MC3-DMA的脂質庫，包含肼、羥胺和乙醇胺等連接鍵。LNP中可離子化陽離子脂質分子最為重要，與mRNA的遞送效率、包裹效率等密切相關，也是專利申請中非常重要的環節之一，因此對它的結構研究也頗為豐富。

為減少脂質蓄積帶來的潛在不良反應，可電離LNP應當具有良好的生物降解性，可在生物體內降解為無毒的代謝物［5］。許多科研院所、企業均致力于可離子化脂質結構的優化。本文通過系統完整地分析藥物遞送脂質體的專利申請現狀，把握此類藥物未來的發展方向，從而為國內相關企業提供技術發展和知識產權戰略方面的建議。

1 研究方法

本研究采用脂質的相關關鍵詞結合結構及用途分類號對全球相關專利申請進行檢索。

采用“（（（Lipid OR liposome OR conjugate OR 脂質 OR LNP OR 綴合物）/AB） AND （/ic/cpc C07C OR C07D OR C07K OR C12N ）） AND （靶向 OR 遞送 OR target OR Delivery）”檢索，命中15 072個結果，進一步采用“（Lipid OR liposome OR conjugate OR 脂質 OR LNP OR 綴合物）/frec>10”進行二次檢索，結果數并未發生變化。經過同族專利申請去重、去噪等數據處理，保證了檢索結果的準確性。

下文將從數據分析、技術分支發展演進脈絡、重要申請人技術布局及全文總結等方面進行分析。

2 關于藥物遞送脂質體的專利態勢分析

2.1 專利申請量趨勢分析

截至2023年12月5日，涉及藥物遞送脂質體的專利申請共15 072件，以申請日計算，相關專利申請年度分布如圖1所示。

從圖1可以看出，2003—2015年期間，申請量增長緩慢。而在2020—2022年期間，專利申請量飛速增長，直至2022年達到高峰。這是由于新型冠狀病毒mRNA疫苗的成功研發將全球LNP遞送技術推向了新高度，并促進了中國mRNA醫藥產業的快速崛起。

2.2 專利技術區域分布分析

為了研究藥物遞送脂質體全球發明專利申請的區域分布情況，對檢索到的專利申請按照優先權國家/地區進行統計，以分析各個國家/地區藥物遞送脂質體的技術實力和研發活躍程度。

圖2顯示了各個國家的專利申請數量。可以看出，藥物遞送脂質體專利申請以美國、中國和日本居多，美國以7 928件的申請量位居世界首位，中國以2 957件的申請量位居世界第二。這足以顯示出中國的研發實力，也充分表明中國在藥物遞送脂質體的全球市場中占據重要份額。

2.3 專利申請人分析

對申請人及其類型進行統計，按照申請數量降序排列，得到全球前10位申請人及其專利申請數量，如圖3所示。

從圖3可以看出，排名前七的申請人分別為加利福尼亞大學董事會、伊繆諾金公司、霍夫曼-拉羅奇有限公司、得克薩斯大學體系董事會、米迪繆尼有限公司、摩登納特斯有限公司和Arbutus公司。其中，Arbutus公司是國際LNP領域的龍頭公司，廣泛且深入地覆蓋了陽離子脂質及PEG脂質方面的大量專利。

3 重要申請人分析

LNP是目前主流的載體遞送方式。三大mRNA疫苗巨頭企業Moderna、CureVac和BioNTech的新冠疫苗均采用了LNP遞送技術。陽離子脂質的細胞毒性取決于其親水性頭基的結構，LNP技術的關鍵點之一在于解決可電離陽離子脂質的細胞毒性，這也是專利保護的重點。

3.1 Arbutus公司

Arbutus公司囊括了陽離子脂質及PEG脂質方面的大量專利，包括眾多化合物結構專利、LNP組合物及其配比專利和應用專利。Arbutus持有的US8058069美國專利和CN102119217B中國專利對LNP組合物的組分及其配比進行了非常全面的保護，幾乎覆蓋了所有陽離子脂質、mRNA和mRNA-LNP組合物。

3.2 Alnylam公司

Alnylam公司是一家美國的生物制藥公司，是全球小核酸藥物領軍企業。Alnylam公司最早將LNP技術用于遞送siRNA并使得藥物成功上市。該公司于2011年授權的脂質專利US8642076B2，保護的NgZRlipRxsUtBKVEYzo9EuHGFual6sIDCvCjk1RSFsU=陽離子脂質為PEG修飾的脂質，并將其用于核酸的療法中，該專利相繼在歐洲、日本、韓國等國家獲得授權。隨后于2015年授權的專利US9012498B2、US9682922B2、US10266484B2進一步保護用于遞送活性劑的可生物降解脂質。

3.3 Moderna公司

Moderna公司成立于2010年，是一家總部位于美國馬薩諸塞州劍橋市的跨國制藥、生物技術公司。默默無聞10年之久的Moderna公司，能在短短幾年內迅速崛起，這跟Moderna目前使用的LNP脂質納米顆粒遞送技術有很大的關系。為避開LNP專利，莫德納研發了名為Lipid SM-102的自有專利陽離子脂質，其研發的新冠疫苗mRNA-1273正是采用的這種可電離陽離子脂質Lipid SM-102。

3.4 Acuitas公司

Acuitas公司是脂質先驅企業，是一家專注于開發脂質納米顆粒（LNP）輸送系統并用以實現基于mRNA治療的公司。Acuitas經過臨床驗證的LNP技術已經用于輝瑞的新冠疫苗BNT162b2的制備，該疫苗中使用的陽離子脂質即為Acuitas的ALC-0315。

3.5 國內申請人

國內已有多家企業積極投入與LNP相關的新技術研究和專利保護建設。康希諾生物與鍵凱科技共同申請了2種脂質化合物，主要用于核酸遞送的新型可電離脂質以及其在生物活性物質遞送中的應用。珠海麗凡達生物技術有限公司已獲得一項關鍵專利授權，授權專利號CN110974954B，其保護了一種用于增強核酸疫苗免疫效果的脂質納米顆粒及其制備方法。這種LNP及其制備方法具有核酸的包封率高、粒徑分布窄的優點。浙江海昶生物醫藥技術有限公司具有自主知識產權的QTsomeTM即為新型脂質納米顆粒的一種，該技術以最大化藥物負載并促進藥物在細胞內遞送，可以穩定包衣，保證遞送中核酸的活性，具有很高的安全性。值得關注的是，QTsomeTM技術在組分上沒有重復專利US8058069B2（Arbutus公司）中設計的比例，從而避免了后期成藥后的知識產權糾紛。

4 結語

基于藥物遞送的脂質體在近年來得到了廣泛研究與應用，開發出的脂質體制劑具有良好的生物相容性、高效的藥物傳遞能力和顯著的療效。基于藥物遞送的脂質體需不斷尋求更好地控制藥物的釋放速率、長期存儲穩定性和藥物傳遞效率，預期未來的發展趨勢可能包括擴大脂質體遞送藥物技術的應用范圍；深入了解脂質體的納米結構和藥物傳遞機制，提高藥物傳遞效率和治療效果；不斷完善脂質體制劑的生產工藝和質量控制技術，尋求新的高效制備方法等方面。

綜上所述，脂質體藥物遞送技術具有廣闊的市場前景，應用范圍也將不斷擴大。企業應加強技術合作和創新研發，掌握核心技術，提高市場競爭力，從而獲得更大的市場份額和利潤。

參考文獻：

［1］宗巖，魏妥，程強.組織特異性mRNA-LNP遞送技術的研發策略［J/OL］.科學通報，1-10［2023-09-26］.http：//kns.cnki.net/kcms/detail/11.1784.N.20230815.1508.010.html.

［2］李琛，司笑，李金波，等.小干擾RNA藥物的化學修飾及遞送系統［J］.化學學報，2023， 81（9）：1240-1254.

［3］QIU M， TANG Y， ChEN J，et al.Lung-selective mRNA delivery of synthetic lipid nanoparticles for the treatment of pulmonary lymphangioleiomyomatosis［J］.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America， 2022， 119（8）.

［4］RAMISHETTI S， HAZAN-HALEVY I， PALAKURI R， et al. A combinatorial library of lipid nanoparticles for RNA delivery to leukocytes ［J］. Adv Mater， 2020， 32： e1906128.

［5］趙雅楠，何偉，邵泉林，等.可電離脂質納米粒用于siRNA遞送的研究進展［J］.藥學學報，2023，58（8）： 2292-2299.

收稿日期：2023-12-25

作者簡介：宋時雨（1987—），女，碩士，助理研究員，研究方向：藥物化學；吳永英（1988—），女，碩士，助理研究員，研究方向：藥物化學（等同于第一作者）。